F
ig
u
ra
1
0
10 0
20 0
300
0
20
40
60
80
10 0
12 0
14 0
MDMA
MDMA
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Ippocampo
Striato
Corteccia
2
,3
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H
B
A
(
n
M)
n
e
l
p
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u
s
a
to
Tempo (min)
25 mg/kg
25 mg/kg
F
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u
ra
2
F
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ro
J
a
d
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B
Salina
MDMA 50 mg/kg
7 giorni
MDMA 30 mg/kg/6 giorni
90 giorni
N
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s
l
200
µ
m
20
µ
m
F
ig
u
ra
3
Salina 1 giorno
3 giorni 7 giorni
MDMA 50 mg/Kg
H
ip
S
tr
200
µ
m
20
µ
m
F
ig
u
ra
4
Salina 1 giorno 3 giorni 7 giorni 90 giorni
MDMA 30 mg/Kg/6 giorni
H
ip
S
tr
200
µ
m
20
µ
m
P-tau>
β
-actina>
-65kD
-45kD
PHF-tau>
-65kD
-45kD
β
-actina>
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
*
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
P
-t
a
u
/
β
-a
ct
in
a
P
H
F
-t
a
u
/
β
-a
ct
in
a
*
Trattamento acuto
con MDMA
Trattamento acuto
con MDMA
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
Trattamento acuto con MDMA
F
ig
u
ra
F
ig
u
ra
6
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
PHF-tau>
β
-Actina>
-65kD
-45kD
90 gg
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
P-tau>
β
-Actina>
-65kD
-45kD
45 gg
Trattamento di 6 giorni con MDMA
Trattamento di 6 giorni con MDMA
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
45 gg
90 gg
trattamento di 6 giorni con MDMA
P
H
F
-t
a
u
/
β
-a
ct
in
a
*
*
*
0
0.2
0.4
0.6
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1.0
*
*
*
P
-t
a
u
/
β
-a
ct
in
a
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
P-tau>
β
-actina>
-65kD
-45kD
PHF-tau>
-65kD
-45kD
β
-actina>
P
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a
u
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β
-a
ct
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a
P
H
F
-t
a
u
/
β
-a
ct
in
a
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
*
0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
*
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
Salina
1 gg
7 gg
6 giorni di trattamento con MDM A
Salina
1 gg
3 gg
7gg
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
3 gg
6 giorni di trattamento
con MDMA
6 giorni di trattamento
con MDMA
F
ig
u
ra
7
Salina 1 giorno 3 giorni 7 giorni
P
-t
a
u
P
H
F
-t
a
u
200 µm 200 µm 50 µm 50 µmF
ig
u
ra
8
Salina 1 giorno 3 giorni 7 giorni 90 giorni
P
-t
a
u
P
H
F
-t
a
u
200 µm 50 µm 200 µm 50 µmF
ig
u
ra
9
F
ig
u
ra
1
0
D
k
k
-1
D
k
k
-1
Salina 1 giorno 3 giorni
7 giorni
Salina 1 giorno 3 giorni 7 giorni 90 giorni
50
µ
m
50
µ
m
β
-Actina>
45kD
β
-Actina>
45kD
Dkk-1>
35kD
Dkk-1>
35kD
Salina 1 giorno 3 giorni 7 giorni
F
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Salina 1 giorno 3 giorni 7 giorni
90 giorni
0 0.2 0.4 0.6 0.8
*
D
k
k
-1
/
β
-a
c
ti
n
a
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0*
*
*
D
k
k
-1
/
β
-a
c
ti
n
a
Salina 1 gg 3 gg 7 gg 90 Salina 1 gg 3 gg 7 gg Trattamento acuto MDMA Trattamento di 6 gg MDMA*
A
B
F
ig
u
ra
1
1
10000
20000
30000
40000
50000
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
Trattamento acuto
con MDMA
A
tt
iv
it
à
e
n
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a
ti
c
a
d
i
G
S
K
-3
β
(c
.p
.m
.)
0
Trattamento acuto con MDMA
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
P-GSK-3
β
>
46kD
GSK-3
β
>
45kD
A
B
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
p35>
p25>
Cdk5>
β
-actina>
β
-actina>
-45kD
-35kD
-25kD
-45kD
-33kD
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
*
*
*
0
0.4
0.8
1.2
1.6
*
*
*
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
*
*
*
p
3
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β
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ct
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a
p
2
5
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β
-a
c
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a
C
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/
β
-a
ct
in
a
Trattamento acuto
con MDMA
Trattamento acuto
con MDMA
Trattamento acuto
con MDMA
Trattamento acuto con MDMA
F
ig
u
ra
1
2
-45kD
-35kD
-25kD
p35>
p25>
β
-actina>
β
-actina>
Cdk5>
-45kD
-33kD
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
90 gg
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
*
*
*
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
*
*
*
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
*
*
Salina
1 gg
3 gg
7 gg
90 gg
p
3
5
/
β
-a
ct
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a
p
2
5
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β
-a
ct
in
a
C
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/
β
-a
ct
in
a
Trattamento di 6 gg con MDMA
Trattamento di 6 gg
con MDMA
Trattamento di 6 gg
con MDMA
Trattamento di 6 gg
con MDMA
F
ig
u
ra
1
3
F
ig
u
ra
1
4
D
k
k
-1
P
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a
u
P
H
F
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a
u
50
µ
m
Salina C3H
MDMA acuto C3H
MDMA acuto
doubleridge
Salina
β
-actina>
45kD
Dkk-1>
35kD
P-tau>
65kD
45kD
β
-actina>
D
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a
0 0.2 0.4 0.6 0.8*
P
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β
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ct
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a
0 0.4 0.8 1.2 1.645kD
65kD
PHF-tau>
β
-actina>
P
H
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β
-a
ct
in
a
*
*
*
*
0 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 Salina C3HTrattamento acuto MDMA C3H Salina doubleridge
Tratatmento acuto doubleridge
Sa
lin
a
C
3H
Tr
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ta
m
en
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cu
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M
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cu
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m
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M
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C
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m
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Sa
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e
#Sa
lin
a
C
3H
Tr
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cu
to
M
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M
A
C
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Sa
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a
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M
D
M
A
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ub
le
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ge
F
ig
u
ra
1
5
PHF-tau>
65kD
β
-actina>
45kD
Salina
Rosc.
(i.c.v.)
LiCl
(i.p.)
LiCl
+Rosc.
Trattamento acuto con MDMA
0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5
P
H
F
-t
a
u
/
β
-a
ct
in
a
Veicolo
(i.c.v)
SalinaTrattamento acuto con MDMA
*
*
*
*
*
# # # # Salina Veicolo (i.c.v.) Rosc. (i.c.v.) LiCl (i.p.) LiCl (i.p) veicolo (i.c.v.) LiCl (i.p) Rosc. (i.c.v.)F
ig
u
ra
1
6
P
-t
a
u
P
H
F
-t
a
u
200 µm 50 µm 50 µm 200 µmSalina
Veicolo
(i.c.v.)
Rosc.
(i.c.v.)
LiCl
(i.p.)
LiCl (i.p.)+
Rosc. (i.c.v.)
A
B
Giorno 3
prova
1
2
3
4
5
0
10
20
30
40
50
60
Giorno 1
prova
1
2
3
4
5
0
10
20
30
40
50
60
Giorno 2
prova
1
2
3
4
5
L
a
te
n
z
a
(s
)
0
10
20
30
40
50
60
probe
0
1
2
3
4
Salina 10 mg/kg 30 mg/kg*
*
L
a
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n
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)
L
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n
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m
p
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)
trattamento di sei giorni con salina
trattamento di sei giorni con MDMA 10 mg/kg
*
*
1 SETTIMANA
trattamento di sei giorni con MDMA 30 mg/kg
trattamento di sei giorni con salina
trattamento di sei giorni con MDMA 10 mg/kg trattamento di sei giorni con MDMA 30 mg/kg
trattamento di sei giorni con MDMA
F
ig
u
ra
1
7
F
ig
u
ra
1
8
Giorno 3
prova
1
2
3
4
5
0
10
20
30
40
50
60
Giorno 1
prova
1
2
3
4
5
0
10
20
30
40
50
60
Giorno 2
prova
1
2
3
4
5
L
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)
0
10
20
30
40
50
60
*
L
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(s
)
L
a
te
n
za
(s
)
Probe
0
1
2
3
4
5
T
e
m
p
o
(s
)
Salina 10 mg/kg 30 mg/kg Trattamento di sei giornicon MDMA
*
trattamento di sei giorni con salina
trattamento di sei giorni con MDMA 10 mg/kg
4 SETTIMANE
trattamento di sei giorni con MDMA 30 mg/kg
trattamento di sei giorni con salina
trattamento di sei giorni con MDMA 10 mg/kg trattamento di sei giorni con MDMA 30 mg/kg
