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OUTCOME CHIRURGICO DI 30 PAZIENTI AFFETTI DA OSTEONECROSI DEI MASCELLARI DI STADIO 3

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UNIVERSITÀ DI PISA

DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA CHIRURGICA,

MEDICA, MOLECOLARE DELL’AREA CRITICA

Corso di Laurea in Odontoiatria e Protesi Dentaria

Presidente: Prof. Mario Gabriele

TESI DI LAUREA

OUTCOME CHIRURGICO DI 30 PAZIENTI AFFETTI DA

OSTEONECROSI DEI MASCELLARI DA BISFOSFONATI DI

STADIO III

Relatore: Candidato:

Chiar.mo Prof Mario Gabriele Andia Boshnjaku

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2

Dedicato alla mia famiglia,

in particolare alla mia mamma,

per me esempio di vità.

Dedikuar familjes sime,

veçanȅrisht mamit tim te dashur,

pȅr mua njȅ shembull nȅ jete.

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3

INDICE

INTRODUZIONE

5

CAPITOLO 1: I BISFOSFONATI

7

 INTRODUZIONE E CENNI STORICI DEI BISFOSFONATI 7

 COMPOSIZIONE CHIMICA E CLASSIFICAZIONE 8

 MECCANISMO D’AZIONE 11

 NON AMMINO BISFOSFONATI 12

 AMMINO BISFOSFONATI 13

1. AZIONE ANTI- RIASSORBIMENTO OSSEO 13

2. AZIONE ANTI – ANGIOGENESI 17

3. ESPANSIONE CLONALE ED ATTIVAZIONE DI LINFOCITI T

GAMMA/DELTA 17

 SOMMINISTRAZIONE PER OS 18

 APPLICAZIONI CLINICHE DEI BPs 21

 BPs in ONCO-EMATOLOGIA 22

 BPs E OSTEOPOROSI 23

 BPs nella MALATTIA DI PAGET 25

 BPs e ARTITE REUMATOIDE 25

 BPs e OSTEOGENESI IMPERFETTA 25

 EFFETTI INDESIDERATI 26

 TOSSICITA’ 26

CAPITOLO 2: MRONJ - OSTEONECROSI DEI MASCELLARI DA

MEDICAMENTI

27

 INTRODUZIONE E CENNI STORICI 27

 PHOSSY JAW 28

 REVISIONE DELLA LETTERATURA 30

 EPIDEMIOLOGIA 33

 FATTORI DI RISCHIO MRONJ 37

 FATTORI DI RISCHIO CORRELATI ALLA TERAPIA 37

 FATTORI LOCALI 38

 FATTORI DEMOGRAFICI E SISTEMICI E CORRELATI AI FARMACI 39

 FATTORI GENETICI 40

 EZIOLOGIA 40

 ALTERAZIONE DEL RIMODELLAMENTO OSSEO 41

 INFIAMMAZIONE O INFEZIONE OSSEO E MICROTRAUMI COSTANTI 41

 INIBIZIONE DELL’ANGIOGENESI 42

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4

 DISFUNZIONE DEL S.I. INNATO O ACQUISITO 42

 PATOGENESI: PERCHE’ NEI MASCELLARI? 43

 IPOTESI ISCHEMICA 46  IPOTESI INFETTIVA 47  ANATOMIA PATOLOGICA 48  IMAGING RADIOLOGICO 51  ORTOPANTOMOGRAFIA 51  TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA 52  RISONANZA MAGNETICA 54  SCINTIGRAFIA 54

 TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI 55

 QUADRO CLINICO E STADIAZIONE MRONJ 55

 I PAZIENTI A RISCHIO 57  STADIO 0 57  STADIO I 58  STADIO II 59  STADIO III 60  PREVENZIONE MRONJ 62

CAPITOLO 3: TRATTAMENTO MRONJ

66

 TRATTAMENTO MEDICO ODONTOIATRICO CONSERVATIVO 66

 TRATTAMENTO CHIRURGICO DELLA MRONJ 68

 APPROCCIO CHIRURGICO CONSERVATIVO 70

 APPROCCIO CHIRURGICO ESTESO 70

 LA CHIRURGIA LASER 71

 TECNICHE DI CHIRURGIA RICOSTRUTTIVA 72

 RICOSTRUZIONE MANDIBOLARE 73

 LEMBO LIBERO DI FIBULA 73

 LEMBO LIBERO DI CRESTA ILIACA 77

CAPITOLO 4

80

 RAZIONALE DELLO STUDIO 80

 MATERIALI E METODI DI STUDIO 81

 ANALISI DEI DATI 81

 RISULTATI 82

 CARATTERISTICHE DEL CAMPIONE 82

 DATI CLINICI 85

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5

INTRODUZIONE

Lo scopo di questo studio è stato quello di descrivere e valutare i risultati del trattamento chirurgico di 30 pazienti affetti da Osteonecrosi dei mascellari da bisfosfonati in stadio III, afferenti presso l’U.O. di Odontostomatologia e chirurgia del cavo orale diretta dal Prof. Mario Gabriele.

La nostra ipotesi di studio è che alcuni fattori, quali la terapia con corticosteoroidi ed il tabagismo, possano influenzare i risultati del trattamento chirurgico. Pertanto le finalità specifiche dello studio sono di descrivere il tasso di miglioramento nella stadiazione clinica, a seguito della terapia chirurgica valutando anche le diverse caratteristiche della popolazione.

L’osteonecrosi dei mascellari (ONJ) è una patologia specifica del tessuto osseo delle ossa mascellari caratterizzata da un lenta progressione e da una mancata tendenza alla guarigione spontanea. La terapia prolungata con bisfosfonati, soprattutto per via endovenosa e ad alte dosi, è strettamente correlata allo sviluppo di un quadro di osteonecrosi dei mascellari. I quadri clinici presentano un’estrema variabilità, da piccole lesioni endodontico-parodontali ad estese aree interessanti l’intero corpo mandibolare e/o l’osso mascellare.

I bisfosfonati (BPs) sono equivalenti del pirofosfato organico e si legano selettivamente all'osso inibendo l’attività osteoclastica, con conseguente effetto antiriassorbitivo. I BPs sono ampiamente utilizzati per il trattamento dei disturbi metabolici sistemici, come l’osteoporosi ed il morbo di Paget e per la prevenzione delle complicanze scheletriche, quali fratture patologiche o compressioni nervose, associate a metastasi ossee, in diverse forme tumorali.

L’osteonecrosi dei mascellari da BPs rientra oggi in una più ampia categoria di osteonecrosi causata da medicamenti anti-riassorbenti e anti-angiogenesi rinominata dall’ AAOMS nel settembre 2013 Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ).

I pazienti si possono considerare affetti da MRONJ quando la loro condizione clinica è caratterizzata da tre elementi patognomici:

1. Corrente o precedente trattamento con farmaci anti-riassorbimento e anti- angiogenesi; 2. Presenza di tessuto osseo necrotico esposto o apprezzabile tramite sondaggio attraverso vie intra- o extraorali (fistole) nella regione maxillo-facciale, persistente per più di otto settimane;

3. Assenza di storia di radioterapia o evidente presenza di metastasi nel distretto maxillo-facciale

Dati successivi hanno portato ad una revisione del secondo elemento patognomico, suggerendo come anche la mancanza di tessuto osseo esposto potesse rappresentare una variante clinica insidiosa della MRONJ, che il clinico dovrebbe sempre prendere in considerazione durante il processo diagnostico.

La gestione clinica della MRONJ è tutt’oggi oggetto di dibattito all’interno della comunità medica. Approcci conservativi, quali la somministrazione di farmaci, il trattamento in camera iperbarica ed il trattamento laser a bassa intensità, hanno dimostrato un notevole miglioramento della sintomatologia clinica ed una diminuzione della frequenza di recidiva della patologia. Al contrario, il trattamento chirurgico è stato suggerito per affrontare il tessuto osseo esposto, ma sembra produrre esiti clinici controversi. Infatti, il risultato clinico può essere influenzato da

(6)

6

numerose variabili, come lo staging corrente, il timing dell’intervento, la tecnica utilizzata, la necessità di ricostruzione e l’estensione della resezione.

Al fine di valutare l’ipotesi di ricerca, abbiamo disegnato uno studio retrospettivo monocentrico, raccogliendo ed analizzando i dati provenienti dall’U.O. di Odontostomatologia e chirurgia del cavo orale diretta dal Prof. Mario Gabriele. Data la natura retrospettiva dello studio, non è stata necessaria l’approvazione da parte del comitato etico.

I soggetti inclusi nello studio sono stati identificati nei pazienti che rispettassero quattro criteri di inclusione:

1. Diagnosi di MRONJ in stadio III; 2. Trattamento chirurgico per MRONJ;

3. Disponibilità della cartella clinica e dei dati necessari allo studio;

4. Trattamento chirurgico nel periodo compreso tra Gennaio 2004 a Settembre 2013, con almeno sei mesi di follow-up.

L’outcome chirurgico è stato valutato sulla base di una scala di due gradi:

1. Miglioramento, definito come la transizione ad uno stadio meno grave, secondo la classificazione di Ruggiero (Ruggiero SL et al. 2009), sei mesi dopo l’intervento chirurgico;

2. Nessun cambiamento, peggioramento.

Dopo la raccolta dei dati è stata eseguita un’analisi descrittiva ed ogni outcome è stato analizzato sulla base di un insieme di variabili predittive: demografiche, sanitarie e perioperatorie.

Per aumentare la rilevanza clinica dei dati è stata eseguita un’analisi statistica inferenziale sui parametri con esito negativo (nessun miglioramento e peggioramento)

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7

CAPITOLO 1: I BISFOSFONATI

Nella categoria di farmaci anti-riassorbimento e anti-angiogenesi entrano a far parte i Bisfosfonati e il Denosumab, un anticorpo monoclonale completamente umano indicato per il trattamento dell'osteoporosi post-menopausale (PMO) e la distruzione delle ossa a causa di artrite reumatoide (AR) o tumori metastatici (McClung et al., 2006; Ellis et al., 2008).

 INTRODUZIONE E CENNI STORICI DEI BISFOSFONATI

La scoperta dei bifosfonati (BPs) risale ai primi anni sessanta. (Fleisch and Neuman, 1961) Neuman e Fleisch mentre studiavano il meccanismo di calcificazione indotto dal collagene, scoprirono che fluidi organici come il plasma e le urine contenevano degli inibitori della calcificazione. Essi dimostrarono come il pirofosfato inorganico, presente nel siero e nelle urine, potesse prevenire la calcificazione legando i nuovi cristalli di idrossiapatite in formazione. Il pirofosfato infatti previene la calcificazione dei tessuti molli e la calcificazione indotta sperimentalmente delle arterie, del rene, della cute e di molti altri tessuti; impedisce la formazione di calcoli renali indotti da dosi tossiche di vitamina D e del tartaro orale quando somministrato localmente, tanto che in alcuni paesi è il principale agente utilizzato come antitartaro per dentifrici.

Il pirofosfato e i polifosfati conservano le loro proprietà farmacologiche solo se somministrati per via parenterale, mentre se sono somministrati per via orale, sono inattivati dall’idrolisi operata dalle fosfatasi presenti sull’orletto a spazzola delle cellule della mucosa intestinale. È stato nella ricerca di analoghi più stabili del pirofosfato, con le medesime proprietà biologiche e con resistenza ai processi idrolitici, che sono stati introdotti in ambito medico i BPs (Russell and Rogers, 1999).

Il primo utilizzo clinico dei bisfosfonati risale agli anni settanta, quando fu scoperto il loro effetto di soppressione del turnover osseo, target comune del trattamento medico di tutte quelle patologie che alterano il metabolismo osseo. L’azione di questi farmaci si rivelò enormemente superiore a quella posseduta dai farmaci fino ad allora disponibili, quali i supplementi del calcio, il methotrexate, la calcitonina e i metaboliti della vitamina D. I BPs, come il pirofosfato, hanno elevata affinità per il tessuto osseo e sono in grado di prevenire sia in vivo che in vitro la calcificazione. In più rispetto al pirofosfato sono efficaci anche quando somministrati per via orale, infatti, sono in grado di resistere all’idrolisi operata dagli enzimi intestinali (Fleisch et al., 1970). Oltre a queste proprietà biologiche i BPs mostrarono la capacità di inibire la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite. Ciò ha rappresentato la scoperta più importante relativa a questo ampio gruppo di molecole, e ne ha permesso un utilizzo nella pratica clinica per il controllo di tutte quelle patologie dell’apparato scheletrico caratterizzate da un elevato riassorbimento osseo (Fleisch, 1998).

Le prime molecole ad essere sviluppate furono l’Etidronato e il Clodronato, successivamente entrambe abbandonate, per una scarsa maneggevolezza farmacodinamica e per la comparsa di discrasie ematiche. Queste osservazioni condussero la ditta produttrice Norwich Eaton ad interromperne la produzione e la ricerca per il sviluppo, cosa che condizionò una progressiva perdita d’interesse verso queste molecole da parte di tutta l’industria farmaceutica, producendo quindi un ritardo di circa 10 anni nella loro evoluzione.

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8

Si deve quindi alle ricerche sperimentali compiute nei primi anni Ottanta, dall’italiano Sergio Rosini e dall’olandese Olaf Bejvoet, il riscoperto interesse nei confonti di questi farmaci, che dura sino ai nostri giorni dati gli enormi successi terapeutici. Dalla comparsa delle prime formulazioni farmaceutiche di etidronato e clodronato, si è assistito poi alla commercializzazione del Pamidronato(1994), del risedronato (1998), dell’Ibandronato e dello Zolendronato(2001).

L’ultimo ritrovato in ordine di tempo è il neridronato, frutto ancora una volta dalla ricerca italiana (Abiogen).

I BPs a tutt’oggi rappresentano i farmaci di prima scelta per il trattamento delle lesioni osteolitiche di metastasi osee da tumori solidi, dell’osteolisi da mieloma multiplo, dell’osteoporosi e di altre patologie del metabolismo osseo quali il morbo di Paget e l’osteogenesi imperfetta.

Si tratta di potenti modulatori dell’attività degli osteoclasti e di conseguenza del metabolismo osseo. Ciò si traduce in un effetto inibitorio sul riassorbimento osseo, tale da portare una drastica riduzione di eventi scheletrici correlati (Adami, 1994). I BPs sono farmaci in grado di modificare positivamente la storia naturale della malattia ossea determinando una riduzione degli eventi scheletrici e sono pertanto da considerarsi irrinunciabili nella gestione di un paziente con metastasi ossee.

 COMPOSIZIONE CHIMICA E CLASSIFICAZIONE

I BPs sono molecole non idrolizzabili analoghe al pirofosfato; l’atomo di ossigeno idrolizzabile (P-O-P), che separa due gruppi fosfato nella molecola del pirofosfato, è sostituito da un atomo di carbonio(P-C-P). (Figura 1) Questa modifica strutturale rende tutti i BPs resistenti alla degradazione biologica, operata dalle pirofosfatasi endogene, e quindi utilizzabili nella pratica clinica.

Figura 1

Formula stechiometrica del pirofosfato organico e di un bifosfonato generico.

Tratta da: Catteral JB, Cawston TE, et al. Drugs in development: bisphosphonates and metalloproteinase inhibitors. Arthritis Res Ther 2003; 5:12-24.

La loro struttura molecolare è caratterizzata alle due estremità dalla presenza delle catene laterali R1 e R2 che ne influenzano l’affinità, la potenza relativa e il profilo di tossicità.

La catena R1, normalmente più corta, partecipa al legame con la matrice ossea mineralizzata perchè sito di legame all idrossiapatite, ed è simile in tutti i BPs (-OH, -Cl, -H),

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quindi è direttamente responsabile delle proprietà farmacocinetiche. La catena laterale R2 è invece responsabile delle proprietà biologiche tra cui l’attività contrastante il riassorbimento osseo della molecola stessa e presenta notevoli differenze tra i diversi BPs (Figura 2).

La struttura base P-C-P attraverso processi di esterificazione dei gruppi fosfato ed a variazioni nelle catene laterali (R1 e R2) ha permesso di sintetizzare innumerevoli molecole. Ognuna delle quali ha mostrato di possedere in vivo delle proprie caratteristiche fisiochimiche e biologiche (Fleisch, 1998).

Il legame P-C-P è relativamente stabile alla temperatura, in grado di resistere a molti reagenti chimici e completamente resistente all’idrolisi enzimatica. I BPs grazie alla struttura P-C-P presentano una elevata affinità per gli ioni metallici come il calcio, il magnesio, e specialmente per il ferro (Curry and Nicholson, 1972).

Figura 2

Schema evidenziante i gruppi funzionali all’interno di una molecola di BPs.

Tratta da: Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: from laboratory to the clinic and back again. Bone 1999; 25:97-106.

Il meccanismo d’azione a livello cellulare dei BPs è condizionato dalla presenza all’interno della molecola di un gruppo amminico (N).

Sulla base della conformazione chimica oggi i BPs vengono classificati in due grandi gruppi con caratteristiche biologiche e meccanismo di azione diversi (tabella 1):

Non ammino-BPs: molecole prive del gruppo amminico, si tratta delle prime molecole sintetizzate, come l’etidronato (Didronel), clodronato (Clasteon) e tiludronato (Skelid). Questa classe di BPs causa la morte immediata degli osteoclasti.

Amino- BPs: si tratta di molecole contenenti un gruppo amminico come l’alendronato (Fosamax), pamidronato (Aredia), zoledronato (Zometa), neridronato (Nerixia) risedronato (Germed), ibandronato (Boniva). L’effetto finale di questi Bps è la morte programmata (apoptosi) degli osteoclasti.

“BONE HOOK” essenziale per

legare l’idrossiapatite

Quando è presente un gruppo OH, il legame con l’idrossiapatite è

aumentato

Il gruppo P-C-P rende non idrolizzabile il bifosfonato ed è essenziale per l’attività

biologica La catena R2

determina la potenza di azione. Le catene

contenenti azoto rendono più potenti i

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Tabella 1

Principali ammino BPs e non ammino BPs utilizzati in ambito clinico.

Figura 3

Struttura della catena laterale R1 e R2 dei bifosfonati. I bifosfonati sono raggruppati in relazione alla potenza d’inibizione del riassorbimento osseo in ratti.

Tratta da: Catteral JB e Cawston TE. Drugs in development: bisphosphonates and metalloproteinase inhibitors. Arthritis Res Ther 2003, 5:12-24.

La presenza di un gruppo azoto primario all’interno della catena R2 caratterizza le proprietà farmacodinamiche dei diversi BPs e permette di incrementare significativamente la

Bisfosfonati

Non ammino-Bps Ammino-Bps

Etidronato * Pamidronato § Clodronato * Neridronato § Tiludronato § Aledronato § Risedronato † Ibandronato † Zolendronato †

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loro potenza di azione. (Figura 3) Infatti, il pamidronato e l’aledronato presentano un’attività a livello osseo da 100 fino a 1000 volte superiore rispetto alla prima generazione di BPs con un singolo metile nella catena laterale, come l’etidronato (Corrado and Cantatore, 2005).

Quando un atomo di azoto è combinato con un’amina terziaria nella catena laterale in R2, come nell’ibandronato, la potenza dei BPs diviene ancora maggiore. Tuttavia, i più potenti BPs sono quelli contenenti un atomo di azoto all’interno di una struttura ciclica, come il risedronato e lo zoledronato. Queste strutture cicliche rendono queste molecole rispettivamente 2000 e 10000 volte più attive rispetto all’etidronato (Catterall and Cawston, 2003).

 MECCANISMO D’AZIONE

I BPs si legano ai cristalli di idrossiapatite (componente minerale ossea) e vengono internalizzati dagli osteoclasti durante la fisiologica fase di riassorbimento del processo di rimodellamento osseo. L’elevata affinità dei BPs per la componente minerale del tessuto osseo e la successiva assimilazione da parte degli osteoclasti attivati durante il riassorbimento osseo, fa sì che una concentrazione citotossica di questi metaboliti sia accumulata unicamente all’interno degli osteoclasti attivi.

Tali farmaci inducono l’apoptosi degli osteoclasti, come nel caso degli ammino BPs che agendo sulla via della mevalonato sintetasi determinano alterazioni strutturali a livello cellulare; o la lisi cellulare, come nel caso degli non ammino BPs che agendo come analoghi strutturali dell’ATP determinano un deficit energetico all’interno dell’osteoclasta (Figura 4 e 5)

Figura 4

La figura evidenzia il differente meccanismo d’azione degli ammino e non ammino-BPs.

Ammino BPs Non ammino BPs

Inibizione della via del mevalonato Incorporazione in nucleotidi di adenina Inibizione della prenilazione di proteine Analogo tossico dell’ATP (AppCCI2p) Lisi cellulare e necrosi cellulare Apoptosi dell’osteoclasta

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Figura 5

Meccanismo d’azione dei bifosfonati nell’inibizione dell’azione osteoclastica a livello osseo

Tratta da: Verena Stresing, Florence Daubinè, et al. Bisphosphonates in cancer therapy. Cancer letters 2007 Nov 8; 257(1):16-35

L’azione dei BPs è riverberata dall’attività degli osteoclasti stessi, che acidificando la matrice ossea e provocando la dissoluzione dei cristalli di idrossiappatite, determinano la liberazione delle stesse molecole di BPs precedentemente inglobate, che entrando a contatto con altri osteoclasti ne amplificano l’effetto finale d’inibizione del riassorbimento osseo. I BPs determinano l’inibizione del reclutamento di nuovi osteoclasti e della loro maturazione (osteoclastogenesi) attraverso la selettiva inibizione di questi processi mediati dagli osteoblasti (Dannemann et al., 2006).

 NON AMMINO BISFOSFONATI

I BPs di prima generazione come l’etidronato ed il clodronato, ed il tiludronato, molto simili al pirofosfato, sono metabolizzati all’interno degli osteoclasti e di tutte le cellule derivate dalla medesima linea cellulare (monociti, macrofagi) e convertiti in un analogo non idrolizzabile dell’ATP, attraverso la via dell’enzima citoplasmatico aminoacyl –tRNA. Una volta incorporato

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in queste cellule provocano un deficit energetico causandone la morte immediata (Ross et al., 2003).

Infatti, gli analoghi dell’ATP sono accumulati all’interno del citosol e per l’inibizione degli enzimi ATP dipendenti, come l’adenina nucleotide traslocasi (ANT), alterano la permeabilità della membrana mitocondriale. L’inibizione dell’ANT da parte del metabolita AppCCl2p causa iperpolarizzazione della membrana mitocondriale interna, la quale può portare all’alterazione del potenziale di membrana mitocondriale, rilascio del citocromo C ed induzione dell’apoptosi. Inoltre recenti studi hanno individuato un altro meccanismo d’azione: l’inibizione della farnesilpirofosfato sintetasi (FPP sintetasi) determina l’accumulo di isopentenilpirofosfato (IPP). Questo insieme all’AMP entra nel processo di formazione dell’ATP e contribuisce ad determinare un’inibizione dell’ANT mitocondriale inducendo lisi cellulare. (Coxon et al., 2006)

 AMMINO BISFOSFONATI

L’azione principale degli ammino –BPs è quella di inibire il riassorbimento osseo inibendo l’attivita osteoclastica e la loro durata di vità. Questo porta ad una modulazione della inter-relazione osteoclasta-osteoblasta che ha come risultato un aumento della densità minerale ossea e riduzione del calcio sierico (McLeod et al., 2012).

Gli Ammino-BPs hanno diversi meccanismi di azione che possiamo così elencare:

1. Anti - Riassorbimento Osseo

a) Apoptosi degli osteoclasti

b) Inibizione del legame RANK/RANKL/ protegerina

c) Riduzione dell’attività osteoclastica attraverso un effetto sul citoscheletro cellulare d) Stimolazione della proliferazione delle cellule osteoblastiche

2. Anti – angiogenesi

3. Espansione clonale ed un’attivazione di linfociti T gamma/delta

1. AZIONE ANTI- RIASSORBIMENTO OSSEO

a) Gli ammino-BPs agiscono sulla via del mevalonato, inibendone in modo selettivo l’enzima chiave, la farnesil-pirofosfato sintetasi che catalizza la biosintesi del colesterolo a partire dal mevalonato stesso, responsabile della sintesi dei due gruppi isoprenilici: farnesildifosfato (FPP) e geranilgeranilpirofosfato (GGPP).

Ciò comporta la mancata prenilazione delle GTP-binding protein quali Ras, Rac, Rho ecc., le quali svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento del ciclo cellulare con conseguente compromissione del funzionamento delle cellule osteoclastiche (Figura 6).

Esse agiscono infatti su trasduzione di segnali intercellulari, traffico delle vescicole, morfologia e sulla sopravvivenza dell’osteoclasta.

La mancata prenilazione delle proteine Rho, Rac, Cdc42 comporta la rottura degli anelli di F-actina, struttura essenziale per l’architettura citoscheletrica delle cellule osteoclastiche. Tale alterazione del citoscheletro determina l’impossibilità da parte dell’osteoclasta a formare il “ruffled border” (orletto a spazzola), importante per il riassorbimento della matrice extracellulare. (Figura 7) Studi in vivo sull’aledronato hanno mostrato come l’effetto finale dell’inibizione di queste proteine sia l’apoptosi delle cellule osteoclastiche (Coxon et al., 2006).

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Figura 6

Dimostrazione schematica della via del mevalonato.

I bisfosfonati contenenti azoto esplicano la loro azione sulla via del mevalonato. L’inibizione dell’enzima farnesil difosfato sintetasi impedisce la produzione della farnesil difosfato necessaria per la prenilazione delle

proteine. Tratta da: Catteral JB e Cawston TE Drugs in development: bisphosphonates and metalloproteinase inhibitors.Arthritis Res Ther 2003 5:12-24

b) Recentemente è stato scoperto un ulteriore meccanismo con cui gli ammino-BPs inibiscono il riassorbimento osseo. Essi agiscono sul legame di particolari proteine, RANK e RANKL, coinvolte nella differenziazione e attivazione degli osteoclasti.

RANK (Receptor Activator Nuclear factor- Kb) è un polipeptide espresso sui precursori emopoietici osteoclastici nel midollo osseo e sulla membrana delle cellule osteoclastiche, mentre il suo ligando RANKL è una proteina espressa sulle membrane degli osteoblasti e dei linfociti T attivati e si trova in forma solubile nel midollo osseo ed in altri tessuti.

Il legame RANK-RANKL attiva dei trasduttori di segnale (NF-kb e Akt) che a loro volta avviano la differenziazione delle cellule osteoclastiche, l’attivazione degli osteoclasti maturi e il prolungamento della loro sopravvivenza aumentando in tal modo il riassorbimento osseo (Pan et al., 2004). (Figura 8). Inibendo il legame RANKL-RANK gli ammino-BPs riducono la produzione del RANK-L solubile, l’espressione del RANK-L di membrana, e aumentano la produzione di osteoprotegerina (OPG).

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Figura 7

Funzionamento della cellula osteoclastica normale (sinistra) e con bifosfonati (destra).

The mechanism of Trattament da: Coxon FP, Thompson K, Rogers MJ, et al. Recent advances in understanding action of bisphosphonates. Curr Opin Pharmacol. 2006 Jun; 6(3): 307-12.

Figura 8

Interazione RANK/RANKL/osteoprotegerina nella differenziazione osteoclastica

Tratta da: Ashcroft AJ, Davies FE, Morgan GJ. Aetiology of bone disease and the role of bisphosphonates in multiple myieloma. Lancet Oncol 2003; 4:284-292.

L’osteoprotegerina è una proteina prodotta in numerosi tipi cellulari tra cui le cellule del sistema immunitario e le cellule stromali-osteoblastiche e agisce come inibitore biologico solubile del RANK-L. Essa compete con il RANK per il legame con il recettore specifico RANK-L, impedendo in tal modo l’attivazione di trasduttori (NF-kb e Akt) del segnale

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16

intracellulare e di conseguenza contrasta gli effetti osteoclastogenici, pro-riassorbimento e anti-apoptotici sull’osteoclasta maturo (Hofbauer et al., 2000).

In conclusione, l’inibizione dell’esposizione del RANK-L sulla membrana osteoblastica e l’aumentata produzione dell’OPG indotte dallo zoledronato, determinano l’inibizione dell’attivazione delle suddette vie endocellulari e la riduzione del riassorbimento osseo (Ashcroft et al., 2003) (Boyle et al., 2003). (Figura 9)

Figura 9

Meccanismo di azione degli amino-BPs:

Inibizione del riassorbimento osteoclastico mediante un effetto diretto sulla cellula osteoclastica.

Tratta da: Girasole Bisfosfonati: meccanismo d’azione. Up to date 2006

c) Gli ammino-BPs, in particolare lo zoledronato, dimostrano anche effetti extra-scheletrici sulle cellule tumorali e sulle cellule del sistema immunitario. Ciò rivela meccanismi d’azione più complessi, ricerche future potranno rivalutarne il loro potenziale utilizzo clinico.

Più precisamente sono emerse azioni dirette su altri fenotipi cellulari, indipendentemente dai loro effetti anti-osteoclastici, a dimostrazione che il microambiente osseo in fase di riassorbimento non è necessariamente richiesto per una captazione cellulare dei BPs (Bukowski

et al., 2005).

d) Numerosi studi riportano effetti dei BPs anche sulle cellule osteo-formatrici. Infatti, gli ammino-BPs stimolano la proliferazione delle cellule osteoblastiche e sembrano esercitare un meccanismo anti-apoptotico sugli osteociti.

L’aledronato ha mostrato la proprietà di stimolare la formazione di precursori osteoblastici e di noduli mineralizzati nel tessuto osseo (Giuliani et al., 1998). Il neridronato aumenta nelle cellule mature osteoblastiche la proliferazione, la produzione di fosfatasi alcalina e la mineralizzazione del tessuto osseo.

Il meccanismo con il quale i PBs promuovono la differenziazione dei precursori osteoblastici verso cellule mature ad attività osteosintetica sarebbe il risultato di un’attivazione (fosforilazione) di chinasi intra-citoplasmatiche (ERK 1 e 2) capaci di inibire l’apoptosi cellulare prolungando la vita e le funzioni delle cellule di fenotipo osteoblastico (Frediani et al., 2004).

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17 2. AZIONE ANTI – ANGIOGENESI

Studi presenti in letteratura indicano che i BPs sono capaci di inibire l’angiogenesi in diversi modelli di neoplasia (cancro della prostata, della mammella, tumori epiteliali, ecc.). (Figura 10) Questo effetto avverrebbe attraverso l’inibizione selettiva di metalloproteinasi prodotte dai macrofagi attivati in sede tumorale, la mancata attivazione del vascular endothelial growth factor (VEGF), l’inibizione della proliferazione, adesione e migrazione delle cellule endoteliali (Fournier et al., 2002; Santini et al., 2002).

Queste azioni, associate ad una riduzione del turnover osseo ed ad un impoverimento dei fattori di crescita presenti nella matrice ossea, potrebbero contribuire a limitare la diffusione delle metastasi ossee (Coxon et al., 1998; Caraglia et al., 2004).

Figura 10

Meccanismo di inibizione della angiogenesi.

Tratto da: Sharma D, Ivanovski S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of jaw (BRONJ): diagnostic criteria and possible pathogenic mechanisms of an unexpected anti-angiogenic side effect. Vascular cell 2013

Jan 14;5(1):1

3. ESPANSIONE CLONALE ED ATTIVAZIONE DI LINFOCITI T GAMMA/DELTA

Recenti studi indicano che gli ammino-BPs sono in grado di determinare anche una espansione clonale ed un’attivazione di linfociti T gamma/delta. Queste cellule rappresentano la prima linea di difesa contro virus e tumori linfoidi. L’effetto sarebbe dovuto ad un accumulo di isopentenil-pirofosfato (aumentato dopo l’inibizione della via del mevalonato da parte dei BPs) in grado di attivare i recettori gamma-delta dei linfociti T. Il risultato finale comporterebbe un’aumentata proliferazione ed attivazione cellulare associata a produzione di citochine come

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l’IL-2. I BPs sarebbero così in grado di sensibilizzare cellule tumorali e le cellule osteoclastiche all’attività citotossica dei linfociti. Due importanti scoperte avvalorano queste ipotesi:

 Nei pazienti con mieloma multiplo refrattario in terapia con ammino-BPs, la risposta anti-tumorale è associata ad una significativa proliferazione dei linfociti T gamma-delta;

 Osteoclasti umani esposti ad un amino-BPs vanno incontro ad una lisi mediata dalle cellule T di un’entità 10 volte superiore rispetto a quella ottenuta con la presenza dei soli linfociti negli osteoclasti di controllo (Kunzmann et al., 1999; Kunzmann

et al., 2000; Bukowski et al., 2005)

Conclusione: I BPs producono un rallentamento globale del turnover osseo, fino a sopprimerlo in caso di utilizzo prolungato. Ciò riduce drasticamente la capacità di rimaneggiare in modo dinamico la struttura ossea e di riparazione. Inoltre a lungo termine influenzano l’architettura scheletrica rendendo l’osso più mineralizzato e duro. L’osso divenuto fragile risulta incapace di riparare le microfratture fisiologiche che vengono causate quotidianamente nella mascella o nella mandibola dalla forza con cui vengono eseguiti gli atti masticatori (Marx

et al., 2005). Occorre pertanto soppesare attentamente i loro enormi benefici nei confronti di

alcune patologie, con i loro potenzialo effetti indesiderati dovuti alla soppressione del metabolismo osseo.

 BIODISPONIBILITA’

 SOMMINISTRAZIONE PER OS

La somministrazione orale dei BPs dà una bassa biodisponibilità che è condizionata anche da una notevole variabilità individuale.

I BPs assunti per os sono assorbiti infatti solo per circa lo 0,5-2% fino a 10% dal tratto gastro-intestinale (McLeod et al., 2012) e questa percentuale sembra essere maggiore nei soggetti giovani ed estremamente variabile tra le diverse specie animali. Il povero assorbimento dei BPs può essere probabilmente attribuito alle loro povere proprietà lipofile che prevederebbe un transporto transcellulare attraverso la barriera epiteliale. Di conseguenza i BPs devono essere assorbiti per via paracellulare e cioè passare attraverso i pori delle giunzioni strette tra le cellule epiteliale. Questa bassissima quota assorbità ha una breve emivita. Dopo 12-24 ore infatti, solo il 20-50% di essa è captata dall’osso, il resto viene rapidamente escreto dai reni.

Nel modello murino l’assorbimento avviene a livello dell’intestino tenue ed è diminuito dalla presenza di calcio. Per questa ragione i BPs nell’uomo sono somministrati prima dei pasti e mai unitamente a latticini.

Studi eseguiti sull’alendronato suggeriscono che l’assorbimento è ostacolato anche 2 ore dopo un pasto e che inoltre è ridotto del 50% se il farmaco è assunto assieme a caffè o succo di arancia. Per tale motivo è consigliato di assumere il farmaco solo con acqua, almeno 30 minuti prima di colazione.

L’assorbimento è inoltre fortemente condizionato dalle dimensioni molecolari del principio attivo, il che rende alcuni BPs non assorbibili a livello intestinale e quindi necessaria una loro somministrazione per via parenterale (Martodam et al., 1983).

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Durante la fase di assorbimento, diffusione tissutale ed escrezione, le molecole di BPs conservano inalterata la loro struttura molecolare. Questo perché i BPs sono dei composti di sintesi non presenti nel mondo animale e nessun enzima è in grado di scindere il legame P-C-P presente all’interno della molecola.

Per la sua bassa biodisponibilità la via orale è la più utilizzata nel trattamento dell’osteoporosi, dove dosi ridotte appaiono sufficienti a controllarne il turnover osseo e ad impedire la maggior parte delle complicanze scheletriche.

 SOMMINISTRAZIONE IV

La somministrazione IV, come quella IM, garantisce una biodisponibilità del 100%, per cui si raggiunge rapidamente una dose elevata.

Per questo motivo le vie IV e IM si sono dimostrate più efficaci nella terapia delle ipercalcemie secondarie a metastasi scheletriche di neoplasie solide e neoplasie dell’apparato emopoietico. La loro infusione deve avvenire lentamente al fine di evitare la comparsa di un danno a livello renale. Questi effetti avversi possono perciò essere provocati sia dalla dose che dalla velocità di infusione.

I BPs sono completamente ionizzati nel sangue a pH fisiologico (7.4), per ciò il livello di legame con le proteine plasmatiche è alto, come ci si aspetterebbe. Lin e Co. dimostrarono che, nei ratti, l’alendronato si lega alle albumine sieriche e questo legame sembra essere dipendente dai livelli sierici di calcio e dal pH. Le proteine plasmatiche legate negli umani sono meno con l’alendronato dimostrando una frazione libera di 22% confronto ai ratti 4% (Lin et al., 1993).

La somministrazione endovena di una singola dose di alendronato porta dall’altra parte a un rapido accumulo di questo farmaco nel tessuto osseo, circa 30% in 5 min e 60% in un’ora (Lin et al., 1994)

L’emivita nel plasma è di 1-2 ore e questa rapida eliminazione è dovuta all’uptake del tessuto osseo e della clearance renale. Una volta incorporati nel tessuto osseo, i BPs sono liberati solo quando l’osso nel quale sono depositati è riassorbito. Per tale motivo il tasso di turnover osseo influenza l’emivita di questo farmaco (Lin, 1996).

I BPs avendo affinità per il calcio e l’idrossiapatite, si legano nei siti ossei in fase di riassorbimento, ove la sostanza inorganica è maggiormente esposta. Il tipo di gruppo chimico legato alla struttura base influenza l’affinità per l’idrossiapatite e il tempo di permanenza in situ (emivita), ossia la durata d’azione. Alcuni di essi vengono incorporati nello scheletro e vi rimangono per parecchi anni; l’emività dell’alendronato ad es. è di 10 anni.

Valutando la costante di affinità di sei diversi BPs è emerso come lo zoledronato e l’aledronato abbiano un’affinità notevolmente superiore ai non ammino-BPs di prima generazione come l’etidronato ed il clodronato (Figura 11).

La diversa affinità dei vari BPs per i cristalli di idrossiapatite spiegherebbe non solo la reversibilità e la persistenza degli effetti, ma anche la potenza anti-riassorbitiva.

Questo effetto è mantenuto nel tempo anche dopo la sospensione della terapia perché una volta incorporati nella matrice ossea, a seguito del fisiologico processo di riassorbimento della matrice minerale ossea ma anche della lisi degli osteoclasti (da parte dei BPs stessi), le molecole di BPs vengono liberate localmente. (Figura 12) Le molecole di BPs cosi possono nuovamente penetrare per endocitosi all’interno degli osteoclasti ed inibirne l’attività, causando il loro distacco dalle superfici di riassorbimento.

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Il mancato riassorbimento della matrice minerale ossea da parte degli osteoclasti impedisce il rilascio delle proteine morfogenetiche del tessuto osseo (BMP) e dei fattori di crescita come l’insulin-like growth factor (IGF), che inducono le cellule staminali a differenziarsi in nuovi osteoblasti. Gli osteoni diventano così acellulari ed infine necrotici. C’è un involuzione di vasi sanguigni lasciando il tessuto osseo a-vascolare. Quindi ogni meccanismo che causa lesione alla mucosa orale lascia l’osso necrotico esposto che non guarisce (Hewitt and Farah, 2007).

Figura 11

Diversa affinità (misura della capacità adsorbitiva alla superficie minerale a una temperatura di 37°C) di legame per i cristalli di idrossiapatite.

Tratta da: Girasole Bisfosfonati: meccanismo d’azione. Up to date 2006

Figura 12

Interazione dei BPs con la matrice minerale ossea.

Tratta da: Nancollas GH, Tang R, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone. 2006 May; 38(5):617-27.

Interazione dei BPs con il tessuto osseo

BP con bassa affinità per il tessuto osseo

 debole assorbimento;

 elevato rilascio;

 scarso ri-

 attaccamento.

BP con alta affinità per il tessuto osseo

 elevato assorbimento;

 debole rilascio;

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 APPLICAZIONI CLINICHE DEI BPs

I BF sono oggetto di trials clinici da più di 20 anni e hanno dimostrato di migliorare sensibilmente la qualità della vita in pazienti affetti da osteoporosi, mieloma multiplo, metastasi scheletriche, e patologie del metabolismo osseo come la malattia di Paget, riducendo e ritardando complicanze potenzialmente fatali come l’ipercalcemia maligna, fratture patologiche e crolli vertebrali con compressione spinale.

Nella tabella 2 vengono riportati i BPs che sono attualmente disponibili, le loro indicazioni principali i dosaggi raccomandati e le vie di somministrazione.

Tabella 2

Bifosfonato Indicazione

primaria

Molecola di azoto Dose Vie di

somministrazione Etidronato Malattia di Paget No 300-750 mg/die Orale

Tiludronato Malattia di Paget No 400 mg/die Orale

Alendronato Osteoporosi Si 10 mg/die Orale

Residronato Osteoporosi Si 5 mg/die Orale

Ibandronato Osteoporosi Si 2.5 mg/die Orale

Pamidronato Metastasi ossee Si 90 mg Intravenosa

Zolendronato Metastasi ossee Si 4 mg Intravenosa

L’etidronato, introdotto nel 1980, è il meno potente di questo gruppo di farmaci. È stato

utilizzato per il trattamento delle calcificazioni ossee ipertrofiche che si sviluppano in seguito a traumi ossei e per l’iperosteogenesi della malattia di Paget.

Il tiludronato viene utilizzato limitatamente per il trattamento della malattia di Paget. L’alendronato è il farmaco più comunemente utilizzato per il trattamento dell’osteoporosi

e dell’osteopenia, con un’emivita superiore ai dieci anni.

Il residronato è il secondo farmaco più frequentemente prescritto per il trattamento

dell’osteoporosi e dell’osteopenia; come l’alendronato la sua emivita è superiore ai dieci anni.

L’ibandronato, a differenza degli altri BPs, può essere assunto una volta al mese alla dose

di 150 mg per il trattamento dell’osteoporosi; è inoltre approvato per l’assunzione giornaliera alla dose di 2,5 mg.

Il pamidronato, introdotto nei primi anni novanta, è stato il primo BPs utilizzato, per via

endovenosa, per l’inibizione del riassorbimento osseo correlato alle localizzazioni neoplastiche maligne nei pazienti affetti da neoplasia metastatizzante.

Il pamidronato viene somministrato per via endovenosa nell’ambulatorio oncologico alla

dose di 90 mg in 15 minuti di infusione, ogni 3 o 4 settimane.

Lo zoledronato rappresenta il farmaco di prima scelta per il trattamento delle metastasi

ossee. Viene somministrato con un infusione di 15 minuti alla dose di 4 mg ogni 3 o 4 settimane. Per quanto riguarda i BPs di prima generazione (clodronato, etidronato) è prevista una somministrazione orale ad alte dosi per ottenere gli effetti terapeutici, visto il ridotto assorbimento GI, mentre gli ammino-BPs possono essere somministrati sia per os, che per infusione endovenosa.

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In particolare i BPs utilizzati in campo oncologico sono solitamente somministrati per mezzo di un’infusione endovenosa con velocità di infusione relativamente veloce. Ciò consente una minor frequenza di somministrazioni (una volta al mese) e permette ai BPs somministrati di essere generalmente ben tollerati a medio e lungo termine. Queste proprietà hanno permesso all’acido zoledronico di essere il farmaco più utilizzato nel trattamento di pazienti con metastasi ossee (Conte and Guarneri, 2004).

 BPs in ONCO-EMATOLOGIA

Molte neoplasie solide maligne, prime fra tutte quelle della mammella e della prostata, sono complicate in fase avanzata, dall’insorgenza di metastasi scheletriche e da ipercalcemia. Il mieloma multiplo, a differenza delle neoplasie solide, si accompagna precocemente a lesioni osteolitiche o fratture patologiche che coinvolgono già l’80% dei pazienti alla diagnosi (Kut et

al., 2004). (Tabella 3)

Tabella 3

Tumore Prevalenza a 5 anni Incidenza di metastasi ossee

(%) Sopravvivenza mediana (mesi) Mammella 3,860 65-75 19-25 Prostata 1,555 65-75 2-53 Polmone 1,394 30-40 6-7 Vescica 1,000 40 6-9 Rene 480 20-25 12

Incidenza di metastasi ossee in pazienti con tumori solidi

Tratto da: Coleman RE. Bisphoshonates: clinical experience. The Oncologist 2004; 9 (suppl 4): 14-27

Le metastasi scheletriche sono causa di diminuzione significativa della qualità della vita, sia per la malattia ossea in sé (lisi, osteoporosi secondaria di grado severo, fratture patologiche, collassi vertebrali), che per le conseguenze di quest’ultima (dolore anche severo e refrattario alla terapia antalgica, complicanze neurologiche da compressione spinale, necessità di radioterapia) (Carter et al., 2005) La sopravvivenza media appare inoltre significativamente ridotta in tutte le neoplasie solide complicate da metastasi scheletriche (Coleman, 1997).

In genere il meccanismo principale responsabile della lisi ossea in caso di metastasi scheletriche è quasi sempre un eccessivo riassorbimento osseo e ciò costituisce il razionale dell’impiego dei BPs. Negli ultimi dieci anni si è evidenziato che i BPs sono in grado di modificare la storia clinica delle metastasi ossee riducendo in media del 30-40% il rischio di complicanze ad esse correlate.

L’American Society of Clinical Oncology raccomanda attualmente l’impiego degli

ammino-BPs IV nel mieloma multiplo, nel carcinoma prostatico e mammario alla prima evidenza strumentale di coinvolgimento scheletrico secondario alla neoplasia, allo scopo di ritardare la progressione della patologia. I BPs rappresentano il più studiato, efficace e sicuro trattamento per le metastasi ossee. Il loro utilizzo in pazienti con carcinoma previene eventi scheletrici, riduce l’alta concentrazione di calcio nel sangue, diminuisce il dolore osseo e migliora la qualità della vita. Anche in virtù dell’attività anti-neoangiogenetica svolgono inoltre

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un’azione antitumorale, limitando lo sviluppo della neoplasia e la diffusione delle metastasi (Vincenzi et al., 2005).

Il gold standard in onco-ematologia è attualmente rappresentato dallo zoledronato; questo oltre a presentare fra i BPs la più elevata capacità inibente il riassorbimento osseo, si è scoperto avere anche un’attività antineoplastica, inibente l’adesività delle cellule tumorali all’osso, il loro potenziale d’invasività ed il rilascio di citochine e fattori di crescita (GF) per le cellule neoplastiche da parte del microambiente osseo (Gertz et al., 1995).

Nel mieloma multiplo è stato osservato che lo zoledronato riduce la resistenza all’apoptosi del clone mielomatoso contrastando l’attività degli osteoblasti, che sono in grado di sostenere la sopravvivenza delle cellule tumorali tramite il rilascio di IL-6 e IL-11. Inoltre è capace di attivare i linfociti T gamma/delta che presentano una potente attività citotossica diretta contro le plasmacellule del clone mielomatoso. (Ficarra et al., 2005)

Il carcinoma prostatico in fase avanzata coinvolge lo scheletro che è frequentemente l’unica sede di metastasi della neoplasia. Nell’ambito delle metastasi ossee da tumore della prostata, l’unico BPs che si è dimostrato efficace è l’acido zoledronico (Rosen et al., 2004). La somministrazione di Zoledronato in pazienti affetti da tumore della prostata ha dimostrato di ritardare di 5 mesi la comparsa di metastasi ossee e di ridurre del 36% il rischio di una metastasi ossea nei 24 mesi successivi. Inoltre questo farmaco si è rivelato estremamente utile nel controllo della sintomatologia dolorosa da metastasi ossee.

Il carcinoma mammario è fra tutte le neoplasie solide quella maggiormente responsabile di metastasi scheletriche. Ogni anno circa 800.000 donne nel mondo sviluppano questa neoplasia che, in fase avanzata, si estende allo scheletro nel 65-75% dei casi. Le linee guida sull’utilizzo dei BPs nel carcinoma della mammella indicano come standard l’uso di pamidronato,

zoledronato e ibandronato per via endovenosa (4-6 mg ogni 3-4 settimane). Questi farmaci

sembrano ridurre del 38-40% il rischio di comparsa complicanze scheletriche (Rosenberg and Ruggiero, 2003).

Benché sia ampiamente dimostrata l’efficacia dei BPs nella gestione delle metastasi ossee e nella prevenzione degli eventi scheletrici, non è ancora completamente chiarito quanto a lungo debba essere mantenuto il trattamento e se utilizzando differenti dosi possa variare la risposta della terapia. Non è neppure evidente se la quantità di farmaco che raggiunge l’osso sia differente nei vari soggetti e se questo sia alla base di effetti clinici non predicibili e se esponga effettivamente il paziente a rischio di MRONJ (Lipton et al., 2002).

 BPs E OSTEOPOROSI

“L‘osteoporosi è una malattia scheletrica sistemica caratterizzata da una riduzione della

massa ossea e da un'alterazione della microarchitettura del tessuto osseo, con conseguente aumento della fragilità ossea e del rischio di frattura".

Questa definizione sottolinea come nell’osteoporosi coesistano sia alterazioni della struttura ossea sia di tipo quantitativo (riduzione della densità ossea BMD) e qualitativo (alterazione della microarchitettura).

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Dopo i 30-35 anni di vita compare un fisiologico riassorbimento osseo, più evidente nelle donne rispetto agli uomini e più evidente nel periodo post-menopausale, conseguenza questa della diminuzione degli estrogeni.

A partire dai 50 anni di età, il rischio di incorrere in una frattura di tipo osteoporotico è tre volte maggiore nel sesso femminile. La maggior prevalenza di fratture osteoporotiche nella donna è dovuta a cause diverse le più importanti delle quali sono: un minor picco di massa ossea alla maturità, la brusca attivazione del riassorbimento scheletrico alla menopausa ed una maggiore incidenza di cadute in età avanzata. Tutto ciò, unito alla maggiore longevità della donna, fa sì che, nei paesi industrializzati, il 75% delle fratture osteoporotiche sia a carico del sesso femminile (Coleman, 1997).

La frattura rappresenta spesso la manifestazione clinica dell'osteoporosi. Le sedi a maggior rischio di frattura sono vertebre e radio nelle forme post-menopausali, mentre nelle donne come negli uomini di età superiore a 70 anni si possono riscontrare fratture del collo del femore, della parte prossimale dell’omero, della tibia e del bacino.

Per raggiungere il principale obiettivo della terapia dell'osteoporosi, e cioè la prevenzione delle fratture, occorre pertanto muoversi su due fronti: conservare o incrementare la massa ossea e ridurre, ove possibile, le condizioni di rischio concomitanti.

Attualmente nel campo del trattamento farmacologico dell'osteoporosi gli studi maggiori sono stati condotti con gli inibitori del riassorbimento osseo ed in particolare con i BPs.

L’impiego dei BPs nella cura dell’osteoporosi e di altre patologie che inducono osteopenia è indicato in virtù dell’azione positiva di questi farmaci sul riassorbimento osseo, in quanto si legano ai siti attivi di rimodellamento e inibiscono l’azione degli osteoclasti. Trattandosi di una malattia cronica, l’osteoporosi necessita di una terapia medica costante e regolare. Le ricerche cliniche sono dunque volte verso farmaci che necessitino di dosaggi meno frequenti e più gestibili e accettati dai pazienti (Miller et al., 2005).

L’etidronato è uno dei primi BPs realizzati, approvato per l’impiego nel trattamento dell’osteoporosi in Italia ed in altri paesi, ma non negli USA.

La somministrazione di clodronato si è dimostrata in grado di prevenire la perdita ossea nei primi anni dalla menopausa, al pari del trattamento estrogenico. L'alendronato, un BPs di III generazione, inibendo l'attività osteoclastica è in grado di riportare l'entità del turnover osseo alle condizioni pre-menopausali. L'alendronato si è inoltre dimostrato in grado di attenuare significativamente l'incidenza di fratture vertebrali, quantificabile come la diminuzione della riduzione media di altezza nelle donne in postmenopausa. La riduzione media di altezza era inferiore, rispetto ai controlli, anche nelle donne che, nonostante il trattamento, subivano fratture vertebrali, a dimostrazione che la gravità di queste ultime era inferiore nelle pazienti trattati con alendronato.

Resta da definire quale sia l’entità ottimale di soppressione del riassorbimento osseo da parte dei BPs, e in che misura i farmaci più potenti che prevedono somministrazioni meno frequenti contribuiscano al miglioramento della compliance senza esporre il paziente ad un rischio superiore di MRONJ.

Il problema del pericolo di insorgenza dell’osteonecrosi ha portato comunque a riconsiderare gli schemi terapeutici impiegati per l’osteoporosi e le altre malattie non oncologiche nei termini di durata della terapia e scelta del farmaco (Landis et al., 2007).

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 BPs nella MALATTIA DI PAGET

La malattia di Paget dell’osso è un’affezione dovuta ad alterazioni focali del rimodellamento, che rendono lo scheletro incompetente sul piano meccanico e quindi facile alle deformità e alle fratture (Polizzotto et al., 2006).

I processi di riassorbimento e neoformazione ossea sono drammaticamente accelerati con conseguente formazione di tessuto osseo caratterizzato da ridotta resistenza compressiva ed aumentata vascolarizzazione. L’anomalia del rimodellamento è la conseguenza di una primitiva alterazione funzionale degli osteoblasti, confinata alle sedi scheletriche che ospitano le lesioni “pagetiche” (Meunier and Vignot, 1995).

Istologicamente, è possibile apprezzare la presenza di osteoblasti rigonfi ed attivi, e numerosi osteoclasti attivi. L’osso “pagetico”, inoltre, è aumentato di volume e ciò rende conto di una terribile complicanza che spesso incorre in questa patologia: la compressione di strutture nervose che decorrono all’interno dello scheletro.

Questa patologia si giova di farmaci ad azione anti-riassorbimento, come la calcitonina ed i BPs. La strategia di interrompere il ciclo di rimodellamento con farmaci anti-osteoclastici come i BPs si è rivelata efficace per la riduzione del dolore e dell’espansione ossea e per la normalizzazione della calcemia. Sebbene tutti i BPs possono essere utili per il trattamento della malattia di Paget, quelli ad uso parenterale sono i maggiormente utilizzati, soprattutto il

clodronato, il pamidronato e, più recentemente il neridronato e lo zoledronato. (Marx, 2003)

 BPs e ARTITE REUMATOIDE

L’Artrite Reumatoide è un’artrite infiammatoria nella quale l’infiammazione si associa ad una progressiva distruzione della matrice cartilaginea ed ossea, inoltre si ha un’osteopenia generalizzata a livello sia appendicolare che assiale, cui consegue un aumento del rischio di frattura. (Estilo et al., 2008) Gli osteoclasti avrebbero un ruolo fondamentale nelle erosioni da artrite reumatoide, pertanto la somministrazione dei BPs sarebbe in grado di prevenire la perdita sistemica di massa ossea (Boyle et al., 2003).

 BPs e OSTEOGENESI IMPERFETTA

Sotto il termine di osteogenesi imperfetta sono raggruppate una serie di patologie ereditarie a trasmissione quasi sempre autosomica dominante caratterizzate da difetti a carico di uno dei due geni responsabili della produzione del collagene di tipo I. (Marx et al., 2005)

Gli organi colpiti da questa patologia sono quelli contenenti il collagene di tipo I ed in particolare il tessuto osseo, con conseguente fragilità ossea e aumentato rischio di fratture patologiche e deformità scheletriche. I segni clinici principali sono: la dentinogenesi imperfetta, sclere sottili bluastre, la fragilità e lassità dei legamenti e le valvulopatie cardiache. Recentemente si è resa evidente in questa patologia la capacità dei BPs di agire positivamente sulla massa ossea, diminuendo gli eventi scheletrici. Sono stati documentati effetti positivi in termini radiologici, istomorfometrici e clinici.

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 EFFETTI INDESIDERATI

Sia i BPs somministrati per via IV che quelli somministrati per os sono associati ad effetti avversi di tipo sistemico. L’infusione IV può determinare un quadro clinico caratterizzato da moderati segni e sintomi, più frequenti in seguito alla prima infusione. I BPs somministrati per via orale sono associati prevalentemente ad effetti avversi di tipo gastrointestinale.

Tutti i BPs somministrati per os presentano come effetti avversi a livello gastrointestinale:

esofagite, mucosite, nausea, vomito e diarrea. Disturbi gastroenterici (pirosi, dolore, dispepsia) compaiono in una piccola percentuale di pazienti che assumono tali farmaci per via orale, soprattutto se affetti da ernia iatale con esofagite da reflusso.

Inoltre recenti studi hanno evidenziato come i BPs somministrati per os possano in alcuni casi esacerbare gli effetti avversi della terapia antitumorale. Questi contribuiscono a condizionare negativamente la qualità della vita dei pazienti, rendendo più difficile la collaborazione con il medico curante e al tempo stesso l’efficacia della terapia (Ezra and Golomb, 2000; Powles et al., 2002; Atula et al., 2003).

La somministrazione endovenosa può provocare effetti negativi sulla funzionalità renale,

a differenza dei BPs somministrati per os. Infatti, tutti i BPs a somministrazione IV sono potenzialmente nefrotossici se somministrati a dose e velocità di infusione elevati rispetto ai parametri consigliati. Gli autori considerano il rischio di sviluppare questa complicanza molto basso, ma è sempre raccomandato il monitoraggio della creatinina sierica durante il trattamento a lungo termine con BPs endovenosi (Zojer et al., 1999; Rosen et al., 2001; Saad et al., 2002; Body et al., 2004). Tuttavia, se i BPs sono somministrati secondo la velocità di infusione ed il dosaggio raccomandati, gli effetti tossici sulla funzionalità renale sono rari e limitati (Conte and Guarneri, 2004)

Gli effetti avversi che si osservano includono alterazioni dei livelli di elettroliti sierici (calcio, magnesio e fosforo), un occasionale incremento della creatinina sierica ed una lieve anemia. L’insorgenza di questi effetti negativi interessa circa un terzo dei pazienti in trattamento.

Inoltre sono descritte interazioni tra i BPs e gli agenti anti-cancerogeni. Questi effetti si manifestano indipendentemente dal BPs endovenoso utilizzato, e comprendono reazioni di ipersensibilità: orticaria, angioedema, rash cutaneo, eritema, febbre, debolezza, nausea, vomito, dolorabilità addominale, diarrea, anoressia, artralgia o mialgia e dolorabilità ossea. L’ibandronato presenta effetti avversi di maggior gravità: astenia, edema polmonare e linfocitosi.

 TOSSICITA’

I bisfosfonati hanno dimostrato una scarsa tossicità sia clinica sia negli animali da laboratorio. In particolare i test di teratogenicità, mitogenicità e carcinogenicità in genere sono risultati negativi. Tuttavia non essendoci dati adeguati sull’uso dei BPs in gravidanza e durante l’allattamento, se ne sconsiglia l’uso.

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CAPITOLO 2: MRONJ - OSTEONECROSI DEI

MASCELLARI DA MEDICAMENTI

 INTRODUZIONE E CENNI STORICI

L’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) è un’invalidante patologia infettiva e necrotizzante, specifica del tessuto osseo delle ossa mascellari, a carattere progressivo e con scarsa tendenza alla guarigione spontanea (Graziani et al., 2006).

La lesione conclamata è tipicamente una ulcerazione eritematosa cronica della mucosa orale che non risponde alle terapie antibiotiche generali e locali, con affioramento di osso necrotico sottostante, biancastro, spesso con presenza di essudato purulento. Si può presentare con sanguinamento spontaneo o provocato e con tendenza all’estensione verso le regioni contigue come la cute (con fistole cutanee secernenti), il canale mandibolare, i seni mascellari, la fossa pterigo-palatina, il pavimento orale e le regioni sottomandibolari.

Da un punto di vista anatomopatologico appare come un quadro di osteomielite periferica che si diffonde concentricamente intorno a zone di osso necrotico di varia estensione.

L’ONJ può essere causata da fattori di natura fisica (radiazioni ionizzanti) e chimica (arsenico, piombo, fosforo) che favoriscono l’instaurarsi di un processo infettivo con tendenza a cronicizzare. Il fattore di rischio più comunemente descritto per lo sviluppo di lesioni osteonecrotiche a carico dei mascellari è rappresentato dalla radioterapia della testa e del collo (Thiel, 1989; Reuther et al., 2003).

L’osteoradionecrosi (ORN), ovvero la degenerazione del tessuto osseo secondaria a danno da radiazioni, sebbene possa coinvolgere virtualmente tutte le ossa (sterno, cranio, ossa pelviche) viene comunemente considerata una patologia della mandibola. L’incidenza di questo quadro morboso si è ridotta grazie ai progressi avvenuti nell’ambito della radioterapia e radioprotezione. Recentemente però si sono susseguite segnalazioni di eventi osteonecrotici che hanno colpito i mascellari di pazienti oncologici non sottoposti a radioterapia , ma piuttosto a terapie antineoplastiche associate alla somministrazione di BPs per via endovenosa (Marx, 2003; Ruggiero et al., 2004) identificando cosi una nuovo quadro clinico che viene indicata col termine BRONJ ovvero Osteonecrosi dei Mascellari correlata a Bisfosfonati (Bisphosphonates – Related Osteoncrosis of the Jaw). I quadri clinici presentano un’estrema variabilità, da piccole lesioni endodontico-parodontali ad estese aree interessanti l’intero corpo mandibolare e/o l’osso mascellare (Marx et al., 2005).

Nel settembre 2013 AAOMS (Americam Association of Oral and Maxillofacial Surgeons) si è riunita per rivisitare le linee guida riguardo a BRONJ decise nel 2009 dal consiglio di amministrazione (Ruggiero et al., 2009a). Le nuove linee guida furono stilate e approvate da un Comitato Speciale composto da medici con lunga esperienza clinica nel campo dell’osteonecrosi e da ricercatori scientifici.

Visto il numero sempre più crescente di casi di osteonecrosi associati non solo ai BPs ma anche ad altre terapie anti-riassorbimento come il Denosumab, sostituirono la nomenclatura BRONJ con MRONJ ovvero Osteonecrosi dei Mascellari correlata ai Medicamenti (Medication- Related Osteonecrosis of the Jaw).

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I pazienti possono essere considerati di avere MRONJ se tutte le seguenti caratteristiche sono presenti:

1. Trattamento attuale o regresso con agenti anti-riassorbimento o anti-angiogenici; 2. Osso esposto o sondabile attraverso una fistola intra o extraorale nella regione maxillo

facciale persistente per più di otto settimane;

3. Nessuna storia di radioterapia alla mandibola/mascella o presenza di metastasi tumorali alla mandibola/mascella.

E’ importante riconoscere che i pazienti a rischio di MRONJ possono presentare altre condizioni cliniche comuni che non devono essere confuse con l’osteonecrosi. Le più comuni diagnosi errate, ma non si limitano solo a queste, sono: osteite alveolare, sinusite, gengivite/periodontite, carie, patologie periapicali, lesioni fibro-ossee, sarcoma, osteomielite sclerosante cronica e disordini dell’ATM. E’ altrettanto importante ricordare che l’osteonecrosi può verificarsi anche in pazienti non esposti ad agenti anti-riassorbenti o anti-angiogenici.

MRONJ influisce negativamente sulla qualità della vita’ producendo morbilità e per tale motivo l’AAOMS sottolinea l’importanza della gestione e cura dei pazienti con, o a rischio di osteonecrosi dei mascellari.

 PHOSSY JAW

L’osteonecrosi viene variamente indicata in letteratura con i termini di “osteomielite” a sottolineare l’aspetto flogistico e di “contaminazione batterica costante”, o di “necrosi avascolare” a sottolineare l’aspetto ipossi-ischemico che ne alimenta la patogenesi, o ancora come “bi-phossy jaw” per la stretta analogia mostrata con l’antica malattia professionale nota come “phossy jaw” (Adami, 1994) o “mandibola da fosforo” osservata a Londra (1883) o a Vienna (1845) nei lavoratori delle fabbriche di fiammiferi (Fig.1). (Cao et al., 2002; Mavrokokki

et al., 2007)

Quadri clinici simili all’ONJ, infatti, sono stati descritti in letteratura a partire dalla prima metà XIX secolo. Interessava tipicamente gli addetti alla lavorazione del fosforo bianco nelle fabbriche di fiammiferi. L’attività di queste fabbriche iniziò nel 1833 e coincise con l’incremento dell’incidenza di gravi patologie flogistiche interessanti la mucosa orale e le ossa mascellari degli operai a diretto contatto con i fumi tossici di fosforo bianco o giallo. Le complicanze a carico dei mascellari erano sviluppate da circa l’11% degli operai esposti a vapori di fosforo bianco, i quali erano costretti a lavorare in ambienti piccoli, affollati e scarsamente ventilati.

L’aspetto clinico di queste lesioni era molto simile all’ONJ, infatti, erano presenti aree di esposizione ossea associata a dolore intenso, gonfiore e deformità facciale. A ciò si associava un elevato tasso di mortalità in seguito alle complicanze settiche. L’esordio si presentava in modo paucisintomatico con arrossamento e tumefazione gengivale in corrispondenza di foci settici dentari. Le condizioni socio-economiche degli operai impedivano loro di accedere a cure odontoiatriche, perciò la cura degli elementi dentari era spesso rappresentata dall’avulsione degli elementi dentari stessi. Spesso ciò non permetteva una risoluzione del processo infettivo, ma piuttosto la progressiva evoluzione verso estese aree di necrosi ossea con formazione di fistole orali e cutanee. In questi casi il periodo medio di esposizione ai vapori di fosforo bianco era di circa 5 anni, e nel 60% dei casi interessavano la mandibola (Donoghue, 2005). (Figura 1)

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Figura 1

Deformità risultante dall’escissione della mandibola in un caso di necrosi da fosforo.

(Case of Dr John P. Andrews, The Occupational Diseases, Gilman Thompson W, Appleton D & Co, New York, 1914).Tratta da: Donoghue AM. Bisphosphonates and osteonecrosis: analogy to phossy jaw. Med J Aust. 2005

Aug 1; 183(3):163-4.

All’inizio del XX secolo numerosi casi sono stati decritti da John Andrews sempre nei lavoratori di fosforo nelle fabbriche di fiammiferi negli Stati Uniti. Ancora nel XIX e XX secolo casi di necrosi ossee sono stati descritti nei lavoratori delle industrie belliche, fuochi pirotecnici e manifatture del bronzo.

Nel 1935 Donald Hunter, decano britannico di medicina del lavoro, definì così la “phossy jaw”: “It was the most distressing of all the occupational diseases because it was very painful

and was accompanied by a foul fetid discharge that made its victims almost unendurable to others. It was obstinate and chronic, the treatment was agonising and the final result was a distressing disfigurement. It was this disfiguring effect plain to every observer that made phosphorus poisoning so notorious and led to determined efforts for its abolition in every civilised land.” (Era la più sconvolgente di tutte le malattie occupazionali perché molto dolorosa

ed accompagnata da uno scolo fetido e maleodorante che rendeva i pazienti affetti intollerabili presso gli altri. Era ostinata e cronica, il trattamento agonizzante ed il risultato finale era sconvolgente e sfigurante. L’effetto sfigurante era chiaro ad ogni osservatore tale così da rendere l’avvelenamento da fosforo noto e tale da determinare sforzi per la sua abolizione in ogni terra civile).

L’abbandono dell’utilizzo del fosforo bianco nelle preparazioni industriali ha rappresentato lo strumento vincente per contrastare ed eradicare questa malattia altamente invalidante.

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REVISIONE DELLA LETTERATURA

Figura

Tabella 1  Outcome  positivo  Outcome negativo  p-value  Variabili demografiche  Età   68,4±12,4  71,5±10,3  .39  Uomini  7 (47%)  3 (21%)  .30

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