Levosimendan

(1)

Levosimendan

Luigi Tritapepe

Università degli Studi di Roma “La Sapienza”

luigi.tritapepe@uniroma1.it

Levosimendan

Luigi Tritapepe

Università degli Studi di Roma “La Sapienza” luigi.tritapepe@uniroma1.it

(2)

Definizione

: condizione fisiopatologica in

cui il cuore non è in grado di pompare una

quantità di sangue adeguata alle

richieste metaboliche dell’organismo o

può essere in grado di farlo solo a

discapito di pressioni di riempimento

ventricolare elevate (Braunwald)

Insufficienza cardiaca

(3)

fisiologia

Disponibilità di O₂:

CaO₂

– Hb, SO₂%, curva dissociazione Hb

Flusso ematico coronarico

– press. perf. coronarica ( DP - LVEDP ) – tempo riempimento diastolico – resistenze vascolari coronariche Richiesta di O₂: Frequenza cardiaca Contrattilità Preload

Afterload (wall tension)

– pressione intraventricolare sistolica

– diametro ventricolare – ispessimento ventricolare

(4)

0₂ Disponibilità 0₂ Richiesta 0₂ Disponib_ilità 0₂ Richies_ta

normale

insuff. cardiaca

(5)

Cronica

INSUFFICIENZA CARDIACA

Acuta

(

edema polmonare acuto, shock cardiogeno)

Cronica

INSUFFICIENZA CARDIACA

Acuta

(6)

INSUFFICIENZA CARDIACA

• Incidenza: 0,4-2% nella popolazione

europea;

• l’incidenza aumenta con l’età;

• principale causa di ospedalizzazione e di

disabilità

• Incidenza: 0,4-2% nella popolazione

europea;

• l’incidenza aumenta con l’età;

• principale causa di ospedalizzazione e di

disabilità

(7)

INSUFFICIENZA CARDIACA:

EZIOLOGIA

INSUFFICIENZA CARDIACA:

EZIOLOGIA

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 CI IP CMD CV 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 CI IP CMD CV

CI= cardiopatia ischemica IP= ipertensione polmonare

CMD= cardiomiopatia dilatativa CV= cardiopatia valvolare

(8)

Portata

cardiaca ↓ Perfusione renale ↓

Renina,

Renina, angiotensinaangiotensinaII II ↑

Attivazione Attivazione neuro

neuro--ormonaleormonale

Funz Funz. . Ventricolare Ventricolare ↓↓ Attivazione Attivazione SNSSNS

Aumento del pre-carico, incremento del consumo di ossigeno Vasocostrizione Apoptosi, flogosi, ipertrofia, fibrosi Ritenzione idro-salina Aldosterone

FISIOPATOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO:

ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE

(9)

INSUFFICIENZA CARDIACA:

fisiopatologia

INSUFFICIENZA CARDIACA:

fisiopatologia

(10)

Insufficienza Cardiaca Destra

Systemic circulation

cuore

destro

arteria polmonare

circolo portale

vene polmonari cuore sinistro

circolazione sistemica (edema)

OK

(11)

Insufficienza cardiaca sinistra

cuore destro circolo portale vene polmonari cuore sinistro circolazione sistemica OK affetto edema polmonare arteria polmonare

(12)

INSUFFICIENZA CARDIACA:

classificazione secondo la New York Heart

Association (NYHA)

INSUFFICIENZA CARDIACA:

classificazione secondo la New York Heart

Association (NYHA)

• Classe I: nessuna limitazione; l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, palpitazioni;

• Classe II: lieve limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina;

• Classe III: grave limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle

abituali provocano sintomi;

• Classe IV: incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi. Sintomi di scompenso anche a riposo.

• Classe I: nessuna limitazione; l’attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, palpitazioni;

• Classe II: lieve limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo ma l’attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina;

• Classe III: grave limitazione dell’attività fisica. Benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle

abituali provocano sintomi;

• Classe IV: incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi. Sintomi di scompenso anche a riposo.

(13)

bassa portata o bassa gittata

• Ipotensione

• Tachicardia

• Indice cardiaco < 2 l/min/m

2

• Oligoanuria

• Alterazione del sensorio

• < SvO

₂

• > lattati

• Ipotensione

• Tachicardia

• Indice cardiaco < 2 l/min/m

2

• Oligoanuria

• Alterazione del sensorio

• < SvO

₂

(14)

CO/EF

SV 100 ml SV 100 ml EF 60% EF 60% SV 100 mlSV 100 ml_{EF 40%}_{EF 40%} SV 100 mlSV 100 ml_{EF 25%}_{EF 25%}

(15)

GOALS

•Farmaci Inotropi

•Terapia della bassa gittata

•Terapia dell’IMA

• Farmaci Inotropi

• Terapia della bassa gittata

(16)

(17)

Swan-Ganz

CO

(18)

CI 2 L/min/m 2 PCWP 18 mmHg

A

normale

B

ipervolemico

C

ipovolemico

D

shock cardiogeno

(19)

B

ipervolemico

Diuretici + vasodilatatori

(20)

C

ipovolemico

Riempimento + inotropi

(21)

D

shock cardiogeno

Inotropi + vasodilatatori

(contropulsazione farmacologica)

IABP

(22)

MECCANISMO

In un momento preciso del ciclo cardiaco il

pallone si

gonfia

andando quindi ad

occupare uno spazio

VOLUME DI INFLAZIONE

solitamente 40 ml (

range

30

30 -

-

50 ml)

corrispondente al

(23)

Questa

improvvisa

occupazione di

spazio all

’

interno dell

’

aorta,

corrispondente al gonfiaggio del

pallone (inflazione)

Spostamento di sangue

superiormente

_{superiormente}

e

(24)

(25)

al contrario, l’

improvviso

sgonfiaggio del

pallone (deflazione) comporta uno

“svuotamento” di spazio in aorta

brusca

caduta di volume

_{caduta di volume}

(40

(26)

caduta di

VOLUME

caduta di

PRESSIONE

spostamento di sangue nelle aree

adiacenti al pallone per normalizzare la

pressione all

’

interno dell

’

aorta, dove si

è

creato un

(27)

(28)

A

A = = CicloCiclo cardiacocardiacocompletocompleto B

B = = PressionePressione di fine diastole SENZA IABPdi fine diastole SENZA IABP C

C = = PressionePressione sistolicasistolicaSENZA IABPSENZA IABP D

D = = AumentoAumento pressionepressione diastolicadiastolicaCON IABP (CON IABP (gonfiaggiogonfiaggio)) E

E = = DiminuzioneDiminuzionepressionepressione di fine diastole CON IABP (di fine diastole CON IABP (sgonfiaggiosgonfiaggio))

Aumento

Aumento perfusioneperfusione coronarica coronarica

mm

Hg

C C _D_D A A B B E E Ridotta

Ridotta richiestarichiesta di di ossigenoossigeno 120 120 100 100 80 80 B B

EFFETTI DEL CORRETTO TIMING DI

INFLAZIONE E DEFLAZIONE

GONFIAGGIO GONFIAGGIO PALLONE PALLONE SGONFIAGGIO SGONFIAGGIO PALLONE PALLONE IABP OFF IABP OFF

(29)

Coronary blood flow, aortic and left ventricular pressure wave form with / without IABP.

a) Inflation of the balloon during diastole (= augmentation of the aortic diastolic pressure) increases coronary blood flow ( DPTI ).

b) Deflation of the balloon occurs just prior to the onset of systole and reduces impedance to left ventricular ejection (TTI ). This results in less myocardial work, decreased myocardial oxygen consumption and increased cardiac output

Intra Aortic Balloon Pump

(30)

Cuore e arterie coronarie

(31)

Angina Instabile

Placca Ateromasica

Tessuto Infiammatorio

Deposizione Trombotica

Placca Ateromasica

Tessuto Infiammatorio

Deposizione Trombotica

(32)

Infarto Miocardico Acuto

Dolore > 20’ (insensibile ai nitrati)

↑ ST > 0,2 mm in almeno 2

derivazioni o BBsn

Dolore > 20’ (insensibile ai nitrati)

↑ ST > 0,2 mm in almeno 2

derivazioni o BBsn

Ateroma

Tessuto Infiammatorio Trombo

(33)

CS, 73 aa, AI classe IIIC

post-IMA

subendocardico diffuso

CS, 73 aa, AI classe IIIC

post-IMA

subendocardico diffuso

Migrazione di estesa massa

trombotica

dal Tronco

Comune

ad

un Ramo

Marginale Ottuso

Migrazione di estesa massa

trombotica

dal Tronco

Comune

ad

un Ramo

(34)

Obiettivi della Terapia dell’

IMA

Obiettivi della Terapia dell’

IMA

• Ridurre il Consumo di O

₂

Miocardico

• Riperfondere la Coronaria Ostruita

• Prevenire la Disfunzione del VSn

• Ridurre il Consumo di O

₂

Miocardico

• Riperfondere la Coronaria Ostruita

• Prevenire la Disfunzione del VSn

(35)

Cuore e arterie coronarie

trombo

Cuore e arterie coronarie

trombo

(36)

PTCA

(angioplastica percutanea)

PTCA

(37)

Coronaria Sn Coronaria Dx

Catetere Guida

Catetere a Palloncino

Guida Metallica

Stenosi

(38)

RD, M, 46 aa, IMA anteriore esteso;

PTCA primaria su RDA a h 6

RD, M, 46 aa, IMA anteriore esteso;

PTCA primaria su RDA a h 6

(39)

AM, 72 aa, IMA inf

AM, 72 aa, IMA inf rT-PA a h 4, TIMI 1_{rT-PA a h 4, TIMI 1}

PTCA su CDx media PTCA su CDx media Trombo Trombo Stent 35 mm Stent 35 mm Risultato Finale Risultato Finale

(40)

Bypass aorto-coronarico

(41)

(42)

Ritorno

Ritorno VenosoVenoso AOAO

Adx

Adx VdxVdx

Apol

Apol polmonepolmone

Asx

Asx VsxVsx

Ritorno

Ritorno VenosoVenoso AOAO

Adx

Adx VdxVdx

Apol

Apol polmonepolmone

Asx

Asx VsxVsx

Inspirazione

Meccanica

Espirazione

(43)

LVPtm 80 mmHg Incremen to Pressio ne intratora cica 100 mmHG + 20 mmHg Dimin uzione Press_ione intra torac_ica 100 mmHG - 20 mmHg LVPtm 120 mmHg 100 mmHG 0 mmHg LVPtm 100 mmHg

(44)

(45)

(46)

Use of PV Loops to Determine

Cardiac Performance/Function

Use of PV Loops to Determine

Cardiac Performance/Function

(47)

(48)

Systolic vs Diastolic Dysfunction

(49)

Doppler echocardiography reveals physiology

Doppler echocardiography reveals physiology:

Method by which transmitral Doppler flow velocity data is acquired

(50)

Mean LAP

TAU

NYHA

_I-II

_II-III

_III-IV

_IV

Grade

I

II

III

IV

40 0 Normal Abnormal relaxation Pseudo-normalization Restriction (reversible) Restriction (irreversible) N-UCLA/IPAM 2/6/06

(51)

Bursi F et al. JAMA 2006; 296:2209-2216.

Diastolic function by LV systolic

function in 556 patients with heart

failure

12 11 13 Indeterminate (%) 15 8 23 Severe dysfunction (%) 60 63 56 Moderate dysfunction (%) 6 7 4 Mild dysfunction (%) 8 10 5 Normal (%) All patients LVEF >50%, n=308 LVEF <50%, n=248 Diastolic function

(52)

BNP and the Severity of Heart Failure

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

No HF NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Disease Group BNP ( p g /m L ) Mean Confidence Intervals 23 178 270 525 1134

(53)

(54)

BNP in Patients with Systolic or

Diastolic Dysfunction

Breathing Not Properly Multinational Study – 447 patients with acute dyspnea Maisel et al. JACC 2003;41(11):2010-2017

(55)

Diastolic Dysfunction Systolic Dysfunction Heart Failure Syndrome Death LVH MI Obesity Diabetes Hypertension Abn. Sleep Hypertension Smoking Lipids Diabetes LV Remodels

Time Decades Time Months

(56)

Maisel, A. S. et al. N Engl J Med 2002;347:161-167

Box Plots Showing Median Levels of B-Type Natriuretic Peptide Measured in the Emergency

(57)

Il valore di NT-proBNP aumenta con la classe NYHA

* _{p < 0.05 vs. controlli}

Dati da: Prof. M. Haass, Heidelberg, Germany

N T -p ro BN P (p m oli /l) 1800 800 0 400 Controlli _I _II _III _IV Classi NYHA

*

(58)

0 - 105 pmoli/l 106 - 245 pmoli/l 246 - 613 pmoli/l 614 - 3245 pmoli/l Follow-up (mesi) 0 25 50 75 100 0 6 12 18 24 30 36 (% ) Sop ra vv iven za Valori di NT-proBNP (quartili)

NT-proBNP: Utilità Clinica del Test

Stratificazione del rischio di morte nei

pazienti con CHF

(59)

Trattamenti e.v. in acuto

dell’insufficienza cardiaca

Trattamenti e.v. in acuto

dell’insufficienza cardiaca

• Diuretici

• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.

• Altre molecole (inotropi)

– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina) – Inibitori della PDE III (enoximone)

• Diuretici

• Nitrati e/o qualsiasi altro vasodilatatore

e.v.

• Altre molecole (inotropi)

– Agonisti ß-adrenergici (dobutamina, dopamina)

– Inibitori della PDE III (enoximone) Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiolog

Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEurHeart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527- -1560.

1560.

Hunt et al. J am

Hunt et al. J am CollCollCardiolCardiol2001;38:21012001;38:2101--2113.2113. Cohn et al. N

Cohn et al. N EnglEnglJ Med 1996;335:490J Med 1996;335:490--498.498.

Leier

Leier CV et al. CV et al. ProgProgCardiovascCardiovasc DisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.

Opasich

Opasich et al. et al. EurEurJ Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11.

Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3

(60)

Limiti degli Inotropi

Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiolog

Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology y EurEurHeart J 2001:22:1527Heart J 2001:22:1527--1560.1560.

Hunt et al. J Am

Hunt et al. J Am CollCollCardiolCardiol2001;38:21012001;38:2101--2113.2113. Leier

Leier et al. et al. ProgProgCardiovascCardiovascDisDis 1998;41:2071998;41:207--224.224.

Opasich

Opasich et al. et al. EurEurJ Heart Fail 2000;2:7J Heart Fail 2000;2:7--11.11. Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3

Jain et al. Am Heart J 2003;145 (suppl.):S3--S17.S17. ND

ND = = NessunNessun datodato disponibiledisponibile

X X X X X X ©

X X ND ND X X Inducono

Inducono tolleranzatolleranza

ND ND X X X X © © AritmieAritmie ND ND ND ND X X © © FabbisognoFabbisogno didi OO₂₂ Dopamina Dopamina Enoximone Enoximone Dobutamina Dobutamina

(61)

Levosimendan

Una nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienza

cardiaca

Levosimendan

Una nuova molecola

per il trattamento dell’insufficienza

cardiaca

• Capostipite di una nuova classe:

gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione

• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incremento

del fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e

sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalità

• Capostipite di una nuova classe:

gli agenti “calcium sensitizer”

• Duplice ed esclusivo meccanismo d’azione

• Aumento della funzionalità cardiaca e

della vasodilatazione senza incremento

del fabbisogno di ossigeno

• Miglioramento emodinamico e

sintomatologico

• Riduzione del rischio di mortalità

Figgitt

(62)

Simendan

racemic Simendan,

a pyridazinone-dinitrile derivative

(63)

Chemistry

• Levosimendan is the active enantiomer of

simendan, a pyridazinone-dinitrile derivative

• It is a weak acid with pKa of 6.3

• It has poor solubility in distilled water

(0.04mg/ml) and high solubility in ethanol (7.8 mg/ml)

(64)

Pharmacokinetic parameters of Levosimendan

(65)

(66)

(67)

(68)

Profilo farmacocinetico

• Molecola madre (t

_1/2

= 1 ora)

– Rapida insorgenza d’azione – Titolabilità

• Metabolita attivo (t

_1/2

= ~80 ore)

– Risposta emodinamica protratta

• Molecola madre (t

_1/2

= 1 ora)

– Rapida insorgenza d’azione

– Titolabilità

• Metabolita attivo (t

_1/2

= ~80 ore)

– Risposta emodinamica protratta

Figgitt

Figgitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627. Antila

(69)

Metabolismo di levosimendan

Orion Corp. Clinical written summary. 2000. Orion Corp. Clinical written summary. 2000.

1/3 con le urine 1/3 con le feci 15-20% riduzione intestinale

(70)

Il metabolita attivo

OR-1896

Il metabolita attivo

OR-1896

(71)

Il metabolita attivo

OR-1896

Il metabolita attivo

OR-1896

• La quota che si forma nell’intestino è pari

al 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è di

circa 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteine

plasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello di

levosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potente

come levosimendan

• La quota che si forma nell’intestino è pari

al 5% della dose totale

• Nei pazienti, l’emivita di eliminazione è di

circa 80 ore

• Circa il 40% si lega alle proteine

plasmatiche

• Il profilo emodinamico è simile a quello di

levosimendan

• OR-1896 è un “calcium sensitizer” potente

come levosimendan

Antila

Antila et al. et al. EurEur J J PharmPharm SciSci 1999;9:851999;9:85--91.91. Takahashi et al. J

(72)

Effetto di sensibilizzazione al

calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Effetto di sensibilizzazione al

calcio di OR-1896 nel muscolo

intatto

Takahashi et al.

(73)

La farmacocinetica del levosimendan e` lineare alla dose terapeutica compresa tra 0,05-0,2 mcg/kg/minuto.

(74)

(75)

Pharmacokinetic of Levosimendan

Sandell EP, Hayha M, Antila S et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995 26:S57-S62.

(76)

(77)

CYP3A4 (36%, secondo alcune stime potrebbero superare il 50%) CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6 CYP1A2 CYP2D6 (19%) CYP2C9 CYP2C19

levosimendan potrebbe avere un lieve effetto inibitorio sul CYP2D6 (Ki: 5 microM),

(78)

(79)

Pharmacokinetic in patients with renal failure

• The clearance of unchanged drug in

patients with mild to moderate renal

failure was not statistically significantly

different from that in healthy controls

(CLtot 22.8

vs

16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8

vs

32.5 ng • L/h for patients

vs

healthy

group).

• The clearance of unchanged drug in

patients with mild to moderate renal

failure was not statistically significantly

different from that in healthy controls

(CLtot 22.8

vs

16.7 L/h and AUC 0-∞ 27.8

vs

32.5 ng • L/h for patients

vs

healthy

group).

Sandell EP, Antila S, Koistinen H, et al. The effects of renal failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract no. 495]. 1st Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT); 1995 Sep 27-30; Paris

(80)

• The pharmacokinetic properties of levosimendan as a loading dose were not statistically

significantly different in patients with mild to moderate hepatic.

• The pharmacokinetic properties of levosimendan as a loading dose were not statistically

significantly different in patients with mild to moderate hepatic.

Pharmacokinetic in patients with liver impairment

• However, since the metabolites are not formed in detectable amounts after a single dose, the pharmacokinetic properties of plasma

metabolites is unknown in these patient group.

Orion Corporation. SIMDAX (levosimendan): Written summary to the clinical documentation. Espoo, Finland: Orion Corporation, 2000 May. (Data on file)

(81)

• There were significant differences in plasma levels of

levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes, with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p <

0.05).

• There were significant differences in plasma levels of

levosimendan between healthy male (n = 8) and female (n = 3) volunteers given a single 0.5mg bolus injection over 10 minutes, with women having a larger AUC (37.2 vs 52.6 ng • h/L, p <

0.05).

Pharmacokinetic, gender differences

• However, when adjusted for bodyweight, there were no

statistical differences in pharmacokinetic parameters between males and females.

Pentikäinen PJ, Antila S, Kivikko M, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in patients with severe congestive heart failure [abstract no. 173]. J Card Fail 999; 5 Suppl. 1

Sandell EP, Aalto T, Antila S, et al. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan [abstract]. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 Suppl.: 55

(82)

Pharmacokinetic Interactions

• Studies investigating potential pharmacokinetic interactions between intravenous or oral

levosimendan and itraconazole, ethanol or

warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendan

pharmacokinetics.

• Studies investigating potential pharmacokinetic interactions between intravenous or oral

levosimendan and itraconazole, ethanol or

warfarin found no clinically significant effects of concomitant administration on levosimendan

pharmacokinetics.

Antila S, Ja¨rvinen A, Honkanen T, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and warfarin. Eur J Clin Pharmacol 2000 Dec; 56 (9-10): 705-10

Antila S, Ja¨rvinen A, Akkila J, et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of the new calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneimittelforschung 1997 Jul; 47 (7): 816-20

Antila S, Honkanen T, Lehtonen L, et al. The CYP3A4 inhibitor itraconazole does not affect the pharmacokinetics of a new calcium-sensitizing drug levosimendan. Int J Clin Pharmacol Ther 1998 Aug; 36 (8): 446-9

(83)

Un esclusivo e duplice

meccanismo d’azione

Un esclusivo e duplice

meccanismo d’azione

• Levosimendan possiede un esclusivo e

duplice meccanismo d’azione

– Aumenta la sensibilità della troponina C

– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP dipendenti nella muscolatura liscia vasale

• Levosimendan possiede un esclusivo e

duplice meccanismo d’azione

– Aumenta la sensibilità della troponina C

– Induce l’apertura dei canali del potassio ATP dipendenti nella muscolatura liscia vasale

Figgitt

Figgitt et al. Drugs 2001;61:613et al. Drugs 2001;61:613--627.627.

Lilleberg

Lilleberg et al. et al. EurEur Heart J 1998;19:660Heart J 1998;19:660--668.668.

Hasenfuss

Hasenfuss et al. J et al. J CardiovascCardiovasc PharmacolPharmacol 1995;26 (suppl.1):S451995;26 (suppl.1):S45--S51.S51.

Hasenfuss

Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141et al. Circulation 1998;98:2141--2147.2147.

Lancaster et al.

Lancaster et al. EurEurJ J PharmacolPharmacol 1997;339:971997;339:97--100.100.

Lilleberg

(84)

(85)

(86)

(87)

(88)

Pollesello

Pollesello et al. J Biolet al. J Biol ChemChem 1994;269:28584-1994;269:28584-2859028590..

Levosimendan

Il legame alla troponina C

Levosimendan

(89)

Sensibilizzazione al calcio

nel cuore di cavia

Sensibilizzazione al calcio

nel cuore di cavia

Lancaster et al.

(90)

Sensibilizzazione al calcio nel cuore

umano affetto da insufficienza

funzionale in stadio terminale

Sensibilizzazione al calcio nel cuore

umano affetto da insufficienza

funzionale in stadio terminale

Hasenfuss

Hasenfuss et al. Circulation 1998;98:2141-et al. Circulation 1998;98:2141-2147.2147.

Strisce

Strisce didi muscolomuscolo ventricolareventricolare n=9 /

(91)

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

• Aumento della funzionalità cardiaca

• Miglioramento della distensione

ventricolare

• Effetto cardioprotettivo

• Normale produzione di AMPc

• Non è potenzialmente aritmogeno

• Aumento della funzionalità cardiaca

• Miglioramento della distensione

ventricolare

• Effetto cardioprotettivo

• Normale produzione di AMPc

(92)

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

Effetti della sensibilizzazione

al calcio

Si Si Si Si No No E

E’’ potenzialmentepotenzialmente aritmogenoaritmogeno??

No No Si Si No No Ha un

Ha un effettoeffetto antagonistaantagonista vsvs i i ßß--bloccantibloccanti?? Si Si Si Si No No Incrementa

Incrementa ilil consumoconsumo energeticoenergetico del

del miocardiomiocardio??

Si Si Si Si No No Incrementa

Incrementa ll’’AMPcAMPc??

enoximone enoximone dobutamina dobutamina levosimendan levosimendan

(93)

Assenza di effetti sull’AMPc

• Non incrementa le concentrazioni

intracellulari di calcio (vs inibitori della

PDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischio

della mortalità per insufficienza cardiaca

• Non incrementa le concentrazioni

intracellulari di calcio (vs inibitori della

PDE, ad es. milrinone)

• Possibile associazione ad un minor rischio

della mortalità per insufficienza cardiaca

Hasenfuss

(94)

Assenza di alterazioni sulla

distensione ventricolare

Assenza di alterazioni sulla

distensione ventricolare

Haikala

(95)

Nessun incremento del

consumo energetico

Nessun incremento del

consumo energetico

Haikala

(96)

Nessun incremento del

consumo energetico

Nessun incremento del

consumo energetico

Orion Corp.

(97)

Jamali

Jamali et al. Anesthet al. Anesth AnalgAnalg 1997;85:23-1997;85:23-29. 29.

Effetti

antistunning

(98)

Haikala

Haikala et al. Cardiovascet al. Cardiovasc ResRes 1997;34:536-1997;34:536-546.546.

Assenza di antagonismo

con i ß-bloccanti

Assenza di antagonismo

con i ß-bloccanti

(99)

Riduzione del rischio di aritmie

Variazioni dell’ECG dinamico

rispetto al basale

Singh et al. Am J

(100)

Levosimendan appears to be

unique among

calcium-sensitisers (pimobendan,

EMD-53998, MCI-154) in causing

inotropy primarily through a

calcium-dependent

(101)

Dose-related effects of levosimendan

Systolic force development

(102)

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

• Riduzione del precarico e del postcarico

• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico

(Kersten et al. Anesth Analg 2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol

2001;37:367-374)

• Riduzione del precarico e del postcarico

• Incremento del flusso ematico coronarico

(Lilleberg et al. Eur Heart J 1998;19:660-668)

• Effetto antischemico

(Kersten et al. Anesth Analg 2000;90:5-11; Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol

(103)

(104)

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

Apertura dei canali del

potassio sensibili all’ATP

• Si basa su

– Registrazione basale della corrente in uscita dalla cellula

(Yokoshiki et al. Eur J Pharmacol. 1997;283:375-383)

– Registrazione dei potenziali di membrana

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico

(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali K_ATP

(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica

• Si basa su

– Registrazione basale della corrente in uscita dalla cellula

– Registrazione dei potenziali di membrana

• Nel cane, protegge il miocardio ischemico

(Kersten et al. Anesth Analg. 2000;90:5-11)

• Nella muscolatura liscia vascolare coronarica, attiva i canali K_ATP

(Kaheinen et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2001;37:367-374)

• Determina vasodilatazione venosa, arteriosa e sistemica

(105)

+

-Voltage Duration Frequency

Stimulator Force Transducer Water-jacketed bath (22° C) Electrode Block O2/CO2 Tyrode’s solution Trace Recorder o Excised RAA Normoxia Inotropic stimulation perfusate free Trabeculae Seals

(106)

100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 -9 -8 -7 -6 -5 Log(M) levosimendan dobutamina rolipram 50 100 150 200 250 300 -9 -8 -7 -6 -5 Log(M) levosimendan levo+glib levo+5-HD 6.502±0.25a,b 6.740±0.24a 6.819±0.33 pD₂ 15.0±1.0a,b 17.5±2.8a 23.2±2.1 Emax 9.1±1.0 8.8±1.2 8.9±0.8 DT basale ROLIPRAM DOBUTAMINA LEVOSIMENDAN a: p < 0.05 vslevosimendan b: p < 0.05 vsdobutamina 5.73±1.22a 6.05±0.69a 6.819±0.33 pD₂ 19.3±6.33a 20.14±3.71a 23.2±2.1 Emax 9.2±0.3 8.7±1.4 8.9±0.8 DT Basale LEVO+5HD LEVO+GLIB LEVOSIMENDAN a: p< 0.05 vslevosimendan a a,b a,b a,b a: vs rolipram

b: vs dobutamina a: vs levo+glibb: vs levo+5-HD

a,b a,b a,b n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 a a a

(107)

Basal Glib 5HD 0 5 10 15 Basal Glib 1μM 5HD 300μM D ev el ope d Te n si o n (m N )

Glib 1μM e 5-HD 300μM sono privi di

effetto inotropo negativo

(108)

We conclude that opening of cardiac mitoKATP is essential for an appropriate response to positive inotropic stress and propose that its involvement proceeds through the prevention of stress-induced decrease in mitochondrial matrix volume. These results indicate a physiological role for mitoKATP in inotropy and, by extension, in heart failure.

Am J Physiol Heart Circ Physiol (February 10, 2006).

INHIBITION OF CARDIAC CONTRACTILITY BY

5-HYDROXYDECANOATE AND TETRAPHENYLPHOSPHONIUM ION: A POSSIBLE ROLE OF MITO_KATP IN THE RESPONSE TO

INOTROPIC STRESS

Keith D Garlid, Paolo E Puddu, Philippe Pasdois, Alexandre D. T. Costa, Bertrand Beauvoit, Anna Criniti, Liliane Tariosse, Philippe

(109)

Vasodilatazione venosa

Pataricza

(110)

Effetto antischemico

in vivo

Effetto antischemico

in vivo

Kersten

(111)

Aumento del flusso ematico

coronarico

Aumento del flusso ematico

coronarico

Lilleberg

(112)

(113)

(114)

(115)

23 -12 16 5 ₂ 29 -26 22 7 -3 -35 -25 -15 -5 5 15 25 35 P=0.048 PCWP SV HR sBP % Dobutamine Levosimendan P=0.26 P=0.22 P=0.002 CO P=0.003

CHANGE (%) IN HAEMODYNAMIC VARIABLES AT 24 HOURS

LIDO

(116)

Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): A randomized double blind trial

F.Follath, JGF Cleland, H Just et al Lancet 2002; 360:196-202

MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine

(117)

0,6 0,7 0,8 0,9 1 0 ₁₄ ₅₀ 100 150 180 Levosimendan Placebo p=0.031 p=0.053

DAYS

RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY

6 MONTHS

S U RV IV O RS

Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarction

Patients

Patients withwith acute acute heartheart failurefailure after after anan acute acute myocardialmyocardial infarctioninfarction

Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during the first 14 days after treatment (p=0.036)

(118)

Studio CASINO

Calcium Sintetizer or Inotrope or None

in Low-Output Heart Failure

Calcium

Sintetizer

or

Inotrope

or None

in

(119)

Studio CASINO

Progettato su 600 pazienti ma interrotto a 299 a causa di un significativo beneficio di sopravvivenza dei pazienti con levosimendan rispetto a quelli con placebo e dobutamina Scompenso severo a bassa gittata

(FE<0,35; CI<2,5; PWCP>15 mmHg) Levosimendan vs Dobutamina vs Placebo

Endpoint primario: combinazione di mortalità e

nuova ospedalizzazione

Progettato su 600 pazienti ma interrotto a 299 a causa di

un significativo beneficio di sopravvivenza dei pazienti con

levosimendan

levosimendan rispetto a quelli con placebo e rispetto a quelli con placebo e dobutaminadobutamina Scompenso severo a bassa gittata

Scompenso severo a bassa gittata

(FE

(FE<0,35; CI<2,5; PWCP>15 mmHg)<0,35; CI<2,5; PWCP>15 mmHg) Levosimendan

Levosimendan vsvs DobutaminaDobutamina vsvs PlaceboPlacebo Endpoint

Endpoint primario: combinazione di mortalitprimario: combinazione di mortalitàà e e

nuova ospedalizzazione

(120)

Studio CASINO

Mortalità a 31 gg

6% dei pazienti con levosimendan 8,1% dei pazienti con placebo 14% dei pazienti con dobutamina Mortalità a 180gg

18% dei pazienti con levosimendan 28,3% dei pazienti con placebo 42% dei pazienti con dobutamina Mortalit

Mortalitàà a 31 a 31 gggg 6% dei pazienti con

6% dei pazienti con levosimendanlevosimendan 8,1% dei pazienti con placebo

8,1% dei pazienti con placebo

14% dei pazienti con

14% dei pazienti con dobutaminadobutamina Mortalit

Mortalitàà a 180gga 180gg

18% dei pazienti con levosimendanlevosimendan 28,3% dei pazienti con placebo

28,3% dei pazienti con placebo

(121)

Studio Survive

Studio

Survive

SURVIVE trial:

“Comparison of dobutamine and

levosimendan on survival in acute

decompensated heart failure”

SURVIVE trial:

“

Comparison

of

dobutamine

and

levosimendan

on

survival

in acute

decompensated

(122)

Studio Survive

Studio

Survive

1327 pazienti

Endpoint primario: riduzione del

25% della mortalità a 6 mesi

1327 pazienti

Endpoint

primario: riduzione del

25% della mortalit

(123)

Studio Survive

Studio

Survive

180 Days Randomization

Balanced by country and previous heart failure

Levosimendan

12 µg/kg bolus

0.1 - 0.2 µg/kg/min, 24 h

Dobutamine

≥ 5 µg/kg/min, ≥ 24 h

• Hospitalized for ADHF

• LVEF ≤ 30%

• Clinical need for inotropic

therapy after IV diuretics and/or IV vasodilators:

• Oliguria,

(124)

Studio Survive

Studio

Survive

0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 0 30 60 90 120 150 180 Days Since Start of Study Drug Infusion

P r ob ab il it y of S u r vi v Levosimendan Dobutamine 180-Day All-Cause Mortality

0.401

P-Value

185 (28%) Dobutamine (n = 663)

0.91 (0.74-1.13) Hazard Ratio (CI)

173 (26%) Levosimendan (n = 664) ∆ Deaths - 12 5d 31d 180d

(125)

Studio Survive

Studio

Survive

- 12 - 12 - 11 ∆ Deaths 185 (27.9%) 91 (13.7%) 40 (6.0%) Dobutamine (n = 663) 0.91 (0.74-1.13) 0.85 (0.63-1.15) 0.72 (0.44-1.16) Hazard Ratio (CI)

173 (26.1%) 79 (11.9%) 29 (4.4%) Levosimendan (n = 664) 180 d 31 d 5 d

All-Cause Mortality

(126)

SURVIVE-W: Primary

endpoint

SURVIVE-W: Primary

endpoint

27,9% 26,1% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% Levosimendan Dobutamine 27,9% 26,1% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% Levosimendan Dobutamine

• There was no

There was no

significant

difference in the

primary endpoint

of all

-

cause

mortality between

the

levosimendan

and

dobutamine

groups

All

All--CauseCause MortalityMortality at 6 at 6 monthsmonths (% of treatment (% of treatment armarm))

ESC 2005

(127)

SURVIVE-W:

Secondary Endpoint

SURVIVE-W:

Secondary Endpoint

11,9% 13,7% 0% 5% 10% 15% Levosimendan Dobutamine 11,9% 13,7% 0% 5% 10% 15% Levosimendan Dobutamine ESC 2005 ESC 2005 All

All--cause mortality at 31 days (% of treatment arm)cause mortality at 31 days (% of treatment arm)

HR 0.85; p = NS

There was no

difference in

all

-

cause

mortality

between

treatment

groups at 31

days

(128)

SURVIVE-W: Post-hoc

Analysis

SURVIVE-W: Post-hoc

Analysis

6,0% 4,4% 0% 2% 4% 6% 8% Levosimendan Dobutamine 6,0% 4,4% 0% 2% 4% 6% 8% Levosimendan Dobutamine ESC 2005 ESC 2005 All

All--cause mortality at 5 dayscause mortality at 5 days (% of treatment arm)(% of treatment arm)

p = NS In a post

In a post--hoc hoc analysis, all analysis, all- -cause cause mortality at 5 mortality at 5 days was not days was not significantly significantly different different between between treatment treatment groups groups

(129)

(130)

(131)

Eventi avversi (%)*

*

*RiferitiRiferiti dada almenoalmeno ilil 2% 2% deidei pazientipazienti trattatitrattati con con levosimendanlevosimendan in 4 in 4 studistudi..

†

†_Ipotensione_Ipotensione _{cardiovascolare}_{cardiovascolare} _{e ANS}_{e ANS}_combinate_combinate_._.

1,5 2,3

2,0 Dolore nella sede dell’iniezione

3,1 1,2 2,3 Tachicardia 3,1 1,2 3,0 Nausea 13,1 4,7 3,2 Aggravamento della condizione

14,6 5,5

3,5 Morte e morte improvvisa

3,8 2,3 6,5 Ipotensione arteriosa† 5,4 1,6 7,4 Cefalea Dobutamina (n=130) Placebo (n=256) Levosimendan (n=920) Moiseyev

Moiseyevet al. et al. EurEurHeart J 2002;23:1422Heart J 2002;23:1422--1432.1432.

Orion

Orion PharmaPharma. NDA# 20. NDA# 20--967 2000.967 2000.

Orion Corp.

Orion Corp. SimdaxSimdaxClinical written summary. September 2000.Clinical written summary. September 2000.

Lechat

(132)

(133)

Aggressive fluid resuscitation induces

ventricular dilation in septic shock

Fluid therapy often fails to restore an

organ perfusion pressure in patients with

severe sepsis

Aggressive fluid resuscitation induces

ventricular dilation in septic shock

Fluid therapy often fails to restore an

organ perfusion pressure in patients with

severe sepsis

(134)

(135)

After 72 hrs Dobutamine (5 γ/Kg/min) After 72 hrs Dobutamine (5 γ/Kg/min) + 24 hrs Levosimendan (0.2 γ/Kg/min)

(136)

PAOP = 12 mmHg +2000 ml Fluids infused (p < 0.05)

END DIASTOLIC

VOLUME

DOBUTAMINE

102.7 ml

LEVOSIMENDAN

90 ml

PAOP = 12 mmHg +2000 ml Fluids infused (p < 0.05)

END DIASTOLIC

VOLUME

DOBUTAMINE

102.7 ml

LEVOSIMENDAN

90 ml

(137)

Evidence is accumulating that splanchnic bed perfusion and the integrity of the gut mucosa is important in the perpetuation and pathogenesis of multiple organ failure.

Dobutamine improves the

adequacy of gastric mucosal perfusion in

catecholamine-treated septic shock.

Evidence is accumulating that splanchnic bed perfusion and the integrity of the gut mucosa is important in the perpetuation and pathogenesis of multiple organ failure.

Dobutamine improves the

adequacy of gastric mucosal perfusion in

catecholamine-treated septic shock.

Vincent JL, Am Rev Respir Dis 1990; 142:2-7

Gutierrez G, Am J Respir Crit Care Med 1994;150:324-329 Levy B, Crit Care Med 1997; 25: 1649-1654

Meier-Hellmann A, Crit Care Med 1997; 25: 399-404 Duranteau J, Crit Care Med 1999; 27: 893-900

(138)

(139)

Gastric Mucosal Perfusion assessed by

laser-Doppler flowmetry

Gastric Mucosal Perfusion assessed by

laser-Doppler flowmetry

Perfusion Units Perfusion Units Dobutamine 5 γ/Kg/min 72 hrs 96 hrs Levosimendan 0.2 γ/Kg/min 72 hrs 96 hrs P < 0.05

(140)

After 72 hrs Dobutamine PAOP = 16 mmHg Regional EDV 8 ml Regional ESV 6.8 ml

(141)

Regional ESV 3 ml Regional EDV 5 ml Fluid Infused: + 2000 ml After 24 hrs Levosimendan PAOP = 12mmHg

(142)

After 72 hrs Dobutamine

Regional EF 20%

(143)

After 24 hrs Levosimendan

Regional EF 48%

(144)

P < 0.05

Levo

Dobu

(145)

(146)

PRE

(147)

POST

(148)

LEVOSIMENDAN:

Esperienza “La Sapienza”

LEVOSIMENDAN:

(149)

2003-2006

• A) 75 pz. Coronarici x precondizionamento (t 0%) • B) “Profilattico” in 29 pz. FE < 0.25 (CI + Pl.M) (#

4 = t 13.7 %)

• C) 26 pz. Post-CEC in Low Output Syndrome + IABP (failure of standard therapy) (#6 = t 23.1 %)

• D) 14 pz. Bassa FE (CABG + CRT) (t 0%) • E) 4 pz. Stunned post SVM (t 0%)

• F) 1 pz. Pediatrico post-DIV (#1 = t 100%)

• G) 25 pz, pat. Mix (casi iniziali) (#7 = t 24.0%)

• A) 75 pz. Coronarici x precondizionamento (t 0%) • B) “Profilattico” in 29 pz. FE < 0.25 (CI + Pl.M) (#

4 = t 13.7 %)

• C) 26 pz. Post-CEC in Low Output Syndrome + IABP (failure of standard therapy) (#6 = t 23.1 %)

• D) 14 pz. Bassa FE (CABG + CRT) (t 0%) • E) 4 pz. Stunned post SVM (t 0%)

• F) 1 pz. Pediatrico post-DIV (#1 = t 100%)

(150)

Tot. 174 pz. Trattati:

99 “low output syndrome”

Mortalità 18.1% (# 18/99)

Mortalità totale 10.3% (#

18/174)

(151)

Caso Clinico

(152)

INSUFFICIENZA MITRALICA

ACUTA

(153)

Insufficienza Mitralica

Post-IMA

Insufficienza Mitralica

Post-IMA

• Acuta (30-50% durante IMA)

– Funzionale (“stunned heart”) Recupero

– da rottura MP (0,5-1,5%)

• MP Posteriore vs Anteriore: 3-6/1

• Malattia coronarica spesso Monovasale (25%) • Compare nella prima settimana

• Cronica (10-15%) da

disfunzione

MP (rev. “miocardio ibernato” od irreversibile) o da dilatazione

ventricolare (da

dislocamento

di MP).

– Post IMA inferiore 3-5%

– Post IMA anteriore 6-8%

Malattia coronarica spesso Trivasale Compare fino a tre mesi post IM

• Recidivante (2-5%) da “

Claudicatio”

di MP

• Acuta (30-50% durante IMA)

– Funzionale (“stunned heart”) Recupero – da rottura MP (0,5-1,5%)

• MP Posteriore vs Anteriore: 3-6/1

• Malattia coronarica spesso Monovasale (25%)

• Compare nella prima settimana

• Cronica (10-15%) da

disfunzione

MP (rev. “miocardio ibernato” od irreversibile) o da dilatazione

ventricolare (da

dislocamento

di MP).

– Post IMA inferiore 3-5% – Post IMA anteriore 6-8%

Malattia coronarica spesso Trivasale Compare fino a tre mesi post IM

(154)

Papillary muscle rupture and mitral valve insufficiency. This patient developed

profound breathing problems (congestive heart failure) about one month before surgery.

The congestive heart failure was a result of a ruptured mitral papillary muscle

(caused by a heart attack), and fixed it by replacing the mitral valve. The papillary muscle and chordae typically knot themselves up in a very distinctive manner as seen here.

(155)

Insuff. Mitralica senza rottura di MP

Infarction produces segmental dyskinesis of the p.muscle base and some degree of ventricular dilatation at that level. Although the infarcted muscle may elongate acutely a small amount,

healing by atrophy and fibrosis shortens the p.muscle and displaces the base away from the mitral annulus to cause incomplete mitral closure.

(156)

Storia Naturale

•Acuta

•Rottura completa di MP: sopravvivenza media 3-4 gg •Rottura parziale di MP: sopravvivenza media 1-2 mesi

•Cronica

•3 and 4+

•1-year mortality of approximately 40 %

•2+

•1+

Overall 3/4+ IMR has a 30-day mortality of 24% and a 1-year mortality of 52%.

The onset of cardiogenic shock reduces survival to a few days.

(157)

Terapia

• PTCA

– Entro le 6 h dall’IMA

– Trattamento di IM ischemica da disfunzione reversibile di MP

• Chirurgica (associata a CABG):

– Urgenza (shock non trattabile farmacologicamente)

• Plastica Vavolare: (difficile da effettuare in acuto!) Mortalità 20%

• SVM con conservazione, se possibile, dell’apparato sottovalvolare: riduce la mortalità dal 60% al 35%.

– Elezione: Insufficienze mitraliche 3-4+ da alterazione anatomica dei MP (fibrosi o dislocazione per

rimodellamento VS)

• Plastica Valvolare (mortalità 15%)

» Apparato Sottovalvolare (corde tendinee, muscoli papillari) » Lembi

» Anulus

• Sostituzione Valvolare con “chordal sparing techniques” (mortalità 30%)

• PTCA

– Entro le 6 h dall’IMA

– Trattamento di IM ischemica da disfunzione reversibile di MP

• Chirurgica (associata a CABG):

– Urgenza (shock non trattabile farmacologicamente)

• Plastica Vavolare: (difficile da effettuare in acuto!) Mortalità 20%

• SVM con conservazione, se possibile, dell’apparato sottovalvolare: riduce la mortalità dal 60% al 35%.

– Elezione: Insufficienze mitraliche 3-4+ da alterazione

anatomica dei MP (fibrosi o dislocazione per rimodellamento VS)

• Plastica Valvolare (mortalità 15%)

» Apparato Sottovalvolare (corde tendinee, muscoli papillari)

» Lembi

» Anulus

• Sostituzione Valvolare con “chordal sparing techniques” (mortalità 30%)