21 July 2021 Original Citation:
Fratture ossee associate all’uso di rosiglitazone in pazienti con diabete di tipo 2: un’analisi dello studio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)
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SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 1 Newsletter numero 14 del 15.05.2008
Attenzione: le informazioni riportate hanno solo un fine illustrativo e non sono riferibili né a prescrizioni né a consigli medici (leggere attentamente il disclaimer in calce)
Sommario
o Tiazolidindioni e rischio di fratture
o Fratture ossee associate all’uso di rosiglitazone in pazienti con diabete di tipo 2: un’analisi dello studio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial)
o Periodi di prova all’FDA – I cambiamenti da mettere in atto per assicurare la sicurezza dei prodotti farmaceutici importati
o Possiamo imparare dagli studi clinici?
o Terapia ormonale postmenopausale e stroke. Ruolo del tempo intercorso dalla menopausa
e dell’età di inizio della terapia ormonale
o Sicurezza ed efficacia di testosterone spray transdermico predosato per il trattamento della riduzione dell’appagamento sessuale nelle donne in premenopausa: uno studio
randomizzato
o Uso di alendronato e rischio di episodi di fibrillazione atriale nella donna
o Terapia intensiva con anticoagulanti orali per ridurre gli eventi ischemici, compresa la trombosi degli stent, in pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con intervento coronarico percutaneo e stent nel Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI 38 trial): una sottoanalisi di un trial randomizzato
o Fattori di rischio per sanguinamento durante la terapia anticoagulante in pazienti con fibrillazione atriale
o Interruzione precoce di trial in oncologia: per i pazienti o per le industrie?
o Corticosteroidi nella prevenzione e nel trattamento della Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) negli adulti: una metanalisi
o Uso degli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa e rischio di infarto del miocardio in pazienti affetti da HIV arruolati nello studio multi-coorte Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (D:A:D)
o Associazione tra varianti genetiche del CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 2
Tiazolidindioni e rischio di fratture
A cura della Dott.ssa Alessandra Russo
È stato dimostrato che i pazienti affetti da diabete mellito (DM) di tipo 2 presentano un’aumentata densità ossea, il che potrebbe tradursi in un diminuito rischio di fratture.
In alcuni studi, tuttavia, è stato osservato un aumento del rischio di fratture, soprattutto in sedi diverse dalla colonna vertebrale, indipendentemente dall’età, dall’indice di massa corporea e dalla densità ossea, probabilmente correlato alle complicanze del diabete, al rischio di cadute e potenzialmente alla terapia antidiabetica.
Studi preclinici e clinici indicano che i tiazolidindioni possono esercitare un effetto sfavorevole sulle ossa, riducendone la formazione e accelerandone la perdita.
Nello studio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43), è stato evidenziato un aumento del rischio di fratture a livello degli arti inferiori e superiori in donne affette da DM di tipo 2, trattate con rosiglitazone (rispetto a metformina e gliburide). Nel marzo 2007 la Food and Drug Administration ha pubblicato un alert relativo all’aumento del rischio anche da parte del pioglitazone, arrivando alla conclusione che può trattarsi di un effetto di classe.
Dato l’uso crescente di questa classe di farmaci, è importante stabilire se alterano la struttura scheletrica e se aumentano il rischio di fratture. In particolare, è importante chiarire se la sede delle fratture è soltanto periferica e se si tratta di un effetto specifico per le donne.
Lo studio in oggetto è di tipo caso-controllo nested basato sulla popolazione ed ha utilizzato il database del General Practice Research (GPRD) inglese.
Nel periodo 1994-2005 sono stati identificati tutti i pazienti (età 30-79 anni), che hanno ricevuto almeno 1 prescrizione di un antidiabetico per via orale (tiazolidindioni, sulfoniluree, metformina, inibitori dell’alfa-glucosidasi, regolatori del glucosio post-prandiale) con o senza l’uso concomitante di insulina, e tutti i soggetti con diagnosi di DM (età 30-79 anni) che non hanno mai ricevuto una prescrizione di un antidiabetico per via orale o di insulina.
Sono stati esclusi i pazienti inseriti nel database <3 anni precedenti la prima prescrizione di antidiabetici o la prima diagnosi di DM, quelli con diagnosi di alcolismo, con una storia di cancro (eccetto cancro della cute non melanoma) o con diagnosi di DM gestazionale.
In questa popolazione di diabetici, sono stati identificati tutti i pazienti (età 30-89 anni), con una prima diagnosi di frattura da trauma lieve (sia vertebrali che non, quali all’anca, polso, omero prossimale e costole) dopo la prima diagnosi di DM o la prima prescrizione di antidiabetici per via orale.
Sono stati esclusi i pazienti con malattia di Paget, osteoporosi o osteomalacia e i soggetti in trattamento con bifosfonati prima dell’index date (intesa come la data della frattura).
Gli utilizzatori di antidiabetici orali sono stati classificati in base alla classe farmacologica (glitazoni, sulfoniluree, metformina, inibitori dell’alfa-glucosidasi, regolatori del glucosio post-prandiale), al tempo di esposizione (“uso corrente” se l’ultima prescrizione era registrata <60 giorni e “uso passato” se >60 giorni prima dell’index date) e alla durata d’uso, secondo il numero di prescrizioni prima dell’index date.
Su 66.696 pazienti diabetici, 16.648 hanno avuto una diagnosi di DM senza trattamento con antidiabetici orali o insulina, mentre 50.048 hanno ricevuto almeno 1 prescrizione di >1 farmaco in studio. L’età media dei pazienti era 60,7 anni e nel 54,8% dei casi si trattava di donne.
Sono stati identificati 1020 casi con frattura, di cui 301 a livello di polso/avambraccio, 274 dell’anca, 222 dell’omero, 148 delle costole, 56 vertebrali e 19 altre fratture non specificate.
Su 1020 casi e 3728 controlli, rispettivamente, 208 e 762 non erano in trattamento con antidiabetici. Su 812 casi trattati, 65 utilizzavano glitazoni, tutti in combinazione con altri antidiabetici per via orale, mentre 747 ricevevano una terapia con altri ipoglicemizzanti.
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 3 Rispetto ai non utilizzatori, l’odds ratio (OR) aggiustato relativo agli utilizzatori correnti con >8 prescrizioni di glitazoni era 2,43 (CI 95% 1,49-3,95).
Quando il gruppo di utilizzatori correnti con >8 prescrizioni di glitazoni è stato stratificato per sesso e per età, l’OR aggiustato era pari a 2,5 (CI 95% 0,84-7,41) per gli uomini, 2,56 (CI 95% 1,43-4,58) per le donne, 2,96 (CI 95% 1,40-6,25) per i soggetti <70 anni e 2,57 (CI 95% 1,22-5,40) per >70 anni. In seguito a stratificazione per i singoli glitazoni, l’OR aggiustato era pari a 2,59 (CI 95% 0,96-7,01) per il pioglitazone e 2,38 (CI 95% 1,39-4,09) per il rosiglitazone. In base alla dose utilizzata, l’OR risultava pari a 2,13 (CI 95% 1,15-3,92) a basse dosi (4 mg di rosiglitazone o 15 mg di pioglitazone) e 2,98 (CI 95% 1,42-6,26) ad alte dosi (8 mg di rosiglitazone o 30 mg di pioglitazone).
Già i risultati dello studio ADOPT avevano evidenziato un inatteso aumento del rischio di fratture agli arti in donne trattate con rosiglitazone rispetto ad altri antidiabetici. In seguito, anche per il pioglitazone è stato evidenziato un aumento dell’incidenza di fratture.
A dispetto del fatto che nelle donne sane in post-menopausa e nei pazienti anziani diabetici è stata rilevata una perdita della massa ossea durante la terapia con tiazolidindioni in sedi correlate a fratture osteoporotiche (colonna vertebrale lombare e collo del femore), negli studi recentemente pubblicati è stato osservato che l’aumento delle fratture associate ai tiazolidindioni era a livello degli arti.
In questo studio caso-controllo l’obiettivo era quello di valutare l’associazione tra uso di tiazolidindioni e fratture correlate ad osteoporosi.
A differenza dei risultati ottenuti nello studio ADOPT, è stato osservato che l’uso di tiazolidindioni può essere associato anche a fratture a livello del collo del femore. Una possibile spiegazione sta nella differenza di età dei pazienti. Infatti, mentre nello studio ADOPT i partecipanti avevano in media 50 anni, in questo studio l’età di circa il 60% dei pazienti era >60 anni.
Gli autori sottolineano, comunque, che lo studio ha diversi limiti. Non si può escludere la possibilità che alcune fratture non siano state registrate o siano state mal classificate. L’attenzione degli autori è stata focalizzata sulle fratture osteoporotiche cliniche dovute a traumi lievi. Non era inoltre disponibile lo screening radiografico per identificare deformità vertebrali e fratture asintomatiche; di conseguenza il numero di fratture vertebrali può essere stato sottostimato. Inoltre, può darsi che alcune caratteristiche demografiche e lo stile di vita (es. status socioeconomico, abitudini alimentari e attività fisica) siano associati a rischio di frattura e all’uso di antidiabetici.
Inoltre, anche se l’aggiustamento dei risultati è stato effettuato per asma/broncopatia cronica ostruttiva (e perciò, in qualche misura, per uso di corticosteroidi) e per storia di stroke, è possibile che il rischio possa essere il risultato di fattori di confondimento residui.
Infine, i risultati che derivano da questo studio relativi all’aumento del rischio di fratture associato ai tiazolidindioni può essere reale, ma non dimostra che questi farmaci siano in grado di alterare la massa ossea.
L’analisi fornisce ulteriori evidenze che nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 esiste una possibile associazione tra uso prolungato di glitazoni (>12 mesi) e aumento del rischio di fratture osteoporotiche non vertebrali (soprattutto a livello dell’anca e del polso), mentre non sono stati osservati tali effetti con altri antidiabetici per via orale.
Riferimento bibliografico
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 4
Fratture ossee associate all’uso di rosiglitazone in pazienti con diabete di tipo 2:
un’analisi dello studio ADOPT(A DiabetesOutcome Progression Trial)
A cura del Dott. Gianluca Miglio
ADOPT è uno studio clinico randomizzato e controllato che ha confrontato l’effetto sul controllo glicemico del tiazolidindione rosiglitazone, della biguianide metformina e della sulfanilurea gliburide, in pazienti che non avevano assunto in precedenza farmaci antidiabetici e con diagnosi recente (<3 anni) di diabete di tipo 2. L’analisi degli eventi avversi aveva già mostrato un aumento nel numero di fratture ossee nelle donne trattate con rosiglitazone, una breve descrizione di questo risultato è nel post scriptum al primo articolo su ADOPT (Kahn ES, et al. N Engl J Med 2006: 355; 2427-43). Nel presente articolo gli autori esaminano i possibili fattori di rischio di fratture associati all’uso di rosiglitazone.
ADOPT (Aprile 2000-Giugno 2002) ha coinvolto 488 centri in 17 paesi del Nord America e dell’Europa, tra cui anche l’Italia. Criteri di eligibilità sono stati età 30-75 anni e glicemia a digiuno 126-180 mg/dl trattata con la sola correzione dello stile di vita. I criteri di esclusione erano: epatopatia clinicamente significativa, insufficienza renale, storia di acidosi lattica, angina grave o instabile, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA I-IV) che richiedeva terapia farmacologica, ipertensione non controllata o malattie che richiedevano un trattamento periodico o intermittente con corticosteroidi orali o endovenosi oppure l’uso continuativo di corticosteroidi per via inalatoria. 4360 pazienti sono stati randomizzati ad assumere, in doppio-cieco, rosiglitazone (n=1456), metformina (n=1454), gliburide (n=1441); 9 pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento. Le dosi giornaliere iniziali sono state: rosiglitazone 4 mg, metformina 500 mg e gliburide 2,5 mg; la dose è stata poi incrementata fino a quella con la massima efficacia: rosiglitazone 4 mg due volte al giorno, metformina 1 g due volte al giorno, e gliburide 7,5 mg due volte al giorno. L’incremento posologico è stato effettuato ad ogni visita in corrispondenza di una glicemia a digiuno 140 mg/dl.
L’outcome primario era il tempo dall’arruolamento al fallimento della monoterapia con la dose massima tollerata del farmaco in studio, fallimento definito da una glicemia a digiuno >180 mg/dl in due occasioni successive o da altra valutazione. La durata media del follow-up è stata 4 anni per i gruppi rosiglitazone e metformina e 3,3 anni per il gruppo gliburide. Hanno completato lo studio il 63, 62 e 56% dei pazienti, nei gruppi rosiglitazone, metformina e gliburide rispettivamente.
Al basale, i gruppi assegnati ai tre bracci dello studio erano omogenei per caratteristiche demografiche ad anamestiche; il 71% delle donne era >50 anni ed il 77%, era in post-menopausa; un maggior numero di donne, rispetto agli uomini, assumeva farmaci per l’omeostasi ossea (estrogeni, supplementazioni di calcio e bifosfonati).
Tra i 2511 uomini, 89 hanno avuto una frattura: 32/811 (4,0%) nel gruppo rosiglitazone, 29/864 (3,4%) nel gruppo metformina e 28/836 (3,4%) in quello gliburide. L’analisi statistica non ha dimostrato differenze significative nel rischio di fratture.
Tra le 1840 donne, 111 hanno avuto una frattura: 60/645 (9,3%) nel gruppo rosiglitazone, 30/590 (5,1%) nel gruppo metformina e 21/605 (3,5%) in quello gliburide. L’incidenza cumulativa di fratture nelle donne, calcolato a 5 anni, raggiungeva il 15,1% (95% CI 11,2 – 19,1) con rosiglitazone, 7,3% (95% CI 4,4 – 10,1) con metformina e 7,7% (95% CI 3,7 – 11,7) con gliburide. L’aumento del rischio di frattura nel gruppo rosiglitazone si è manifestato dopo 12 mesi di esposizione al farmaco. Tra le donne con frattura, l’11,7% nel gruppo rosiglitazone, il 16,7% in quello metformina e il 23,8% in quello gliburide ha riferito di aver avuto un trauma all’arto o una caduta nei 30 giorni precedenti la frattura. Inoltre, tra le donne fratturate, il 18,3% nel gruppo rosiglitazone, il 16,7% in quello metformina e il 14,3% in quello gliburide hanno avuto più di una frattura.
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 5 Tra le donne in pre-menopausa che hanno assunto rosiglitazone, il 6,8% ha avuto una frattura vs il 3,2% (p=0.1709) che ha assunto metformina e l’1,9% (p=0.0362) del braccio gliburide. Tra le donne in post-menopausa che hanno assunto rosiglitazone, il 10,0% ha avuto una frattura vs il 5,6% (p=0.0111) cha ha assunto metformina ed il 4,0% (p=0.0003) che ha assunto gliburide.
L’uso di estrogeni, supplementazioni di calcio, bifosfonati, diuretici tiazidici o dell’ansa oppure glucocorticoidi non ha prodotto evidenti differenze nell’incidenza di fratture.
Tra le donne nel gruppo rosiglitazone il 5,6% hanno avuto una frattura all’arto inferiore vs il 3,1% (p=0.0432) nel gruppo metformina e l’1,3% (p=0.0020) nel gruppo gliburide; il 3,4% nel gruppo rosiglitazone ha avuto una frattura all’arto superiore vs il 1,7% nel gruppo metformina (p=0.0753) e l’1,5% (p=0.1188) nel gruppo gliburide. Non c’è stata differenza nella percentuale di donne che hanno avuto fratture spinali (0,2% in tutti i gruppi). Le percentuali di fratture in altri siti sono state maggiori nel gruppo rosiglitazone vs il gruppo metformina e quello gliburide; piede: 3,4% vs 1,2% e 0,7% (p<0.05 per entrambi); omero: 0,8% vs 0% e 0%; mano: 1,2% vs 0,7% e 0,2% (p>0.05 per entrambi).
L’analisi covariata tempo-dipendente non ha identificato alcun fattore di rischio particolare per l’aumentata incidenza di fratture nel gruppo rosiglitazone.
L’aumentato rischio di fratture nelle donne è probabilmente un effetto di classe dei tiazolidindioni: anche l’uso di pioglitazone comporta un aumento del rischio (~70%) (Takeda Pharmaceutical Company: letter to health care providers 2007).
I limiti dello studio sono: a) Bias di accertamento: i report di frattura non sono stati raccolti o giudicati in modo sistematico; b) non è stata effettuata alcuna misura di densità minerale ossea; c) la coorte era relativamente giovane; il follow-up medio di 4 anni non consente di trarre conclusioni sugli effetti dell’esposizione prolungata ai farmaci.
Conflitto di interesse:lo studio è stato supportato dalla GlaxoSmithKline, ditta produttrice del rosiglitazone,
dalla quale alcuni autori dichiarano di aver ricevuto sponsorizzazioni.
Riferimento bibliografico
Kahn et al. Rosiglitazone-associated fracture in type 2 diabetes: an analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT). Diabetes Care 2008; 31: 845-51.
Periodi di prova all’FDA – i cambiamenti da mettere in atto per assicurare la sicurezza dei prodotti farmaceutici importati
A cura della Dott.ssa Daniela Carli
Il problema della sicurezza dei farmaci è tornato alla ribalta in queste ultime settimane, quando è stato reso noto che la Baxter International ha ritirato tutta la produzione di determinati lotti di eparina dopo che centinaia di pazienti hanno manifestato reazioni allergiche ed almeno 19 sono deceduti (l’FDA ha riportato addirittura 62 decessi).
Lo studio mostra che in donne con diabete di tipo 2, il trattamento a lungo termine con rosiglitazone è associato ad un rischio circa doppio di fratture ossee rispetto a quello con metformina o gliburide. Questo aumento del rischio si osserva sia nelle donne in pre-menopausa sia in quelle in post-menopausa, si manifesta dopo un anno di terapia e non sembra essere conseguente ad un aumento delle cadute o dei traumi agli arti.
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 6 L’FDA ne ha identificato la causa nella contaminazione dei lotti con un prodotto alimentare che mima l’attività dell’eparina quando testato. L’impurezza è stata introdotta in uno stabilimento cinese prima che esportasse il prodotto alla Baxter, la quale confeziona il prodotto finito.
Il contaminante è il condroitin solfato supersolfato, la cui struttura chimica, che contiene delle ripetizioni di disaccaride tetrasolfato, è particolarmente inusuale. Prima di tutto la presenza di un acido glucuronico 3-O-solfato è rara, osservata solo in specifici contesti di alcuni organismi. Inoltre, il disaccaride tetrasolfato ripetuto non è stato isolato in alcun tessuto animale.
I condroitin solfato A e C sono espressi dalle cellule umane ed in genere non evocano alcun tipo di risposta immunologica. I polisaccaridi con elevato grado di solfatazione invece, come il condroitin supersolfato, si sono dimostrati potenti mediatori della risposta immunologica. Inoltre, è stato dimostrato come il condroitin solfato supersolfato ha un’elevata attività di anti-fattore IIa, il che può spiegare come la sua presenza sia potuta passare inosservata ai test di coaugulazione su sangue intero e possa determinare un aumento degli effetti collaterali.
Questo tipo di problemi dovrebbero essere in teoria prevenuti dall’FDA stessa, che ispeziona gli stabilimenti stranieri produttori di componenti chimici e farmacologici destinati al mercato statunitense. Le ispezioni sono continue, ma dati preliminari suggeriscono che l’FDA non abbia ispezionato la suddetta industria sebbene fosse in programma di farlo.
Il programma ispettivo dell’FDA è stato “travolto” dalla rapida crescita di industrie farmaceutiche. L’FDA utilizza due database in cui sono raccolti i dati relativi a tutte le industrie estere soggette ad ispezione. In accordo con il resoconto del 2007 del Government Accountability Office (GAO), un database conta circa 3200 stabilimenti, l’altro ne conta 6800. Da questi numeri si desume che l’agenzia abbia ispezionato solamente il 7% delle ditte estere in un anno e che per poterle ispezionare tutte almeno una volta necessiterebbe di un periodo di circa 13 anni.
Queste ispezioni sono condotte sia durante le fasi di sviluppo del farmaco che dopo l’approvazione da parte dell’FDA.
Tra il 2002 ed il 2007 l’FDA ha condotto 11384 ispezioni di cui solamente 1445 (12.7%) all’estero. Di queste ultime solamente 179 sono state effettuate per valutare l’aderenza alla Good Manifacturing Practice (GMP), tutte le altre sono state condotte in fase di sviluppo del farmaco. Il resoconto del GAO sottolinea anche come ci sia stata una riduzione del 25% dal 2002 nel numero degli ispettori addetti alla valutazione della fase post-approvazione e come le ispezioni all’estero siano ricche di difficoltà. Per esempio, un ispettore dell’FDA non può effettuare un sopralluogo improvviso, nonostante le linee guida affermino che un’ispezione debba essere condotta senza preavviso. L’FDA si giustifica affermando che l’ispettore debba essere sicuro di trovare nello stabilimento le persone a lui necessarie per svolgere il suo compito. Le barriere linguistiche sono un altro ostacolo ad un’ispezione rigorosa dal momento che spesso gli ispettori devono dipendere da rappresentanti dell’industria estera che sono in grado di parlare inglese ma che non sono interpreti addestrati per questo.
Sulla base di queste risorse limitate, l’FDA ha pianificato un metodo basato sulla “valutazione del rischio” per fissare la priorità nelle ispezioni. È stato sviluppato un modello per predire quali possono essere gli stabilimenti che corrono un maggior rischio di non soddisfare i criteri della GMP e le ispezioni si focalizzano su queste strutture.
Come risolvere questo problema? Gli autori propongono che un approccio potrebbe essere promuovere l’efficienza dell’FDA, un obiettivo che l’agenzia ha perseguito cercando di concentrare le ispezioni per favorire il rispetto delle regole della GMP. Nella speranza di aumentare le sue risorse, l’Agenzia ha chiesto un aumento del budget a disposizione. Una possibilità potrebbe essere quella di imporre una tassa alle manifatture che possa aiutare a finanziare le ispezioni; naturalmente
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 7 qualunque aumento del budget prevede un aumento dei costi, e questo si potrebbe tradurre in un aumento del prezzo dei farmaci.
In alternativa si possono prendere in considerazione le responsabilità dell’FDA. È ingenuo pensare che l’approvazione di un farmaco da parte dell’FDA possa garantire la sicurezza dello stesso, dal momento che nessun trial clinico può prevedere tutti i rischi.
Gli autori concludono affermando che nessun farmaco è totalmente sicuro per nessun paziente. Piuttosto, medici e pazienti hanno il diritto di conoscere i rischi legati all’utilizzo di un farmaco in modo tale da poter essere in grado di stabilire il rapporto beneficio/rischio legato al suo utilizzo. L’autorizzazione alla commercializzazione da parte dell’FDA non deve essere interpretata come un segnale di assenza assoluta di rischio. I produttori, da parte loro, si prendono una grossa responsabilità quando decidono di semplificare la produzione o di rifornirsi all’estero per i componenti chimici.
Riferimenti bibliografici
Stuart O. Schweitzer Trying times at the FDA – the challenge of ensuring the safety of imported pharmaceuticals. N Engl J Med 2008; 358; 1773-7.
Guerrini M. Oversulfated chondroitin sulfate is a contaminant in heparin associated with adverse clinical events. Nat Biotechnol 2008; doi:10.1038/nbt1407.
In Europa, solo in Germania sono stati segnalati casi di sospette reazioni avverse associati all’uso di eparina con presenza di contaminante di provenienza cinese.
In Italia, a scopo cautelativo sono stati ritirati alcuni lotti di medicinali a base di eparina sodica e un
lotto di enoxaparina che conteneva il contaminante. Inoltre, poichè è stato accertato che alcuni produttori importano eparina in forma grezza dalla Cina, è stato richiesto a tutte le Aziende produttrici italiane di implementare delle verifiche. È stato disposto il campionamento da parte dei NAS di tutti i lotti di materia prima grezza proveniente dalla Cina e delle materie prime ottenute. Attualmente, i campioni ottenuti sono oggetto di controlli da parte dell’Istituto Superiore di Sanità. Dato che il rafforzamento dei controlli sia sulle materie prime che sul prodotto finito porterà ad un transitorio rallentamento nella fornitura di eparina e poichè in diversi lotti di enoxaparina, non ancora immessi in commercio, è stata rilevata la presenza di basse concentrazioni di contaminante è possibile che ciò determinerà uno stato di carenza soprattutto di enoxaparina. L’AIFA, a questo proposito, ha formulato delle raccomandazioni sulle eparine sia non frazionate che a basso peso molecolare rivolte agli operatori sanitari per fare fronte ad una possibile situazione di carenza. Il comunicato AIFA è visualizzabile al seguente link:
www.aifa.gov.it/PRIMO_PIANO/primo_piano013.html.
Possiamo imparare dagli studi clinici?
A cura della Dott.ssa Paola D’Incau
Gli studi clinici sono strumenti volti a verificare delle ipotesi. Possono essere portati avanti per diverse ragioni tra cui ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione di un farmaco nuovo, stabilire le differenze tra due patologie simili, studiare un meccanismo di azione, confrontare due farmaci con una indicazione simile.
Gli autori, Silvio Garattini e Vittorio Bertelè dell’Istituto Mario Negri di Milano, hanno realizzato una revisione sulle sperimentazioni cliniche condotte su farmaci per tre ragioni:
1) la maggior parte delle sperimentazioni cliniche sono trial sui farmaci, perché rappresentano il canale tramite il quale i nuovi farmaci possono essere introdotti in commercio; 2) i trial sui farmaci
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 8 hanno una grande responsabilità nel determinare la terapia migliore per i pazienti; 3) i risultati degli studi sui farmaci sono economicamente molto importanti per una serie di azionisti.
Al momento attuale, gli studi clinici controllati rappresentano il metodo migliore “per dimostrare una conoscenza vera, esaminare la validità di un’ipotesi o determinare l’efficacia di qualcosa precedentemente non dimostrata” (Shadish WR et al. Houghton Mifflin, Boston 2003; 1–32.) e rimarranno per un lungo periodo il principale approccio per verificare la relazione tra causa ed effetto.
Il valore aggiunto
In alcune aree terapeutiche i farmaci vengono approvati senza sperimentazione di fase III. Questo è il caso dei farmaci anti-tumorali approvati a livello europeo dall’EMEA. Delle 21 indicazioni concesse per 18 nuovi agenti antitumorali, solo 9 erano supportate da uno studio di fase III e solo in 3 casi si è tentato di dimostrare la loro superiorità (Apolone G et al. Br J Cancer 2005; 93: 504–9.) Dato che non è richiesto un valore aggiunto, esiste la tendenza a sviluppare e utilizzare trial basati su disegni di equivalenza o di non inferiorità, anche se la FDA ha recentemente espresso dei dubbi a riguardo. L'uso di disegni di equivalenza o di non-inferiorità indica l'intenzione di evitare un reale confronto o la dimostrazione di un valore aggiunto per un farmaco nuovo.
L'unica ovvia ragione di questo tipo di sperimentazioni è commerciale: ottenere l’autorizzazione alla commercializzazione e risparmiare denaro, dato che gli studi di equivalenza o di non-inferiorità hanno bisogno di un minor numero di pazienti rispetto ai trial di superiorità. Questo tipo di sperimentazione è discutibile soprattutto dal punto di vista etico, perché espone i pazienti ad una sperimentazione, per definizione, non vantaggiosa nè per loro nè per i futuri pazienti (Garattini S, Bertelè V. Lancet 2007; 370: 1875–77).
Che tipo di confronto?
Nonostante le raccomandazioni della dichiarazione di Helsinki (World Medical Association 2000. www.wma.net/e/policy/b3.htm), vi è ancora la tendenza ad utilizzare il placebo come confronto, anche quando sono disponibili farmaci con la stessa indicazione. Esiste una valida ragione per questa scelta: l'uso del placebo, ovviamente, dà più possibilità al nuovo farmaco di apparire efficace, richiede un relativamente piccolo numero di pazienti e, di conseguenza, è relativamente meno costoso.
Le regole della buona pratica clinica raccomandano come “comparator” un trattamento standard o di uso corrente, impiegato ad una posologia ottimale. Alcuni studi riportati in letteratura dimostrano come in molti casi i risultati siano gravati da bias. In alcuni casi, il confronto è utilizzato sulla base di insufficienti evidenze sull’attività, rendendo perciò qualsiasi risultato incerto.
Sono pertanto, necessari clinical trial più significativi che dovrebbero essere effettuati da organizzazioni indipendenti no-profit.
Selezione dei pazienti
Gli studi clinici possono essere in gran parte classificati in due gruppi:
- quelli che selezionano pazienti con un gran numero di criteri di esclusione per assicurare un gruppo omogeneo di pazienti;
- quelli che hanno l'obiettivo di garantire che il farmaco venga testato in una popolazione simile ai pazienti che si ritrovano nella corrente pratica clinica.
Tuttavia, nella maggior parte dei protocolli vengono esclusi interi sottoinsiemi della popolazione. I pazienti pediatrici sembrano quelli maggiormente penalizzati dallo scarso numero di clinical trial che li riguardano. Ciò determina, nella pratica clinica, la somministrazione a bambini e adolescenti di dosi in funzione del loro peso corporeo, ignorando il fatto che l’effetto del farmaco potrebbe essere differente in un organismo che sta ancora crescendo. Le donne sono incluse solo in un numero ristretto di studi clinici per il timore di causare effetti nocivi sulla fertilità. Anche i pazienti >65 anni di solito vengono esclusi dalle sperimentazioni cliniche, determinando numerose
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 9 conseguenze come l’uso inappropriato dei farmaci, un numero maggiore di interazioni e una più elevata incidenza di reazioni avverse rispetto ai soggetti più giovani, a causa della ridotta clearance renale ed epatica di alcuni farmaci e di variazioni nel loro metabolismo.
End point
Idealmente gli studi clinici dovrebbero focalizzarsi sulla valutazione della mortalità, morbilità e sulla qualità della vita, perché dal punto di vista dei pazienti questi sono gli unici parametri significativi. Tutti gli altri esiti, come la valutazione di una somministrazione maggiormente vantaggiosa o la riduzione degli eventi avversi, sono utili solo se sono stati testati i 3 end point su riportati.
Gli studi pivotal presentati alle autorità regolatorie non prendono in considerazione i cosiddetti end point forti o ”hard” e ancora confidano in end point surrogati come la riduzione della colesterolemia, della glicemia, della pressione arteriosa o del tasso di risposta tumorale. Gli end point surrogati non sempre possono essere predittivi di esiti hard, perchè altri effetti del farmaco oppure la sua tossicità a breve o a lungo termine possono pregiudicare un esito positivo di tipo surrogato. Per esempio, nel caso degli studi sui farmaci antitumorali, significative variazioni nel tasso di risposta, come la diminuzione del volume del tumore, non necessariamente corrispondono ad un aumento significativo della sopravvivenza.
Anche a fronte di protocolli ben disegnati, spesso non esiste una buona corrispondenza tra il protocollo e i risultati riportati nelle pubblicazioni. Della maggior parte dei protocolli approvati, solo circa la metà sono stati iniziati; di questi l’85% sono stati completati ma solo il 38% alla fine viene pubblicato. Ciò implica il fenomeno della pubblicazione selettiva che non riflette quanto è stato effettivamente dimostrato negli studi.
A questo si aggiunge la tendenza a non pubblicare trial che non hanno dato risultati positivi. In una revisione retrospettiva di 130 studi, la probabilità che venissero rapidamente pubblicati quelli con risultati positivi era tre volte maggiore rispetto ai trial con esito negativo (Stern JM, Simes RJ. Br Med J 1997; 315: 640–45).
Quindi non solo i protocolli sono pubblicati selettivamente, ma anche i risultati sono selezionati. Reazioni avverse
Generalmente le reazioni avverse non sono considerate una parte importante di una pubblicazione e, di conseguenza, non sono commentate in dettaglio. Sono sottolineate solo quando derivano da una valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Alcuni trial si focalizzano solamente sugli aspetti relativi alla riduzione delle reazioni avverse e solo più tardi vengono riconosciuti altri tipi di tossicità.
Gli autori citano due esempi, quelli sui coxib e sugli antipsicotici atipici, per dimostrare come negli articoli vengano evidenziati i benefici dei farmaci rispetto alle principali reazioni avverse monitorate per le stesse categorie di farmaci (tossicità gastrointestinale, nel caso dei coxib ed effetti extrapiramidali per gli antipsicotici di seconda generazione), tralasciando alcune reazioni avverse che possono causare ospedalizzazione e persino aumentare la mortalità (sanguinamento gastrointestinale nel caso dei coxib ed aumento del peso, dell’emoglobina glicosilata, del colesterolo e dei trigliceridi nel caso degli antipsicotici di seconda generazione).
Clinical trial e formazione
I clinical trial non sono solo un mezzo per ottenere informazioni relative all’efficacia e alla sicurezza dei farmaci, ma anche un potente strumento di educazione continua dei medici. La partecipazione dei medici ai trial rappresenta un forte incentivo nel tradurre rapidamente i risultati nella pratica clinica.
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 10 Clinical trial e conflitti d’interesse
Solo il 2% degli studi finanziati dalle multinazionali farmaceutiche riportano risultati non favorevoli rispetto al 21% dei trial supportati dalle organizzazioni indipendenti.
Dato che spesso i conflitti d’interesse sono inevitabili, occorre determinare quale livello possa essere accettabile. Una possibilità è che gli editori delle riviste riportino regolarmente quanti lavori sono stati rifiutati per conflitti d’interesse.
Ioannidis JP (JAMA 2005; 294: 218–28) ha lanciato un alert constatando che “nella maggior parte delle ricerche pubblicate i risultati sono falsi”. Attualmente, la maggior parte dei trial non vengono ripetuti e, quindi, manca la conferma dei dati che potrebbe essere necessaria quando il livello di significatività stabilito corrisponde ad una p<0.05.
Gli studi clinici hanno fornito un nuovo impulso per accertare e mettere in pratica la medicina basata sulle evidenze (EBM).
Anche se rimarranno a lungo delle pietre miliari per la valutazione dei benefici e dei rischi dei farmaci, devono ancora acquisire un significato in relazione alla pratica clinica attuale.
Di seguito vengono elencate alcune necessità:
1. i nuovi farmaci devono essere impiegati negli studi clinici quando vi è un solido razionale basato sui dati della ricerca preclinica o su dati preliminari promettenti,
2. è necessario ripetere gli studi,
3. poca attenzione viene data alla tossicità dei farmaci,
4. sono necessari più studi su categorie di popolazione poco rappresentate nei trial clinici, 5. la scelta del farmaco di confronto è fondamentale e deve essere il migliore trattamento
disponibile,
6. le analisi e le relazioni dei risultati non sono frequentemente accurate,
7. tutte queste considerazioni conducono alla questione dell’indipendenza dei trial clinici, non si tratta solamente di indipendenza finanziaria,
8. l’Italia, seguita dalla Spagna, ha creato, attraverso l’AIFA grazie al 5% sulle spese promozionali industriali, un fondo destinato a finanziare trial indipendenti che con poca probabilità sarebbero condotti dall’industria.
Dopo 50 anni di trial clinici si può affermare che diversi aspetti sono stati considerevolmente migliorati, ma le considerazioni etiche devono essere ancora implementate in modo appropriato. Gli interessi finanziari legati alla valutazione dei farmaci devono essere eliminati o ridotti mediante valutazioni più sensate sui rischi e sui benefici, se si vuole rendere disponibile alle autorità regolatorie, ai medici e ai pazienti una solida verifica dei benefici e dei rischi dei farmaci. Ciò richiede non solo un comportamento meno aggressivo da parte delle multinazionali farmaceutiche, ma anche un’attitudine critica ed onesta dei ricercatori clinici.
Riferimento bibliografico
Silvio Garattini S, Bertelè V. Do we learn the right things from clinical trial? Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 115-25.
Terapia ormonale postmenopausale e stroke.Ruolo del tempo intercorso dalla
menopausa e dell’età di inizio della terapia ormonale
A cura della Dott.ssa Francesca Parini
Il rapporto rischio/beneficio della terapia ormonale (HT) postmenopausale è ancora controverso, soprattutto i dati riguardanti il suo effetto nei confronti dello stroke sono relativamente limitati. Nonostante studi precedenti (Ann Intern Med 2000; 133: 933-41. Circulation 2006; 113: 2425-34. JAMA 2003; 289: 2673-84.) abbiano dimostrato che donne in trattamento con HT presentano un
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 11 aumento del rischio di stroke pari al 35% circa, rimane ancora poco chiaro quale sia tale rischio, relativo e assoluto, in donne che assumono HT nel periodo vicino alla menopausa. Alla luce del fatto che l’HT è il trattamento maggiormente efficace per i sintomi menopausali, è molto importante delineare il rischio di stroke per donne più giovani che assumono HT nel periodo perimenopausale, relazionandolo anche alla dose ormonale assunta.
L’obiettivo dello studio in esame è determinare il rischio di stroke associato alla HT in donne in varie fasce di età (più giovani, da poco in menopausa e più anziane), dando particolare rilievo al tempo di inizio della HT, alla dose dell’estrogeno e/o del progestinico e all’impatto della HT nei confronti dei diversi sottotipi di stroke.
Il Nurses’ Health Study, trial prospettico e osservazionale, ha avuto inizio nel 1976, quando 121700 infermiere, tra i 30 e i 55 anni di età, hanno restituito per posta un questionario sull’impiego di HT in menopausa e in postmenopausa e sulla presenza di patologie cardiovascolari e fattori di rischio associati. Successivamente più del 90% delle donne sono state seguite fino a giugno 2004, mediante questionari biennali, nei quali si richiedevano informazioni riguardanti la HT postmenopausale incluse la terapia in atto (entro l’ultimo mese), la durata, il tipo di ormoni assunti e la dose di estrogeni coniugati orali; quest’ultimo dato, unitamente a quelli relativi alla dieta e all’attività fisica sono stati aggiunti nel 1980.
End point primario dello studio era l’incidenza di stroke fatali e non fatali, con la precisazione che gli stroke dovevano essere validati da registrazioni mediche, presenti per il 74% dei casi, e che sono stati esclusi quegli stroke per cui tali registrazioni non erano disponibili.
La diagnosi di stroke è stata confermata in base ai criteri del National Survey of Stroke, che includeva una serie di deficit neurologici, con esordio improvviso o rapido e della durata di almeno 24 ore o fino al decesso; inoltre, gli stroke sono stati classificati come ischemici (embolici o trombotici) o emorragici (subaracnoidei o intracerebrali) in base ai criteri standard. Sono stati indagati gli effetti della HT sul rischio di stroke a differenti intervalli dalla menopausa e a differenti età, ponendo maggiore interesse per le donne più giovani (50-59 anni o <55 anni) che assumevano HT nel periodo vicino (4 anni) alla menopausa; quest’ultime sono poi state confrontate con donne che non hanno mai assunto HT.
I dati raccolti sono stati elaborati da un’analisi statistica nella quale si è calcolato il rischio relativo (RR), come misura dell’associazione fra l’incidenza di stroke e l’impiego di HT nelle diverse categorie di donne esaminate.
I risultati a cui lo studio è giunto sono i seguenti:
- Rischio di stroke in donne in HT postmenopausale versus donne che non hanno mai assunto HT: il RR età-adattato per le donne in terapia con il solo estrogeno era pari a 1.33, valore che rimaneva sostanzialmente invariato per HT combinate con estrogeno e progestinico (1.17) e per altri adattamenti quali fattori dietetici, attività fisica, terapia con aspirina e supplementi vitaminici, e diversi sottotipi di stroke (ischemico, emorragico, fatale e non fatale).
- Rischio di stroke in donne in HT postmenopausale versus donne che non hanno mai assunto HT, in base al tempo di inizio della HT raffrontato all’esordio della menopausa e all’età: il RR per le donne in HT con il solo estrogeno era pari a 1.20 nel caso di inizio della terapia vicino alla menopausa e a 1.31 nel caso di inizio della terapia a distanza di 10 anni dalla menopausa; per le donne in HT combinate con estrogeno e progestinico i RR in base ai due tempi di inizio considerati erano rispettivamente 1.22 e 1.18.
- Rischio di stroke in base alla durata della HT: per donne che hanno iniziato la terapia nei 4 anni vicini alla menopausa e che l’hanno assunta per meno di 5 anni, il RR è stato 1.32; per le donne con età <55 anni tale rischio era 0.94 (non statisticamente significativo).
- Rischio assoluto di stroke in donne che non hanno mai assunto HT: è stato evidenziato un aumento dei casi di stroke proporzionale all’aumentare dell’età. Si sono analizzate tre diverse
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 12 fasce di età: 50-54 anni, la percentuale di stroke era 3.8/10.000 anni/persona; 60-64 anni, la percentuale di stroke era circa il doppio, 7.1/10000 anni/persona; >65 anni, la percentuale di stroke era circa 5 volte tanto, 17.9/10000 anni/persona.
- Rischio di stroke in donne in HT postmenopausale versus donne che non hanno mai assunto HT, in base alla dose dell’estrogeno coniugato orale: all’aumentare delle dosi dell’estrogeno coniugato si è evidenziato un aumento lineare e statisticamente significativo del rischio di stroke. Si sono analizzati tre diversi dosaggi dell’estrogeno: per 0.3mg il RR era 0.93, simile a quello di donne che non avevano mai assunto HT; per 0.625mg il RR era 1.54; per 1.25mg il RR era 1.62.
Dall’analisi dei risultati ottenuti gli autori giungono alle seguenti conclusioni: donne in HT postmenopausale, con il solo estrogeno o con quest’ultimo combinato con il progestinico, presentavano un aumento del rischio di stroke pari al 30-40%, rischio che non sembrava modificarsi significativamente in base all’inizio precoce o tardivo della terapia stessa o alla sua assunzione per meno di 5 anni da parte di donne più giovani. Tale rischio era però strettamente associato alla durata della terapia e alla dose estrogenica assunta: per le dosi più basse dell’estrogeno (0.3 mg) è stato infatti dimostrato un rischio di entità pari a quello di donne che non avevano mai assunto HT. Preso atto di ciò, gli autori suggeriscono che nelle donne più giovani il rischio di stroke potrebbe essere ridotto al minimo ricorrendo all’impiego di basse dosi di estrogeno e per un breve periodo di tempo. Lo studio, valutando il rischio di stroke in donne in terapia ormonale postmenopausale, ha dimostrato una stretta associazione tra le due variabili, risultante in un aumento del rischio di stroke pari al 30-40%.
Tale rischio non dipende dal tempo di inizio della terapia, ma è direttamente proporzionale alla sua durata e alla dose dell’estrogeno assunta; se in donne più giovani l’estrogeno fosse impiegato a dosi più basse e per un breve periodo di tempo, il rischio di stroke potrebbe essere ridotto al minimo.
Conflitto di interesse:gli autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche.
Riferimento bibliografico
Grodstein et al. Postmenopausal hormone therapy and stroke. Role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med 2008; 168: 861-6.
Sicurezza ed efficacia di testosterone spray transdermico predosato per il trattamento della riduzione dell’appagamento sessuale nelle donne in premenopausa: uno studio randomizzato
A cura del Dott. Marco Tuccori
I livelli di testosterone nella donna si riducono con il progredire dell’età e non cambiano durante la menopausa. La terapia a base di testosterone sembra migliorare il benessere sessuale delle donne nel periodo postmenopausale, mentre i dati disponibili circa gli effetti del testosterone nel periodo premenopausale sono limitati.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, dose-ranging, realizzato in 6 centri medici australiani, ha valutato gli effetti di testosterone esogeno somministrato con spray pre-dosato (*) per via transdermica in donne in premenopausa che riferivano diminuzione della funzione sessuale. I soggetti sono stati arruolati tra settembre 2003 e maggio 2004 utilizzando radio e stampa per pubblicizzare il progetto di studio e interviste telefoniche per verificare le caratteristiche delle pazienti.
I criteri di inclusione comprendevano: età tra 35 e 45 anni, stato premenopausale (ciclo mestruale regolare e livelli di FSH inferiori a 40 U/L), indice di massa corporea tra 18 e 32 kg/m2, essere
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 13 sessualmente attive ( 1 atto sessuale ogni 28 giorni), ridotta funzione sessuale (punteggio <42 utilizzando la Sabbatsberg Sexual Self-Rating Scale), nessuna evidenza di depressione maggiore (punteggio <28 sulla scala Beck Depression Inventory) e livelli mattutini di testosterone libero 3.8 pmol/L ( 1.1 pg/mL). Infine, mediante un questionario, si accertava che le pazienti avessero sperimentato una reale riduzione dell’appagamento sessuale. Sono state escluse tutte le donne che stavano pianificando una gravidanza o stavano allattando, avevano problemi di relazione, scarsa affinità con il partner, sensazioni dolorose durante il coito, trattamenti farmacologici antidepressivi nelle 8 settimane di screening o assumevano farmaci con nota interferenza con la funzione sessuale (beta-bloccanti, alfa-bloccanti) o avevano storia di trattamento con farmaci androgeni.
A tutte le partecipanti è stato chiesto di effettuare un test di gravidanza allo screening e di utilizzare un sistema contraccettivo riconosciuto dal punto di vista medico, compresi i contraccettivi orali. Per quattro settimane hanno poi completato un diario per caratterizzare la funzione sessuale basale. Infine, è stato effettuato da tutti i soggetti arruolati un trattamento con placebo per 16 settimane, seguito da 4 settimane di sospensione della terapia prima di iniziare lo studio. Le partecipanti sono state randomizzate a ricevere 3 diversi dosaggi giornalieri di testosterone in formulazione da 50 µg/µl (2x90 µl; 90 µl; 56 µl) o placebo, in spray predosato con nebulizzazione sull’addome per 16 settimane.
L’end point primario era la frequenza di eventi sessuali soddisfacenti (ESS) annotati nel diario dalle pazienti alla 16a settimana. End point secondari erano, invece, la valutazione della frequenza di ESS alle settimane 4, 8, 12, e 20, della frequenza degli eventi sessuali totali, la media (calcolata per ogni periodo di 28 giorni) composita e i punteggi delle scale Sabbatsberg Sexual Self-Rating Scale e Psychological General Well-Being Index. La tollerabilità è stata valutata come frequenza di eventi avversi nei tre gruppi di trattamento attivo contro placebo, con particolare attenzione a quelli di natura androgenica.
Sono state arruolate nello studio 261 donne, di età media intorno ai 40 anni, delle quali 64 randomizzate a placebo, 66 a testosterone 56 µl, 64 a testosterone 90 µl e 67 a testosterone 90x2 µl. Il numero medio di ESS nei 28 giorni alla 16a settimana è risultato statisticamente maggiore nelle donne trattate con la dose intermedia di testosterone (90 µl/die) rispetto a placebo (media dei minimi quadrati: 2.48 vs 1.70 ESS; event rate ratio [RR]: 1.49 [CI 95%, 1.01-2.18; p=0.04]). La frequenza di ESS nei soggetti trattati con la dose maggiore (90x2 µl/die) e inferiore (56 µl/die) di testosterone non è risultata significativamente diversa da quella del gruppo placebo. Il rate ratio, basato sul rapporto delle medie dei quadrati minimi di ESS durante le settimane dalla quarta alla sedicesima per ciascun gruppo di trattamento, ha mostrato aumenti significativi o al limite della significatività statistica in tutti i gruppi trattati con testosterone rispetto a placebo (RR [2x90 µl vs placebo]: 1.38; 1.00 – 1.92; p=0.052; RR [90 µl vs placebo]: 1.48; 1.07-2.06, p=0.018; RR [56 µl vs placebo]: 1.34; 0.97-1.86, p=0.081).
Alla 16a settimana il 95% delle pazienti trattate con 90 µl/die di testosterone mostrava livelli di testosterone libero inferiori al limite superiore del range di normalità stabilito per le donne. L’evento avverso più frequente è stato ipertricosi, dose-correlata e spesso limitatamente al sito di applicazione. Altri eventi comprendevano cefalea, acne, nausea e dismenorrea.
Tra i limiti dello studio gli autori riportano la durata troppo breve del periodo di trattamento e il rilevante effetto placebo.
Gli autori concludono che testosterone 90 µl/die (ma non le dosi da 90x2 µl/die e 56 µl/die), somministrato per via transdermica in spray predosato, aumenta di una media di 0.8 EES al mese l’appagamento sessuale soggettivo di donne in pre-menopausa con calo della libido e livelli ridotti di testosterone libero. In considerazione del fatto che gli EES aumentano praticamente di 1 evento al mese e che nello studio è stato osservato un importante effetto placebo, i risultati ottenuti possono essere considerati preliminari, da approfondire in studi più ampi, e non rilevano un’associazione sufficientemente solida da sostenere la diffusione dell’uso di questa formulazione di testosterone tra le donne in premenopausa.
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 14 (*) In Italia non sono disponibili spray predosati per la somministrazione transdermica di testosterone nella donna affetta da ridotta funzione sessuale pre- o postmenopausale. Esistono, con una indicazione simile (disturbo del desiderio sessuale ipoattivo), dei sistemi transdermici (cerotti) che rilasciano concentrazioni di testosterone pari a 300 mcg/24 ore.
Secondo Rosemary Basson, autrice di un editoriale di commento, il miglioramento minimo osservato per l’outcome primario e la mancanza di una correlazione dose-effetto solleva la questione se il testosterone abbia un effetto reale o meno sulla funzione sessuale nella donna. Il razionale d’impiego di testosterone si basa sull’osservazione di alcuni ricercatori che i livelli di ormone androgeno si riducono nella donna nel corso della vita, mentre altri studi (ma non tutti) hanno osservato una riduzione del desiderio sessuale femminile associata all’età. Tuttavia, per nessun ormone androgeno le concentrazioni plasmatiche si correlano con il desiderio, la funzione o l’appagamento sessuale nella donna. Nonostante i benefici minimi di testosterone osservati nello studio di Davis et al., è importante considerare – prosegue Basson - se livelli relativamente bassi di testosterone siano responsabili della disfunzione sessuale in queste donne. Esse hanno comunque avuto esperienze sessuali gratificanti, il che suggerisce che gli ormoni sessuali (o altri fattori biologici) non costituiscono una causa importante di disfunzione sessuale in occasioni in cui il sesso non è soddisfacente. Basson, in accordo con gli autori dell’articolo, raccomanda cautela nella diffusione dell’uso di testosterone spray predosato in donne in premenopausa. Il medico dovrebbe valutare primariamente la natura del disturbo sessuale della paziente, successivamente verificare la sua salute mentale, i problemi di relazione e eventuali disfunzioni sessuali del partner. Quindi procedere con una terapia convenzionale (consultare uno specialista sessuologo, ricorrere a psicoterapia etc.). La paziente dovrebbe infine essere consapevole della mancanza di dati di sicurezza a lungo termine nel considerare terapie sperimentali con testosterone per il trattamento del mancato appagamento sessuale che dovesse persistere dopo un periodo ragionevole di terapia convenzionale.
Conflitto di interesse: alcuni autori sono dipendenti e azionisti di Acrux Ltd produttrice dello spray
predosato contenente testosterone. Altri autori hanno ricevuto fondi per consulenze o percepito fondi specifici per questo lavoro dalla stessa azienda.
Riferimenti bibliografici
Davis S et al. Safety and efficacy of testosterone metered-dose trandermal spray for treating decreased satisfaction in premenopausal women. A randomized trial. Ann Int Med 2008,148: 569-77.
Basson R. Testosterone supplementation to improve women’s sexual satisfaction: complexities and unknowns. Ann Int Med 2008; 148: 620-1.
Uso di alendronato e rischio di episodi di fibrillazione atriale nella donna
A cura del Dott. Marco Tuccori
Nello studio HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) è stato osservato un aumento significativo del rischio di episodi gravi di fibrillazione atriale in pazienti affette da osteoporosi trattate con acido zoledronico rispetto a quelle randomizzate a placebo (Black DM et al. N Engl J Med 2007; 356: 1809-22). Risultati analoghi, sebbene non statisticamente significativi, sono stati ottenuti durante la revisione di studi che avevano valutato alendronato contro placebo per la stessa indicazione (Cummings SR et al. N Engl J Med 2007; 356: 1895-96): 47 casi (1.5%) di fibrillazione atriale grave nel gruppo alendronato contro 31 (1.0%) con placebo (relative hazard [RH]: 1.51; 95%CI 0.97-2.40; p=0.07).
Quest’analisi caso-controllo si propone di verificare il rischio di fibrillazione atriale associato all’uso di alendronato attraverso la valutazione dei dati raccolti in un altro studio, osservazionale basato sulla popolazione, attualmente in corso negli Stati Uniti, finalizzato all’identificazione dei
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 15 fattori di rischio per lo sviluppo di episodi di fibrillazione atriale (Group Health Atrial Fibrillation Study).
Tutti i pazienti arruolati in questo studio sono stati identificati dal Group Health (GH), un grande sistema integrato di assistenza sanitaria nello Stato di Washington. I casi sono stati selezionati tra i soggetti registrati nella banca dati con codice ICD9 per diagnosi di fibrillazione o flutter atriale (mai codificata precedentemente) nel corso di una visita in medicina generale o in ospedale tra ottobre 2001 e dicembre 2004. Sono state escluse pazienti con storia di fibrillazione atriale, portatrici di pace-maker e pazienti con storia d’uso di bifosfonati diversi da alendronato.
Per la valutazione dell’uso di alendronato come fattore di rischio per episodi di fibrillazione atriale è stato utilizzato un gruppo di controllo selezionato a random tra i casi di infarto del miocardio, accoppiati per età, presenza o assenza di ipertensione trattata e anno del calendario. La data indice per tutti i casi era quella in cui l’insorgenza di fibrillazione atriale è stata verificata clinicamente, mentre per i controlli era una data casuale compresa nel range delle date indice dei controlli. Le pazienti dello studio erano donne di età compresa tra 30 e 84 anni, che avevano ricevuto almeno 4 visite prima della data indice. Dati anagrafici e clinici (disponibili fino a 20 anni prima della data indice) sono stati estratti dalle cartelle mediche ed integrati con interviste telefoniche.
I casi di fibrillazione atriale sono stati classificati in tre tipologie: transitori (singolo episodio di fibrillazione atriale della durata di 7 giorni o meno, senza evidenze riconosciute di ricorrenza di fibrillazione atriale nei sei mesi successivi), persistenti/intermittenti (episodio iniziale di fibrillazione atriale protratto per più di 7 giorni o episodi di fibrillazione atriale ricorrente con presenza di ritmo sinusale nel corso dei 6 mesi successivi al primo episodio) o sostenuti (fibrillazione atriale continua nei 6 mesi successivi all’insorgenza del primo episodio).
I dati relativi all’uso di farmaci sono stati ottenuti utilizzando il database delle dispensazioni registrate dalle farmacie del sistema GH a partire dal 1977. La storia di uso di alendronato è stata definita dalla presenza di almeno due dispensazioni del farmaco registrate in questo database. L’uso corrente di farmaci alla data indice è stato identificato selezionando le dispensazioni immediatamente precedenti tale data. Se la quantità di farmaco dispensata, assumendo l’80% di compliance, era sufficente a coprire con la terapia la data indice, il paziente veniva considerato utilizzatore corrente. La quantità di alendronato assunta fino alla data indice è stata valutata moltiplicando la dose di ciascuna pillola per il numero di pillole dispensate.
L’end point primario era rappresentato dal rischio aggiustato di nuovi episodi di fibrillazione atriale associati con storia di uso di alendronato, valutato con regressione logistica multivariata con stima robusta della varianza. Valutazioni secondarie sono state realizzate in sottogruppi di popolazione definite da età, ipertensione, qualsiasi malattia cardiovascolare, diabete mellito e uso corrente di statine. End point secondari erano la valutazione della relazione esistente tra l’uso di alendronato e le 3 tipologie di fibrillazione atriale (transitoria, persistente/intermittente o sostenuta).
La popolazione finale comprendeva 719 pazienti (età media: 75 anni) e 966 controlli (età media 71 anni). I casi avevano una prevalenza maggiore di diabete mellito, angina, infarto del miocardio, malattie valvolari cardiache, e insufficenza cardiaca congestizia rispetto ai controlli, mentre la prevalenza di osteoporosi era simile nei due gruppi.
La storia d’uso di alendronato è risultata associata con un rischio maggiore di episodi di fibrillazione atriale (OR 1.86; 95% CI 1.09-3.15), dopo aggiustamento per i fattori di confondimento come diagnosi di osteoporosi e malattie cardiovascolari. Sulla base della frazione attribuibile alla popolazione, l’incidenza di episodi di fibrillazione atriale correlata ad alendronato è stata stimata al 3.0% (0.4-5.6%).
Delle 719 pazienti selezionate con fibrillazione atriale, 299 (41.6%) hanno manifestato episodi transitori, 328 (45.6%) episodi persistenti/intermittenti e 83 (11.5%) episodi sostenuti (non classificabili 9 casi, 1.3%). Il rischio di fibrillazione atriale sostenuta associato ad alendronato era
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 16 maggiore rispetto alle forme transitoria o intermittente (sostenuta: OR 5.75; 2.50-13.25; transitoria: OR 1.93; 0.95-3.92; intermittente: OR 1.25; 0.64-2.44). Un rischio aumentato di fibrillazione atriale, associato all’uso di alendronato, è risultato statisticamente significativo nei pazienti affetti da diabete mellito (p=0.03) e in quelli trattati correntemente con statine (p=0.02).
Tra i limiti dello studio è importante sottolineare la natura osservazionale dell’analisi che potrebbe non aver individuato fattori di confondimento, sconosciuti o non misurabili, per i quali non è stato possibile effettuare un aggiustamento. Sono stati potenzialmente esclusi tutti i casi di fibrillazione atriale che non hanno avuto rilevanza clinica tale da essere registrati nel database utilizzato. La popolazione ristretta di utilizzatori di altri bifosfonati non ha permesso una valutazione globale per l’intera classe. Sarebbe inoltre opportuno valutare il rischio anche in pazienti di sesso maschile. Le sotto-popolazioni selezionate per la valutazione del rischio comprendevano un numero limitato di pazienti. L’aumento del rischio osservato nei diabetici e negli utilizzatori di statine deve essere confermato in studi più ampi.
L’uso di alendronato nella pratica clinica è associato ad un aumento del rischio di episodi di fibrillazione atriale in pazienti di sesso femminile
Il beneficio di alendronato nella prevenzione delle fratture in pazienti ad alto rischio per fratture legate all’osteoporosi dovrebbe superare generalmente il rischio di sviluppo di fibrillazione atriale. Tale beneficio dovrebbe comunque essere valutato contro il rischio di fibrillazione atriale in donne con rischio modesto d frattura e con fattori di rischio per fibrillazione atriale, quali diabete mellito, malattia coronarica e insufficenza cardiaca.
Conflitto di interesse:uno degli autori (Cummings SR) ha dichiarato di aver ricevuto fondi per la ricerca e
per consulenze specifiche da varie aziende farmaceutiche produttrici di bifosfonati.
Riferimento bibliografico
Heckbert SR et al. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med 2008; 168: 826-31.
Terapia intensiva con anticoagulanti orali per ridurre gli eventi ischemici, compresa la trombosi degli stent, in pazienti con sindrome coronarica acuta trattati con
intervento coronarico percutaneo e stent nel Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–
Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI 38 trial): una sottoanalisi di un trial randomizzato
A cura della Dott.ssa Maria Antonietta Catania
L’inserimento di uno stent intracoronarico può essere una procedura destinata ad un maggior successo e meno gravata da restenosi rispetto all’angioplastica con palloncino nei pazienti con sindrome coronarica acuta ma può anche aumentare il tasso di complicanze trombotiche, tra cui la trombosi dello stesso stent.
Lo studio TRITON–TIMI 38 (Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15) ha dimostrato che il prasugrel (non in commercio in Italia), una nuova tienopiridina, riduce del 19% l’end point primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o stroke non fatale rispetto alla terapia standard con clopidogrel, in pazienti con sindrome coronarica acuta con intervento programmato di coronaroplastica percutanea. Questa maggiore riduzione di eventi ischemici con il prasugrel rispetto al clopidogrel, ha però avuto come contropartita una maggiore percentuale di episodi emorragici maggiori non correlati all’intervento di bypass coronarico e di episodi emorragici a elevato rischio di mortalità o fatali, seppur rari.
SIF – Farmaci in evidenza Newsletter n°14 – Pag. 17 Una successiva analisi per sottogruppi di questo trial ha voluto indagare frequenza, esiti e prevenzione degli eventi ischemici in pazienti, che hanno ricevuto uno stent coronarico, trattati con prasugrel o clopidogrel.
Nel TRITON-TIMI 38 sono stati reclutati soggetti affetti da angina instabile con rischio da moderato a grave od infarto miocardico con o senza innalzamento del tratto ST (STEMI o UA/NSTEMI rispettivamente) dopo terapia medica con caratteristiche di eleggibilità per intervento di angioplastica percutanea. Sono stati esclusi i pazienti con precedenti di diatesi emorragica od uso di tienopiridine entro 5 giorni dall’arruolamento. I pazienti selezionati sono stati randomizzati a ricevere prasugrel o clopidogrel, indipendentemente dal tipo di stent.
Lo schema terapeutico prevedeva una dose di carico (60 mg di prasugrel o 300 mg di clopidogrel), seguita da una terapia di mantenimento (10 mg/die di prasugrel o 75 mg/die di clopidogrel) che si è protratta per tutta la durata del trial (da un minimo di 6 mesi ad un massimo di 15 mesi). Tutti i pazienti hanno ricevuto aspirina. L’arruolamento nel TRITON–TIMI 38 è iniziato nel novembre 2004 e si è concluso nel gennaio 2007.
Nella sottoanalisi volta a valutare gli eventi ischemici, sono stati considerati i pazienti con rischio da moderato a grave di sindrome coronarica acuta che avevano ricevuto almeno uno stent coronarico alla data indice della randomizzazione del TRITON-TIMI 38. Questi soggetti sono stati classificati in base al tipo di stent ricevuto: non medicato, medicato o una combinazione di entrambi. I soggetti con diversi tipi di stent erano in numero esiguo (n=640, <5% della popolazione del trial) e sono stati esclusi dall’analisi di ogni singolo tipo di stent, in quanto non perfettamente omogenei al resto del gruppo.
Il beneficio clinico netto dello studio era definito come l’insieme di decessi per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale, stroke non fatale e sanguinamenti maggiori non fatali non collegati all’intervento di bypass coronarico.
Tutte le cause di decesso cardiovascolare ed eventi ischemici cardiaci sono stati rivisti per stabilire la presenza di trombosi dello stent, secondo l’Academic Research Consortium (ARC) che classifica quest’ultima come definita (occlusione totale entro 5 mm di stent o trombo visibile in presenza di una sindrome ischemica acuta entro 48 ore), probabile (qualsiasi decesso inspiegato entro i 30 giorni o qualsiasi infarto del miocardio correlato ad ischemia acuta documentata nel distretto in cui è stato impiantato lo stent senza conferma angiografica di trombosi ed in assenza di qualsiasi altra causa ovvia) o possibile (qualsiasi decesso inspiegato da 30 giorni dopo l’impianto dello stent fino alla fine del follow up dello studio). Gli eventi sono stati valutati usando la documentazione disponibile, le cartelle di dimissione, i certificati di morte, i referti autoptici ed i referti di cateterizzazione cardiaca.
La trombosi precoce dello stent è stata definita come qualsiasi evento insorto entro 30 giorni dalla randomizzazione (acuta entro le 24 ore, subacuta tra 24 ore e 30 giorni). La trombosi tardiva è stata definita come qualsiasi evento insorto dopo 30 giorni dalla randomizzazione.
12844 pazienti (il 94% dei 13608 arruolati nel TRITON TIMI 38) hanno ricevuto almeno uno stent coronarico; 5743 solo stent medicati e 6461 solo stent standard non medicati.
Prasugrel rispetto a clopidogrel ha ridotto l’end point primario (9.7 vs 11,9%; HR: 0.81; p=0,0001) nella coorte con lo stent, nei pazienti con stent medicati (9,0 vs 11,1%; HR: 0,82, p=0,019) e in quelli con stent non medicati (10,0 vs 12,2%; HR: 0,80; p=0,003).
La trombosi dello stent è stata associata a decesso o infarto del miocardio nell’89% dei pazienti; si è ridotta complessivamente con prasugrel (1,13% vs 2,35%; HR 0,48, p<0,0001), nei pazienti con stent medicati (0,84% vs 2,31%; HR 0,36; p<0,0001) ed in quelli con stent non medicati (1,27% vs 2,41%; HR 0,52; p=0.0009).
Una terapia antiaggregante intensiva con prasugrel sembra quindi ridurre gli outcome ischemici, compresa la trombosi dello stent, rispetto alla terapia standard con clopidogrel, indipendentemente
