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Creatinina

1.06±0.5

Urea

62.1±11

Diuresi

700±100

WBC

8.10±3.2

77

2.5 DISCUSSIONE DEI RISULTATI E DEI LIMITI DELLO

STUDIO

In una Review pubblicata su Cardiovascular Research nel 200852 sono ben riassunti i meccanismi molecolari che ad oggi s‟ ipotizza costituiscano la base del Precondizionamento Ischemico nonché le applicazioni cliniche che sostanzialmente ad oggi se ne fanno. Prima di tutto risulta evidente come l‟utilizzo di questa procedura sia, per il momento, inevitabilmente circoscritto a procedure svolte in regime d‟elezione. Questo poiché, trovandoci ancora molto lontani dal raggiungimento d‟indicazioni certe e sicurezza del valore della procedura, sono necessari studi che consentano di monitorare la funzionalità d‟organo in circostanze controllate con presupposti clinici, laboratoristici e chirurgici ben noti. Tutto ciò in regime d‟urgenza/emergenza risulta difficoltoso.

In questo senso nel nostro studio si sono considerate le medesime circostanze trattandosi di pazienti fondamentalmente stabili e conosciuti dal punto di vista anamnestico e chirurgico. L‟intento ultimo dello studio, ovvero quello di poter vedere un‟entrata nella pratica anestesiologico-chirurgica del RIPC con significato nefro- protettivo, ben concorda con la letteratura sinora prodotta sul tema in termini di applicazione in regime d‟elezione e non d‟urgenza.

E‟ noto ad oggi che il RIPC è effettivamente in grado di prevenire il danno miocardico, migliorare la performance delle vie aeree e ridurre la necessità di sostegno emodinamico in pazienti pediatrici ed in pazienti adulti sottoposti a CABG. Per quanto riguarda il danno renale è altresì dimostrato che il RIPC è in grado di offrire nefro e cardio- protezione in corso d‟interventi di riparazione di aneurisma dell‟aorta addominale73

, procedura notoriamente gravata da un‟elevata incidenza di AKI. Questo dato ci riguarda da vicino e concorda coi nostri risultati pur essendo circoscritto ad un particolare tipo d‟intervento. La naturale prosecuzione del nostro studio vedrà un‟applicazione del RIPC in corso di procedure chirurgiche di nefrectomia ed enucleoresezione, ambito sino ad ora mai studiato e teoricamente passibile di analisi con esito positivo viste le premesse. Il RIPC si è inoltre dimostrato in grado d‟indurre nefro-protezione in modelli sperimentali animali tramite meccanismo adenosina-mediato con significative differenze per quanto riguarda il protocollo di volta in volta adottato nei diversi gruppi di animali su cui si sono svolte le misurazioni91. In questo caso il risultato concorda con

78 quanto da noi desunto ma si tratta di due differenti accezioni del termine “remoto”: nel caso di questi modelli l‟ischemizzazione veniva effettuata direttamente al livello delle arterie renali e se ne valutavano i benefici a livello dell‟arteria renale controlaterale di volta in volta o sulla performance globale dell‟organo in termini laboratoristici.

Vari studi sono stati condotti fino ad oggi per cercare di dimostrare l‟importanza di marcatori renali nella diagnosi di AKI (Danno renale Acuto), in particolar modo su NGAL.

L‟NGAL è una proteina del peso molecolare di25 k-Da legata covalentemente alla gelatinasi ed è, in condizioni fisiologiche, espressa in basse concentrazioni in molti organi e tessuti compreso il rene. Viene filtrato dal glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale, oltre che secreto dalla porzione sottile ascendente dell‟Ansa di Henle. In letteratura sono presenti ormai da svariati anni studi su NGAL condotti in diversi setting clinici alla ricerca di una sua attendibilità per la diagnosi di AKI (Danno renale precoce), con la conclusione che esso rappresenti un ottimo biomarker.

Questi lavori si basano sull‟analisi della ROC curve (Receiver Operating Characteristic) per valutare il valore diagnostico dell‟NGAL urinario nel predire il danno renale acuto.

Il limite maggiore di questi lavori è rappresentato dalla tipologia di popolazione inclusa. Sono, infatti, studi condotti prevalentemente su popolazioni ben selezionate di pazienti: pazienti sottoposti a cardiochirurgia, in cui è stato osservato come NGAL urinario sia un precoce biomarker di danno renale con una ROC curve di 0,89 una sensibilità di 0,82 ed una specificità di 0,9010. Nei pazienti pediatrici sottoposti a bypass cardiopolmonare (CPB) NGAL urinario ha mostrato valori di ROC curve di 0,998, una sensibilità di 1,0 ed una specificità di 0,9833.

Infine, nei pazienti pediatrici con cardiopatie congenite e sottoposti ad angioplastica, NGAL urinario ha mostrato una sensibilità del 1,0 ed una specificità dello 0,92; mentre nei pazienti sottoposti a trapianto renale NGAL urinario ha presentato un‟area ROC di 0,90.

Questi rappresentano setting clinici in cui il tempo del danno renale è ben conosciuto e rappresentato dal danno ischemico dovuto al clampaggio.

79 Inoltre, in tali studi il rene è sottoposto a “multiple hits” di varia severità, diversamente dal modello “single hits” tipico della chirurgia. Proprio per tale motivo, sembra risultare più stretto il legame di NGAL urinario con AKI di quanto non lo sia NGAL plasmatici, in quanto i livelli sierici risultano maggiormente influenzati dalla produzione extrarenale. Infatti, gli studi condotti su popolazioni più eterogenee sembrano confermare questa ipotesi.

In ogni caso, anche la Creatinina , la Cistatina-C e il Beta-trace, seppur in misura leggermente inferiore, hanno portato a dei risultati favorevoli riguardo al ruolo nella diagnosi precoce di danno renale, ma soprattutto riguardo alla nefroprotezione da danno ischemico intra-operatorio.

Lo studio più affine al nostro, condotto nel 2013 dal Department of Urology del Renji

Hospital di Shanghai in Cina da Huang, Chen e coll. 95, dimostra proprio un effetto protettivo del Precondizionamento Ischemico Renale in 82 pazienti sottoposti ad interventi di nefrectomia parziale laparoscopica , che sono stati poi randommizzati e suddivisi in due gruppi: RIPC e NON-RIPC (casi controllo) e seguiti con un follow-up (Scintigrafia) a 6 mesi per meglio valutare la funzione renale.

Anche in tale caso, i pazienti RIPC, dopo induzione dell‟anestesia, hanno subito 3 cicli di ischemia e riperfusione della durata di 5 min.ciascuno.

L‟obiettivo primario di questo studio era dimostrare un cambiamento nel filtrato glomerulare renale (GFR) nel rene affetto attraverso confronto scintigrafico tra l‟esame basale e l‟esame eseguito a 6 mesi di distanza dall‟intervento di nefrectomia parziale laparoscopica.

L‟obiettivo secondario era, invece, quello di confrontare tra i due gruppi RIPC e NON- RIPC i livelli sierici di Creatinina e quelli urinari del RBP (Proteina legante il Retinolo), come marker precoce di danno renale, a 1 e 6 mesi dall‟intervento.

Dai risultati di questo studio, risulta chiaro come non vi siano differenze significative relative al filtrato glomerulare renale (GFR), valutato con la Scintigrafia, nei pazienti RIPC a 6 mesi dalla nefrectomia parziale; mentre tale parametro è significativamente diminuito del 15% nel gruppo controllo, rispetto ad un decremento del 8,8% nei pazienti RIPC a 1 mese dall‟intervento subito (P=0,034).

80 Anche per quanto riguarda l‟RBP, i risultati sono molto significativi, poiché i livelli urinari di tale marcatore aumentano di ben 8,4 volte a 24 ore dall‟intervento nel gruppo controllo, rispetto ad un incremento nettamente inferiore, di 3,9 volte nel gruppo RIPC (P<0,001), dimostrando ancora una volta un importante effetto protettivo del Precondizionamento Ischemico Remoto sul parenchima renale, a seguito di un danno ischemico. Infine, lo studio di Huang, Chen e coll. non ha riportato significative differenze nei livelli di Creatinina sierica a 1 e 6 mesi tra i due gruppi esaminati.

Possiamo pertanto affermare che, dallo studio sopra citato, emerga come la procedura del RIPC, eseguita inducendo una transitoria ischemia all‟arto superiore, sia efficace nel ridurre il danno renale a breve termine, ma fallisca nel lungo termine, con un trend non significativo a favore della procedura stessa. Tali dati recenti supportano, perciò, la necessità di eseguire uno studio più ampio sul RIPC durante interventi di nefrectomia parziale laparoscopica.

Il nostro studio, che tiene conto unicamente delle variazione di paramentri sierici ed urinari, ha previsto un protocollo RIPC a maggior distanza, vale a dire a partire dall‟arto superiore con l‟intento di andare a tutelare il rene. Questa è una prima fondamentale discrepanza: si potrebbe infatti ipotizzare che il release di mediatori del fenotipo adattativo all‟ischemia sia d‟entità maggiore se lo stimolo parte dal parenchima renale ischemizzato rispetto al muscolo scheletrico dell‟arto superiore, che si trova a maggior distanza.

Da non sottovalutare la differenza fra i protocolli di RIPC in uso nei differenti studi. Hausenloy, uno dei più ferventi sostenitori del RIPC nonché promotore dell‟ERICCA Trial precedentemente citato, imputa alcuni dei risultati negativi ottenuti sui pazienti cardiochirurgici proprio ai protocolli in uso, che a volte si discostavano dai classici 5x5x3 o 5x5x4, come lo studio di Gunaydin e coll.92.

Come affermato nello studio di Weber e coll.91 la performance renale migliora in seguito a procedure di Precondizionamento effettuate preventivamente sulle arterie renali stesse, e, come poi desunto da Venugopal e coll.94, il RIPC al livello dell‟arto superiore riduce significativamente l‟incidenza di AKI in pazienti non diabetici (e non precedentemente nefropatici) sottoposti a CABG.

81 Per il nostro lavoro ci siamo avvalsi del protocollo più condiviso e utilizzato negli studi dall‟esito positivo, 5×5×3 (5 min. di ischemia, 5 min. di riperfusione per 3 cicli consecutivi), che si può ad oggi definire il più idoneo al fine di offrire una cinetica di release molecolare che meglio induca il fenotipo adattativo.

Il principale problema nell‟ambito degli studi sul Precondizionamento Ischemico è rappresentato del fatto che gran parte dei lavori si conclude affermando che è necessario indagare ulteriormente l‟outcome clinico delle popolazioni in studio ed effettuare nuove casistiche, possibilmente randomizzando i pazienti prescelti ed eseguendo analisi in doppio cieco.

In effetti, allo stato attuale, l‟unica applicazione routinaria della procedura è quella volta alla prevenzione della nefropatia da MdC93; l‟accorgimento di precondizionare tutti i pazienti nelle ore che precedono un esame con MdC iodato viene, infatti, comunemente adottato anche presso la nostra U.O. nella maggior parte dei pazienti nelle ore che precedono l‟esame stesso. Al di là di questo siamo ancora molto lontani dal poter fare un uso più ampio della procedura.

Il nostro studio, ad ogni modo, ci ha già consentito di sottolineare un‟ importanza del Precondizionamento Ischemico Remoto nell‟indurre una protezione significativa del parenchima renale residuo (nel caso dell‟enucleoresezione), o del rene controlaterale (in caso di nefrectomia), valutabile chiaramente mediante il dosaggio dei marcatori sierici ed urinari (NGAL, CISTATINA-C, BETA-TRACE e CREATININA) da noi presi in considerazione nel pre- e nel post-operatorio. Tutto ciò incoraggia a compiere grandi passi avanti che possano portare, esaminando ovviamente una casistica maggiore e possibilmente il più omogenea possibile, a poter estendere la semplice procedura del Precondizionamento Ischemico Remoto a tutti gli interventi di nefrectomia e/o enucleoresezione.

In linea di massima, in seguito al nostro studio, possiamo affermare che il RIPC comporti variazioni tangibili nella risposta renale al danno ischemico intra-operatorio nei pazienti che hanno subito la procedura, rispetto ai casi controllo.

I dati, sebbene ricavati su un campione estremamente ristretto, risultato confermare la nostra ipotesi ed incoraggiare pertanto alla continuazione del percorso intrapreso fino ad

82 oggi cosi da far entrare tale metodica nella pratica clinica quotidina, in ambito nefrologico ed uro-chirurgico.

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