Farmacocinetica delle preparazioni insuliniche e regimi insulinici 143

Nel diabete di tipo 1, la produzione insulinica endogena è ridotta o assente.

L’obiettivo della terapia è programmare regimi insulinici che tentino di avvicinarsi il più possibile alla secrezione di insulina fisiologica.

Per adempiere a questo scopo, lo schema “basal-bolus” è quello che più ricalca il ritmo di secrezione insulinica fisiologico,senza però poterlo rispecchiare in pieno (vd.dopo). L’insulina basale esogena (“basal”) è essenziale per regolare glicolisi, gluconeogenesi,

lipolisi e chetogenesi. L’insulina prandiale, il “bolus “ avrebbe invece lo scopo di limitare l’escursione iperglicemica post-prandiale, promuovendo l’utilizzo del glucosio da parte dei vari tessuti 32.

Preparazioni insuliniche

Fig. 11.2. Tratta da Harrison et al., Principi di medicina interna, 18° edizione

Le attuali preparazioni insuliniche sono ottenute con la tecnica del DNA ricombinante e consistono in sequenze amminoacidiche che ricalcano quella dell’insulina umana, o varianti, allo scopo di modificarne le proprietà farmacocinetiche. La tecnica del DNA

In passato venivano usati estratti di insulina di origine animale (vitello, maiale), la cui disponibilità era sicuramente più limitata, oltre ai problemi derivanti dalla purificazione, non sempre perfetta.

Nelle varie preparazioni viene riportata la concentrazione in Unità/mL, ad esempio negli USA la maggior parte delle insuline è formulata come U-100(cioè 100 unità per ml).

Le insuline possono, per sommi capi esser classificate come : -insuline ad azione rapida;

-insuline ad azione lenta

Tra le insuline rapide possiamo citare la lispro (nella quale,lisina e prolina, in posizione 28 e 29 nell’insulina umana, sono qui invertite), la aspart, la glulisina.

Queste insuline rapide hanno una minor tendenza all’aggregazione;ciò fa si che vengano rapidamente assorbite dal circolo, che agiscano dopo un breve periodo di latenza ed infine che abbiano una durata d’azione più breve.

Per queste caratteristiche si prestano bene al loro scopo di evitare eccessivi aumenti della glicemia post-prandiali. Inoltre, per via della loro breve durata d’azione, sono a basso rischio di eventi ipoglicemici, a differenza della ‘regular’ che invece ha un picco più tardivo (a 2-3 ore) ed una durata d’azione maggiore (4-6 ore) che quindi non è l’ideale per la copertura dei pasti.

Tra le insuline ad azione lenta ricordiamo la glargine, la NPH, la detemir.

L’insulina glargine è l’analogo insulinico con maggior durata d’azione (ben 24 ore) e con l’attività di picco più debole. Confrontata alla NPH presenta un’incidenza molto minore di ipoglicemie.

Il fabbisogno insulinico di base è soddisfatto dalle formulazioni di insulina ad azione lenta (NPH, glargine, detemir); sono combinate con insulina rapida che mima il picco

Esistono anche formulazioni miste ed insuline ad azione rapida per via inalatoria, di cui solo qualche cenno.

Miscele

premettendo che non tutte le combinazioni sono possibili (ad esempio la glargine o la detemir non vanno mescolate con altre insuline), bensì solo alcune (vd.tabella sopra), e che vanno usate particolari precauzioni (ad esempio bisogna iniettare subito dopo la preparazione della miscela, dopo 2 minuti) hanno il vantaggio di esser più pratiche per il paziente (solo 2 iniezioni/die), perché abbiamo un’insulina rapida mescolata con un insulina lenta) ma lo svantaggio di non permettere aggiustamenti indipendenti dell’attività dell’azione rapida e lenta.

Formulazioni per via inalatoria

attualmente in commercio solo una formulazione ad azione rapida, che ha un inizio d’azione simile agli analoghi, durata invece simile alla regular.

Negli USA il suo uso non è approvato per chi ha malattia polmonare cronica o è fumatore. Ha una serie di effetti collaterali, come la tosse (che però migliora con l’utilizzo continuativo), e l’ipoglicemia (sembra con una frequenza simile alla regular). Non se ne conosce la sicurezza nel lungo termine. Può essere considerata una valida opzione nei pazienti DM2 intolleranti alla terapia iniettiva.

Fig. 11.3. Tratta da Harrison et al., Principi di medicina interna, 18° edizione

Sebbene classicamente si disegnino i profili farmacocinetici come curve simmetriche ed uniformi, in realtà il picco e la durata d’azione variano molto da paziente a paziente.

Si è detto che le insuline lente soddisfano il fabbisogno insulinico basale, mentre quelle rapide come la regular, aspart, lispro e glulisina soddisfano il fabbisogno insulinico prandiale.

Per quanto si tenti di mimare il più possibile lo schema fisiologico, permane, ad ora, una grossa differenza: l’insulina iniettata nel sottocute va nel circolo sistemico, versus la condizione fisiologica in cui l’insulina viene riversata nella vena porta, quindi agisce sugli epatociti prima di finire nel circolo sistemico.

Quindi, importantissimo, l’attuale via di somministrazione dell’insulina, espone il fegato a livelli insulinici subfisiologici.

Solo col trapianto di pancreas con derivazione enterico-portale viene artificialmente riprodotta la condizione fisiologica.

In generale gli individui DM1 richiedono da 0,5 ad 1 U/kg al giorno, suddivisa in dosi multiple, con 40-50 % dell’insulina somministrata come insulina basale.

Gli schemi insulinici a componenti multiple (vd figura sopra) sono i più adatti per i pazienti DM1, in quanto consentono una maggiore flessibilità in termini di stile di vita e una maggiore probabilità di raggiungere una glicemia quasi normale.

Tali schemi prevedono l’uso di un’insulina ad azione lenta (un bolo di glargine o due boli di detemir) e tre boli di insulina rapida (lispro, aspart, glulisina) ognuno ai pasti principali. L’insulina rapida va iniettata subito prima (< 20 minuti) o subito dopo il pasto; l’insulina regular invece 30-45 minuti prima del pasto per via dell’inizio e del picco più ritardati(anche se non si usa nel basal – bolus).

Posologia dell’insulina rapida

Esistono degli algoritmi individualizzati, che il paziente deve imparare a poter maneggiare, e che forniscono la dose di insulina rapida da iniettarsi, in funzione di due parametri principali:

1)il carico glucidico del pasto; 2)la glicemia pre-prandiale.

Esistono poi altri schemi possibili, ma questo è il migliore per i DM1, per i motivi sovracitati.

La CSII è stata sempre più usata a partire dalla metà degli anni ’90.

Inizialmente i pediatri erano restii al suo uso, vista l’elevata frequenza di ipoglicemie che si ebbero nel DCCT con l’uso della pompa 8, ma ora col miglioramento delle sue caratteristiche e dei profili farmacocinetici dei preparati insulinici questo rischio si è ridotto. Esistono numerose reviews sulle pompe ad infusione428, 429.

Nel SEARCH study si è visto che l’uso della CSII era associato ad minori livelli di glicata, in tutte le fasce d’età 430.

Anche qui il dispositivo rilascia una quota basale di insulina (con velocità di infusione che viene ridotta durante la notte ed aumentata leggermente prima del risveglio del paziente),

date dal paziente, che a sua volta pianifica sulla base di algoritmi che tengono in conto di glicemia pre-prandiale ed apporto stimato di carboidrati (come sopra). Possono esserci delle problematiche particolari, tra cui l’infezione nella sede in cui si impianta il dispositivo, l’iperglicemia fino alla DKA in caso di malfunzionamento del dispositivo. Infatti, questi dispositivi utilizzano perlopiù insulina a rapida durata d’azione (lispro,aspart,glulisina), pertanto ad emivita breve, e quindi la carenza insulinica si fa sentire immediatamente se il sistema di rilascio è interrotto.

Per questo è importante che il paziente si auto-monitori frequentemente.

Un altro passo in avanti lo si è avuto con lo sviluppo del CGM (continuous glucose monitors), che è stato valutato inizialmente dal JDRF TRIAL (Juvenile Diabetes Research Foundation).Nello studio si è osservato un miglioramento del controllo glicemico con più bassi livelli di glicata, ed una ridotta frequenza di ipoglicemie10, 97, 431.