SCUOLA DI MEDICINA
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell'Area Critica
Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia
CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA
Tesi di Laurea
LA CALPROTECTINA FECALE COME MARKER
PROGNOSTICO DI GUARIGIONE ENDOSCOPICA IN
PAZIENTI CON RETTOCOLITE ULCEROSA IN TERAPIA
CON ANTI TNF-ALFA.
RELATORE
Chiar.mo Prof. Santino MARCHI
CORRELATORE
Dott. Francesco COSTA
CANDIDATO
Deborah PANELLI
1
INDICE GENERALE
RIASSUNTO………3
1. CAPITOLO 1 - LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI E LA RETTOCOLITE ULCEROSA 1.1 Le malattie infiammatorie croniche intestinali ... 5
1.2 La rettocolite ulcerosa ... 5
1.2.1 Definizione ... 5
1.2.2 Epidemiologia ... 7
1.2.3 Eziopatogenesi e fattori di rischio ... 8
1.2.3 a Fattori immunologici e microbioma ... 8
1.2.3 b Predisposizione genetica ... 11 1.2.3 c Fattori ambientali ... 12 1.2.4 Anatomia patologica ... 14 1.2.5 Quadro clinico ... 16 1.2.6 Diagnosi ... 23 1.2.7 Terapia ... 28
1.2.7 a Terapia convenzionale: aminosalicilati, corticosteroidi e immunosoppressori ... 29
1.2.7 c Terapia chirurgica ... 34
2 2. CAPITOLO 2 - STUDIO CLINICO
2.1 Scopo dello studio ... 40
2.2 Materiali e metodi ... 41 2.3 Risultati ... 44 2.4 Discussione ... 53 2.5 Conclusioni ... 62 3. ABBREVIAZIONI………63 4. RINGRAZIAMENTI………64 5. BIBLIOGRAFIA………...66
3
RIASSUNTO
Negli ultimi anni sono stati sviluppati adalimumab (ADA) e golimumab (GOL) come opzione terapeutica per la rettocolite ulcerosa (RCU). Infliximab (IFX) rimane la terapia gold standard per la RCU grave.
La guarigione mucosale (MH) sta emergendo come obiettivo primario della terapia anti-TNF in RCU. Attualmente ci sono pochi dati su potenziali markers predittivi precoci di MH, specialmente per quanto riguarda ADA e GOL.
Questo studio prospettico osservazionale è stato condotto tra pazienti con RCU moderata-severa che hanno iniziato il trattamento con IFX, ADA o GOL in monoterapia tra gennaio e settembre 2016 presso l’UO Gastroenterologia universitaria dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana. Sono stati inclusi tutti i pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione, escludendo i primary non-responder. La terapia basale con Mesalazina è stata mantenuta stabile durante il periodo di follow up (un anno). I pazienti che assumevano Azatioprina sono stati esclusi.
L’attività clinica, valutata con il Partial Mayo Score (PMS), la proteina C reattiva (PCR) e la calprotectina fecale (FC) sono stati valutati prima del trattamento e ogni 8 settimane durante il follow-up.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a colonscopia al baseline e alla fine del follow up o in caso di interruzione della terapia a causa della perdita di risposta (LOR) o di eventuali effetti collaterali.
Il MH è stato definito come punteggio endoscopico Mayo ≤ 1. Tutte le colonscopie sono state eseguite da un operatore in cieco.
La remissione clinica (PMS <2), un normale valore di PCR (<0,5 mg/dL) e un valore di FC <150 mg/Kg (scelto sulla base di studi precedenti) sono stati valutati come potenziali predittori di MH.
L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando il test di Fisher per le variabili categoriche.
4
Sono stati arruolati nello studio 47 pazienti, di cui 21 trattati con IFX, 12 con ADA e 14 con GOL.
LOR è stata osservata in 18 pazienti (38%), 3 pazienti (6%) hanno avuto effetti collaterali. 26 pazienti (55%) hanno mantenuto la terapia fino alla fine del follow-up e 16 di loro (62%) hanno mostrato MH. Complessivamente, 18/47 (38%) pazienti hanno mostrato MH.
E’ stata osservata una correlazione significativa tra MH e FC <150 mg/Kg a 8 settimane (p <0,001) in pazienti trattati con IFX, ADA o GOL valutati globalmente, mentre nessuna correlazione è stata osservata tra MH e PMS o PCR allo stesso punto temporale.
Stessi risultati sono stati raggiunti anche considerando solo i farmaci sottocutanei (ADA e GOL) o IFX presi singolarmente. PMS e PCR hanno mostrato una correlazione statisticamente significativa con MH solo a 16 settimane, dove FC ha comunque mantenuto una maggiore significatività.
I nostri risultati hanno mostrato che un calo precoce dei livelli di FC è un buon predittore di MH a un anno in pazienti con RCU trattati con IFX, ADA o GOL. Pertanto, FC potrebbe essere utilizzato come marker per una ottimizzazione precoce del trattamento anti-TNF nei pazienti con RCU al fine di raggiungere l'obiettivo terapeutico corretto.
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1. CAPITOLO 1
LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI E LA RETTOCOLITE ULCEROSA
1.1 LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI
Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono condizioni patologiche croniche a carico dell’intestino ad eziologia sconosciuta e comprendono principalmente la rettocolite ulcerosa (RCU) e la malattia di Crohn (MC).1,2 Le due malattie presentano delle caratteristiche comuni, quali il decorso cronico ricorrente, sintomi intestinali e talvolta manifestazioni extraintestinali che presentano severità e decorso variabile, alternati a periodi di remissione.2
In entrambe, inoltre, le attuali conoscenze supportano il ruolo di una disregolazione della risposta immunitaria geneticamente determinata nella induzione del danno tissutale.2
Le due malattie si differenziano tuttavia per le caratteristiche anatomopatologiche e il decorso clinico che consentono una diagnosi differenziale nella quasi totalità dei casi.2
I casi che non possono essere chiaramente distinti in RCU o MC assumono la denominazione di colite indeterminata (5-10% dei casi).1,2
1.2 LA RETTOCOLITE ULCEROSA
1.2.1 Definizione
La rettocolite ulcerosa (RCU) è una malattia infiammatoria cronica intestinale (MICI). L’eziologia è sconosciuta, tuttavia, individui geneticamente suscettibili sembrano avere una disregolata risposta immunitaria della mucosa alla flora intestinale commensale, che provoca infiammazione.3
6
Si tratta infatti di una condizione patologica caratterizzata da infiammazione cronica del canale digerente. Il processo è limitato alla mucosa e alla sottomucosa superficiale senza estendersi agli strati più profondi.1 Interessa primariamente il retto potendosi estendere in senso caudocraniale in modo continuo ed uniforme fino al cieco.2
E’caratterizzata da un decorso recidivante e remittente.4
La RCU di lunga durata si associa a un più elevato rischio di sviluppare adenocarcinoma del colon.2
La classificazione di Montréal definisce l’estensione della malattia.4 L’estensione e la severità delle lesioni condizionano la severità del decorso.2
Estensione Descrizione
E1: proctite Coinvolgimento limitato al retto
(l’estensione prossimale
dell’infiammazione è distale alla giunzione retto-sigmoidea)
E2: colite sinistra o colite distale Coinvolgimento del colon sinistro fino alla flessura splenica
E3: estesa Estensione prossimale alla flessura
splenica, inclusa pancolite Tabella 1 Classificazione di Montréal della RCU
7
Secondo la Classificazione NICE invece, per quanto riguarda l’estensione di malattia, la RCU è classificata come proctite (P), proctosigmoidite (PS), colite sinistra (LC) e colite estesa (CE).5
1.2.2 Epidemiologia
La RCU è una malattia globale con crescente incidenza e prevalenza in tutto il mondo e con frequenze diverse dipendenti dall'età, dall’etnia e dalla localizzazione geografica.6
I tassi di prevalenza per RCU vanno da 90 a 505 per 100.000 persone nel Nord Europa e nel Nord America. Tra i caucasici la più alta incidenza annuale di RCU è 24,3 per 100.000 persone all’anno in Europa e 19,2 per 100.000 persone all’anno nel Nord America.6
In Italia per la RCU l'incidenza è pari a 5-5,5/100.000/anno e la prevalenza è pari a 60-70/100.000.2
La malattia è meno comune nell'Europa orientale e meridionale e almeno 10 volte meno comune nelle popolazioni asiatiche, africane e orientali. L’aumentata incidenza e prevalenza sono state dimostrate anche per questi gruppi etnici, suggerendo un ruolo dell'ambiente e dello stile di vita sulla patogenesi della RCU.6 Inoltre i migranti, e in particolare i figli di prima generazione, provenienti da aree a bassa prevalenza che emigrano in aree ad alta prevalenza hanno un rischio più elevato di RCU: ciò contribuisce ad avvalorare il contributo dei fattori ambientali all’insorgenza della malattia.7
Una maggiore incidenza (da 2 a 6 volte) di RCU è stata osservata nelle popolazioni di origine ebraica degli Stati Uniti, Europa e Sud Africa. Inoltre tra le popolazioni ebree si ha maggior prevalenza di malattia negli ebrei ashkenaziti rispetto a quelli nati in Israele, ai sefarditi o a quelli orientali.1
Il rapporto femmina-maschio differisce tra 0,51 e 1,58 indicando che non c’è significativa differenza di incidenza tra donne e uomini.2,6
8
Qualsiasi fascia d'età tra i neonati e gli anziani può essere influenzata, ma l'età massima di esordio è compresa tra i 15 e i 30 anni con un secondo picco tra 50 e 70 anni. Dal 20% al 30% dei pazienti con RCU manifesta l'insorgenza dei sintomi al di sotto dei 18 anni, sebbene la diagnosi sia spesso ritardata.6
La mortalità complessiva da RCU non è maggiore di quella della popolazione generale.8 Tuttavia, la mortalità è aumentata tra i pazienti di nuova diagnosi e nei pazienti con malattia estesa. La maggior parte di questi decessi è stata osservata nel periodo perioperatorio in pazienti con malattia grave. A lungo termine, vi è un aumento del rischio di morte per cause correlate alla RCU (epatopatia, tumore del colon-retto) e un ridotto rischio di morte per cancro polmonare e altre malattie legate al tabacco, che si verificano nel basso numero di fumatori con RCU.8
1.2.3 Eziopatogenesi e fattori di rischio
Sebbene la precisa eziopatogenesi della RCU sia sconosciuta, sono stati identificati diversi fattori immunologici, genetici e ambientali che contribuiscono alla malattia. Negli ultimi anni il focus della ricerca si è spostato sull'interazione tra l'ambiente (principalmente la flora intestinale) e i meccanismi di difesa della barriera intestinale (principalmente lo strato di muco e il sistema immunitario delle mucose).6
La RCU può essere considerata come una malattia immuno-mediata che si sviluppa in individui geneticamente predisposti a causa di risposte immunitarie inappropriate contro antigeni intraluminali.6
1.2.3a Fattori immunologici
La RCU è associata a danni alla barriera mucosa, che permettono alla microflora luminale di innescare una risposta infiammatoria sostenuta e non inibita.9
L’alterazione delle tigh junctions e del film di muco che ricopre lo strato epiteliale causa una maggiore permeabilità dell'epitelio intestinale, con conseguente aumento dell'assorbimento di antigeni luminali. I macrofagi e le cellule dendritiche (cellule
9
immunitarie innate), riconoscono batteri non patogeni (flora commensale) attraverso recettori di riconoscimento molecolare (TLR) e, in conseguenza di ciò, cambiano il loro stato funzionale da fenotipo tollerante a fenotipo attivato. L'attivazione di NF-kB stimola la trascrizione dei geni proinfiammatori, con conseguente aumento della produzione di citochine proinfiammatorie (TNF-α, interleuchine 12, 23, 6 e 1β). Dopo la processazione degli antigeni, macrofagi e cellule dendritiche li presentano a cellule T CD4 naive, promuovendone la differenziazione in cellule effettrici Th2, caratterizzate dalla produzione di interleuchina 4.3
Le cellule T natural-killer (NKT) sono la principale fonte di interleuchina 13, che è stata associata a un’azione citotossica nei confronti delle cellule epiteliali.
L’upregulation di chemochine infiammatorie, come CXCL1, CXCL3 e CXCL8, porta al reclutamento di leucociti circolanti che perpetuano l’infiammazione.
10
Tra le cellule infiammatorie, le cellule TH9 perpetuano l'apoptosi degli enterociti e inibiscono la guarigione della mucosa. IL-9 prodotto dalle cellule Th9 inibisce la proliferazione e la riparazione cellulare e ha un effetto negativo sulla funzione della barriera intestinale. Inoltre, IL-9 aumenta modestamente ma significativamente le concentrazioni del fattore di necrosi tumorale (TNF-α). 9
Le cellule linfoidi innate, omeostatiche allo stato stazionario, contribuiscono alla produzione di citochine, perpetuando l'infiammazione.9
La lamina propria della mucosa ha anche un aumentato numero di cellule dendritiche attivate e mature che includono un gran numero di recettori Toll-like (TLR), in particolare TLR2 e TLR4.10
Sebbene le concentrazioni elevate di IgM, IgA e IgG siano segnalate nelle malattie infiammatorie dell'intestino, vi è un aumento sproporzionato degli anticorpi IgG1 nei pazienti con RCU. Non è noto se le cellule B siano responsabili della patogenesi della malattia o semplicemente si attivino in risposta al danno della barriera.9 Un glicolipide self è stato suggerito come fattore scatenante per l'attivazione delle cellule NKT. Un certo numero di pattern molecolari associati al danno pro-infiammatorio (DAMP), come calprotectina e gruppo 1 ad alta mobilità (HMGB1), sono molto diffusi nell’RCU attiva: il rilascio incontrollato di questi motivi immunogenici può avere un ruolo nel perpetuare la natura non risolutiva dell'infiammazione. Complessivamente, la funzione epiteliale de-regolata rimane l'elemento critico nella patogenesi della RCU.7
Microbioma
Il tratto gastrointestinale è colonizzato da miliardi di batteri che formano un ecosistema vario e complesso, in genere indicato come microbioma intestinale11 La disbiosi, ovvero uno squilibrio quantitativo o qualitativo nella flora microbica, è presente nei pazienti con RCU, sebbene in misura minore rispetto ai pazienti con MC.9,12 In pazienti con RCU è stata segnalata una diminuzione della biodiversità, con una percentuale inferiore di Firmicutes e aumento di Gammaproteobacteria e
11
Enterobacteriaceae.9 Inoltre nei pazienti con la malattia sono aumentati i batteri solforiduttori del genere desulfovibrio. Questi convertono il solfato in solfuro, che inibisce l'ossidazione del butirrato ed è direttamente tossico per le cellule epiteliali del colon. Il butirrato è un acido grasso a catena corta prodotto per fermentazione dai batteri anaerobi del colon e da cui l’epitelio del colon trae il 70% dell’energia. Gli acidi grassi a catena corta possono indurre l'espansione delle cellule T regolatorie del colon, e ciò dimostra come i prodotti batterici possono educare o regolare il sistema immunitario delle mucose.7
Tuttavia, non è chiaro se la disbiosi sia la causa o l'effetto dell'infiammazione della mucosa.6
1.2.3b Predisposizione genetica
L'8-14% dei pazienti con RCU ha una storia familiare di malattia infiammatoria intestinale e i parenti di primo grado hanno quattro volte il rischio di sviluppare la malattia.9
Le popolazioni ebraiche hanno tassi più elevati di RCU rispetto ad altre etnie. 9 Una meta-analisi di 15 studi di associazione del genoma (GWA) che hanno coinvolto 75.000 individui ha identificato 163 loci di suscettibilità alle MICI. La maggior parte (110 loci) sono associati sia a RCU che a MC, con 23 specifici per RCU. Nella RCU, si tratta principalmente di geni coinvolti nel mantenimento dell'integrità epiteliale (HNF4A, CDH1, LAMB1, ECM1), della funzione immunitaria innata (PLA2G2E, CARD9), della funzione di regolazione immunitaria (regione HLA, IL-10, BTNL2, IFNγ-IL25, NKX2-3) e dell’omeostasi cellulare in risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ORMDL3).
Tuttavia, la genetica spiega solo il 7,5% della variabilità della malattia, ha scarsa capacità predittiva per il fenotipo e attualmente è di uso clinico limitato.9
Il tasso di concordanza nei gemelli monozigoti del 15% in RCU rispetto al 30% nella MC indica che il contributo genetico nella RCU è più debole rispetto alla MC,
12
e i fattori ambientali contribuiscono in modo determinante alla malattia e in particolare all'incremento dell'incidenza di RCU in tutto il mondo.6
1.2.3c Fattori ambientali
L'incidenza della RCU è maggiore nei paesi sviluppati rispetto ai paesi in via di sviluppo e nelle aree urbane rispetto a quelle rurali. Queste scoperte potrebbero essere in parte spiegate da un maggiore accesso all'assistenza sanitaria e migliori dati medici nei paesi più sviluppati rispetto ai meno sviluppati. Inoltre, una migliore igiene nei paesi industrializzati potrebbe ridurre l'esposizione alle infezioni enteriche durante l'infanzia, limitando così la maturazione del sistema immunitario della mucosa, che potrebbe comportare una risposta immunitaria inappropriata quando l'esposizione a microrganismi infettivi si verifica più tardi nella vita.3 Un cambiamento verso uno stile di vita occidentale è associato ad un aumentato rischio di RCU.6
Diversi fattori ambientali agiscono come fattori scatenanti o fattori protettivi per la RCU3:
• Infezioni gastrointestinali
Episodi di precedenti infezioni gastrointestinali (es. Salmonella spp, Shigella spp e Campylobacter spp) raddoppiano il rischio di sviluppo successivo di RCU, il che suggerisce che l'infezione intestinale acuta potrebbe portare a cambiamenti nella flora intestinale, innescando quindi l'inizio di una infiammazione cronica in individui geneticamente predisposti.3
13 • Farmaci
Farmaci, come i contraccettivi orali, la terapia ormonale sostitutiva e gli antinfiammatori non steroidei, sono stati tutti associati ad un aumentato rischio di RCU, mentre l'esposizione agli antibiotici non lo è.9
• Fumo
I fumatori oltre ad avere meno probabilità di sviluppare la RCU rispetto agli ex fumatori e ai non fumatori, presentano anche un decorso più lieve della malattia.9 L’attività di malattia è inoltre spesso aumentata nei pazienti che smettono di fumare.3 Il fumo di sigaretta è quindi un fattore protettivo per lo sviluppo della RCU.2
• Appendicectomia
L'appendicectomia sembra conferire un effetto protettivo contro lo sviluppo di RCU, specialmente se eseguita per appendicite acuta nei pazienti giovani (prima dei 20 anni).3,9 L'appendicectomia ha dimostrato di ridurre il rischio di sviluppare una RCU del 69%.10
• Allattamento al seno
L'allattamento al seno sembra diminuire il rischio di RCU.9 E’ quindi un fattore protettivo, ma solo quando la durata dell’allattamento è superiore ai 3 mesi.3
• Dieta
Studi prospettici di coorte in Europa, comprendenti principalmente adulti di mezza età, suggeriscono che una dieta ricca di proteine da carne e pesce sia associata a un più alto rischio di malattia infiammatoria intestinale. L'assunzione di acid grassi polinsaturi n-6, quali l’acido linoleico, può conferire il rischio di RCU, mentre gli acidi grassi polinsaturi n-3 possono essere protettivi.13Questi risultati dovrebbero
14
essere confermati in altri paesi e in soggetti più giovani prima che la consulenza dietetica sia raccomandata in soggetti ad alto rischio.13
Secondo altri studi sembra inoltre che un’elevata assunzione di verdure sia associata a un ridotto rischio di RCU.14
Nessun dato supporta lo stress psicologico come fattore scatenante per l'esordio o la recidiva della RCU.3
Alcuni fattori di rischio di RCU che sono significativi nei paesi sviluppati potrebbero non avere lo stesso effetto nei paesi in via di sviluppo dell’Asia o del Medio Oriente. Ad esempio, il fumo potrebbe non avere un effetto così forte, l'appendicectomia non sembra diminuire il rischio e gli antibiotici si sono dimostrati protettivi quando si confrontano paesi sviluppati con paesi asiatici o mediorientali in via di sviluppo. 9
1.2.4 Anatomia Patologica Caratteristiche macroscopiche
La RCU è una malattia che interessa il retto con possibile estensione a tutto il colon fino al cieco. L’esame macroscopico mostra un’infiammazione cronica diffusa e continua senza salti, che coinvolge il retto e diffonde prossimalmente diminuendo gradualmente la gravità dell'infiammazione.15
Nel 40-50% dei casi la malattia è limitata al retto e al sigma, nel 30-40% si estende oltre il sigma, interessando in modo parziale il colon e nel 20% colpisce l’intero colon (pancolite). Quando è interessato tutto il colon, nel 10-20% dei pazienti l’infiammazione può estendersi fino agli ultimi 1-2 cm di ileo terminale e viene definita ileite da reflusso, che presenta uno scarso significato clinico.1
La transizione tra la mucosa coinvolta e quella sana è netta.16
Nonostante ciò, la variabilità dell’attività macroscopica può far pensare alla presenza di aree colpite alternate a zone indenni, ma le biopsie della mucosa apparentemente normale sono di solito patologiche. Pertanto durante l’esame
15
endoscopico è importante eseguire biopsie multiple sulla mucosa apparentemente normale, in senso prossimale o distale.1
Nell’infiammazione di grado lieve la mucosa appare iperemica con fini granulosità superficiali, assumendo un aspetto a carta vetrata.1
L’aspetto granulare della superficie è espressione della flogosi essudativa ed è in genere associata a fragilità della mucosa. Sono frequenti ulcerazioni estese in superficie ma poco in profondità.2
Nella malattia a decorso più grave, la mucosa si presenta edematosa, facilmente sanguinante e ulcerata; si può osservare la presenza di sangue libero nel lume e le ulcere possono indebolire la mucosa adiacente, portando infine a denudazione della superficie della mucosa o penetrazione profonda attraverso la muscolaris mucosae.1,2,15
Nella malattia di lunga durata si riscontrano polipi infiammatori (pseudopolipi) quale risultato di rigenerazione epiteliale.1 Questi sono comuni nel sigma e nel colon discendente, ma rari nel retto.16
Nelle fasi di remissione la mucosa può assumere aspetto normale, mentre nei casi di lunga durata appare atrofica, con perdita delle normali caratteristiche e l’intero colon si presenta ristretto e accorciato.1
I pazienti con RCU fulminante possono sviluppare una colite tossica o un megacolon tossico; la parete intestinale in questi casi diventa molto sottile e la mucosa è intensamente ulcerata con conseguente rischio di perforazione.1
Nella colite fulminante, l'aspetto macroscopico della mucosa non è sufficientemente distinto per differenziare RCU da MC e si può osservare sierosite.16
Caratteristiche microscopiche
Dal punto di vista microscopico la flogosi appare limitata alla mucosa e alla parte più superficiale della sottomucosa ed ha una distribuzione uniforme.2
16 È possibile osservare:
-edema della lamina propria con vasi marcatamente dilatati e congesti, con stravaso di emazie (emorragie intramucose);
-infiltrato infiammatorio nella lamina propria rappresentato da granulociti neutrofili, linfociti, plasmacellule, macrofagi, eosinofili e mastcellule;
-plasmocitosi basale: presenza di numerose plasmacelluletra la base delle cripte e la muscolaris mucosae. È l’elemento istologico diagnostico più precoce e con il più alto valore predittivo per la diagnosi di RCU, ma non è sempre presente negli stadi precoci della malattia;
-invasione delle cripte da parte dei neutrofili con criptite e formazione di ascessi criptici;
-disordine dell’architettura ghiandolare per la distorsione e l’accorciamento delle cripte;
-riduzione del secreto e deplezione delle cellule caliciformi (deplezione di mucina) come risultato del danno epiteliale;
-metaplasia delle cellule di Paneth. 2,6,15
1.2.5 Quadro clinico
L’espressività clinica della RCU è condizionata dall’estensione delle lesioni, e a parità di estensione, l’entità dei sintomi è in relazione alla severità delle lesioni.2 I sintomi associati generalmente riflettono la gravità endoscopica della malattia come indice del danno mucoso.4
Il principale sintomo di presentazione della RCU è il sangue visibile nelle feci e viene riportato da oltre il 90% dei pazienti.4
Nel caso in cui le lesioni si estendano oltre il retto il sangue è frammisto alle feci, mentre i pazienti con lesioni limitate al retto (proctite) riferiscono la perdita di sangue rosso vivo separato dalle feci o striato su feci normali.2
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La perdita delle feci (o una diminuzione della consistenza delle feci) per più di sei settimane differenzia la RCU dalla maggior parte delle diarree infettive.4
La maggior parte dei pazienti con lesioni attive lamenta infatti diarrea, frequentemente associata ad emissione di muco, spesso con sangue e pus. Nella genesi della diarrea della RCU sono coinvolti meccanismi secretori, alterati scambi ionico-elettrolitici, alterazioni della motilità del colon ed essudazione intraluminale.2
I pazienti con RCU estesa attiva presentano diarrea cronica quasi sempre associata a sanguinamento rettale, o sangue, almeno visibile nelle feci. Questi pazienti descrivono anche urgenza rettale, tenesmo, essudato mucopurulento, defecazione notturna e crampi addominali, o dolore principalmente in fossa iliaca sinistra alleviato dalla defecazione.4
Al contrario, i pazienti con proctite di solito presentano sanguinamento rettale, urgenza, tenesmo e talvolta grave stipsi.4
Le lesioni anali e perianali possono complicare la diarrea grave.4
L'esordio della RCU è di solito insidioso e i sintomi sono spesso presenti per settimane o addirittura mesi prima che sia richiesta la consulenza medica. La malattia può presentarsi con episodi intermittenti o come un attacco grave (in circa il 15% dei casi) con sintomi sistemici, tra cui la perdita di peso, febbre e tachicardia o anche nausea e vomito.4 Calo ponderale si osserva in circa il 40% dei casi , essendo secondario al ridotto apporto calorico legato all’anoressia durante le fasi attive, alla perdita di proteine e all’ipercatabolismo.2
I segni obiettivi di proctite includono proctalgia e presenza di sangue all’esplorazione rettale. Nei casi di malattia più estesa, i pazienti lamentano dolorabilità alla palpazione del colon.1
I pazienti con colite fulminante presentano dolore e sanguinamento di grave entità, mentre quelli con megacolon tossico presentano distensione addominale e timpanismo epatico.1,2 Entrambi possono avere segni di peritonite se è in atto una perforazione.1
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Manifestazioni extraintestinali possono presentarsi in circa un terzo dei pazienti con RCU e fino a un quarto possono avere manifestazioni extraintestinali prima della diagnosi di malattia infiammatoria intestinale.9
L'artrite periferica sembra essere la manifestazione extraintestinale più comune.9 Si osserva nel 15-20% dei pazienti e si presenta come un processo flogistico asimmetrico localizzato alle grandi articolazioni, associato a dolore, limitazione funzionale, edema, iperemia e versamento articolare. Spesso ha i caratteri di una poliartrite migrante, ma talvolta può essere monoarticolare.2
La colangite sclerosante primitiva e il pioderma gangrenoso sono più comuni nella RCU che nella MC.9
Il rischio di tromboembolismo venoso in pazienti con malattia infiammatoria intestinale è aumentato da tre a quattro volte ed è maggiore quando il paziente è ammesso con una riacutizzazione o in trattamento con corticosteroidi.9 E’ generalmente associato a malattia attiva e pancolite.4
I medici dovrebbero avere un alto indice di sospetto per il tromboembolismo venoso e nei pazienti ospedalizzati con RCU deve essere prescritta la profilassi del tromboembolismo venoso.9
Altre complicanze possono essere la spondilite anchilosante, la sacroileite, l’eritema nodoso, l’uveite, l’episclerite, l’irite, l’iridociclite, l’amiloidosi, la calcolosi renale e colecistica e l’osteoporosi.2,6
Evoluzione della malattia
Il decorso della RCU è caratterizzato da riacutizzazioni che si alternano a periodi di remissione spontanea o indotta dal trattamento medico.2,8
Una minoranza di pazienti ha un'attività continua (circa il 20%).2,8
La gravità delle riacutizzazioni e la loro risposta al trattamento variano e sono difficili da prevedere, dai sintomi minori senza manifestazioni sistemiche alla colite fulminante pericolosa per la vita che non risponde al trattamento e richiede la
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colectomia. Alcuni pazienti presentano RCU grave, con malattia estesa o ulcerazioni profonde.8
Nel corso delle riacutizzazioni cliniche si può osservare un estendersi delle lesioni in senso caudo-craniale. In particolare nelle forme di colite distale le lesioni possono estendersi prossimalmente, con una probabilità pari a circa il 30% ogni 5 anni.2
La remissione è solitamente associata alla guarigione della mucosa. Un anno dopo l'insorgenza della RCU, circa il 50% dei pazienti va incontro a remissione clinica ed endoscopica; in questi pazienti, il rischio di una colectomia successiva è diminuito significativamente, rispetto ai pazienti senza guarigione della mucosa.8 La RCU sembra essere particolarmente grave nei bambini piccoli, con frequente insorgenza di riacutizzazioni che non rispondono alle cure mediche.8
L'attività della malattia tende a diminuire nel tempo.8
Indice di attività di clinica: classificazione di Truelove e Witts
Secondo la classificazione di Truelove e Witts la RCU viene distinta in lieve, moderata e grave. Questa distinzione viene posta in base al diverso combinarsi di 6 parametri: numero di scariche diarroiche, presenza e quantità di sangue nelle feci, presenza o meno di febbre, frequenza cardiaca, valori della VES ed emoglobina.2
Attività clinica Lieve Moderata Grave
Numero di scariche
<4/die 4-6/die >6/die
Sangue nelle feci Assente o scarso Discreto Molto
Febbre No <37,5°c >37,5°C
20 Frequenza cardiaca Normale <90 bpm >90 bpm Emoglobina >11 gr/dl 11-10,5 gr/dl <10,5 gr/dl VES <20 mm/h 20-30 mm/h >30 mm/h
Tabella 2 Classificazione di Truelove e Witts
Un altro strumento per valutare l’attività di malattia è il Mayo Score. Questo valuta parametri clinici ed endoscopici. Si caratterizza infatti per una parte relativa alla sintomatologia (frequenza delle evacuazioni, presenza di sangue e valutazione della gravità della malattia con 3 punti massimo per ciascuno di questi 3 parametri) e per una parte relativa all'aspetto endoscopico. Spesso in alternativa è usato il Partial
Mayo Score (PMS), relativo solo alla parte clinica, basata sulla sintomatologia. Mayo Score 0 1 2 3 Frequenza evacuazioni Normale 1-2/die >normale 3-4/die >normale 5/die>normale Sanguinamento rettale Assente Striature di sangue Sangue frammisto a feci Sanguinamento abbondante Aspetto della mucosa Normale Lieve eritema, alterato pattern vascolare, lieve friabilità Marcato eritema, assente trama vascolare, Ulcerazioni e sanguinamento spontaneo
21
friabilità, erosioni
Stato generale Normale Malattia lieve Malattia moderata
Malattia severa
Tabella 3 Mayo Score System
Un valore di PMS <2 è considerato indicativo di malattia in remissione clinica, un valore di 2-4 di attività lieve, un valore di 5-7 corrisponde ad attività moderata e un valore >7 è indice di attività grave.
Se si prende in considerazione in Mayo Score comprensivo di endoscopia, un valore <2 è indicativo di remissione (purché nessun subscore per i singoli parametri sia superiore a 1), un valore di 3-5 indica attività lieve, un valore di 6-10 attività moderata e un valore > 10 è indicativo di attività grave.
Complicanze
Le principali complicanze della RCU sono il megacolon tossico, la perforazione, l’emorragia e il cancro del colon-retto (CCR).
Il megacolon tossico rappresenta la più frequente complicanza locale, caratterizzata dalla distensione acuta del colon, in presenza di colon trasverso di diametro superiore a 5-6 cm e perdita delle haustra. E’ accompagnato da sintomi di tossicità sistemica (febbre, tachicardia, disidratazione, squilibri elettrolitici), si manifesta in circa il 5% degli attacchi e può essere scatenato da anomalie elettrolitiche e dai narcotici.1
Il 50% si risolve con la semplice terapia medica, ma nei soggetti che non migliorano è necessaria la colectomia in urgenza.1
22
L’emorragia massiva si manifesta solo nell’1% dei pazienti e il trattamento solitamente determina il suo arresto. Tuttavia, se nell’arco di 24-48 ore sono necessarie 6-8 unità di sangue, è indicata la colectomia.1
Altra temibile complicanza è la perforazione con peritonite, i cui segni obiettivi possono non essere francamente evidenti, specialmente se il paziente è in trattamento con glucocorticoidi. Il tasso di mortalità è del 15%. Si può manifestare sia in presenza di megacolon tossico, sia in pazienti che presentano ulcere talmente profonde che l’intestino può perforarsi in assenza di dilatazione.1
RCU e rischio di cancro del colon-retto (CCR)
I pazienti con RCU hanno un rischio più elevato di cancro del colon-retto (CCR) rispetto alla popolazione generale. L'estensione e la durata della malattia sono i due fattori critici alla base di questa associazione, sebbene dati recenti suggeriscano che anche la gravità della malattia possa essere influente.7
Una storia familiare di CCR, la presenza di colangite sclerosante primaria e ileite da reflusso sono associati in modo indipendente con un aumento del rischio di cancro.7
Anche il riscontro di una stenosi colica e di pseudopolipi infiammatori alla colonscopia sono fattori di rischio.1
La terapia di mantenimento con 5-ASA, il fumo di sigaretta e probabilmente l'integrazione di acido folico e vitamina E sono fattori protettivi. Il rischio stimato di CCR è del 2%, 8% e 18% a 10, 20 e 30 anni, rispettivamente, dopo l'insorgenza della malattia.7
Si ritiene che la stimolazione permanente della proliferazione epiteliale in un ambiente infiammatorio svolga un ruolo importante per la patogenesi del CCR in pazienti con colite cronica.17 L'infiammazione è associata alla produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) che a loro volta possono causare danni cellulari che possono diventare oncogeni.17 Pertanto, la produzione di ROS è stata considerata un fattore importante per la patogenesi del CCR .17 Il CCR non mostra una tipica
23
sequenza di adenoma-carcinoma, come nel CCR sporadico, ma può svilupparsi da displasia di basso grado a displasia di alto grado e infine a carcinoma.17 A livello molecolare l’evento più precoce e importante nella patogenesi del CCR è la mutazione del gene p-53.17
Le attuali linee guida della British Society of Gastroenterology (BSG) raccomandano che tutti i pazienti debbano essere sottoposti a colonscopia di screening dieci anni dopo l'insorgenza dei sintomi, indipendentemente dall’ estensione, per definire un profilo di rischio che definisca l'intervallo per ulteriori colonscopie di sorveglianza. Si raccomandano biopsie di routine e cromoendoscopia, usando spray colorante con biopsie mirate di lesioni sospette.7
1.2.6 Diagnosi
Un gold standard per la diagnosi di RCU non è disponibile.4 La diagnosi dovrebbe essere basata sulla correlazione di aspetti clinici, laboratoristici, endoscopici e istologici.4
La diagnosi può essere fatta partendo da una anamnesi molto dettagliata che dovrebbe includere informazioni sull'insorgenza dei sintomi, crisi precedenti, sanguinamento rettale, diarrea, dolore addominale, perdita di peso, lesioni perianali e la presenza di sintomi extra-intestinali. Una storia familiare di MICI, viaggi recenti, l'uso di farmaci anti-infiammatori devono essere valutati.18
L’iniziale diagnosi di RCU richiede inoltre l’esclusione di cause infettive, con esame coprocolturale e parassitologico delle feci per 3 giorni consecutivi per la ricerca di Salmonella, Shigella, Campylobacter ed Entamoeba. Deve inoltre essere ricercata la tossina del C. difficile.2
Principali diagnosi differenziali nell'esame diagnostico della RCU:
• colite infettiva: batterica, virale, fungina (histoplasmosi), micobatterica e da Clostridium difficile
24 • colite segmentale associata a diverticolite • colite o proctite indotta da radiazioni
• colite indotta da farmaci (in particolare farmaci antinfiammatori non steroidei)
• MC
• malattie a trasmissione sessuale (in particolare nei pazienti con proctite che hanno avuto rapporti anali): Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, herpes e sifilide
• celiachia, colite microscopica, lattosio o altre intolleranze alimentari e sindrome dell'intestino irritabile: se il sintomo predominante è la diarrea e non il sanguinamento.9
Esami di laboratorio
Le indagini laboratoristiche iniziali dovrebbero includere emocromo, dosaggio dell’urea e della creatinina, elettroliti, enzimi epatici, ferro e proteina C-reattiva (PCR).4
La malattia in fase attiva è caratterizzata da un aumento degli indici di fase acuta (PCR,VES), delle piastrine e del fibrinogeno e da una riduzione dei valori di emoglobina, albumina, potassio e cloro.1,2 Può essere presente leucocitosi neutrofila.2
Il riscontro di queste alterazioni ematochimiche supporta la diagnosi ma il mancato riscontro non la esclude.2
I marcatori sierologici più studiati sono gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili perinucleari (pANCA) e gli anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA). La sierologia pANCA positiva si riscontra in circa il 50-60% dei pazienti, sebbene esista una grande variabilità dovuta a differenze nella metodologia di rilevazione.4
25
Nonostante ciò, in considerazione dell'attuale limitata sensibilità di questi marcatori, il loro uso di routine per la diagnosi di RCU e per le decisioni terapeutiche non è clinicamente giustificato.4
Più recentemente, i marcatori fecali hanno mostrato risultati promettenti. I marcatori più studiati sono la calprotectina fecale (FC) e la lattoferrina, ma anche l’elastasi e il marker più recente S100A12 hanno dimostrato accuratezza nel rilevare l'infiammazione del colon.4
Studi recenti sottolineano il valore della calprotectina come strumento per la diagnosi e la valutazione della gravità della malattia (correlando con indici endoscopici, recidiva e risposta al trattamento). La FC sembra essere il biomarker più sensibile e non invasivo che riflette l'infiammazione intestinale nella MICI stabilita.4
Va sottolineato tuttavia che nessuno di questi marker è specifico per RCU, dal momento che sono per lo più un indice dell’infiammazione del colon associata al richiamo di neutrofili nella mucosa intestinale, con successivo spargimento di granuli citoplasmatici nel lume.4
Esami strumentali
L’endoscopia è essenziale per diagnosi di RCU, per ottenere biopsie e per la differenziazione dalla MC. La visualizzazione diretta della mucosa permette di stabilire l’estensione e la gravità della malattia durante le riacutizzazioni e osservare l'efficacia del trattamento durante il follow-up. In aggiunta a questo, è l'unico test disponibile per identificare e resecare lesioni displastiche durante la sorveglianza per il CCR in pazienti con colite di lunga data.19
L’ileocolonoscopia rappresenta il test più importante e potente nella diagnosi delle MICI sospette. Deve essere fatto rapidamente e prima di iniziare qualsiasi trattamento medico, e deve essere associato a biopsie sistematiche di ciascun segmento.18
26
Per la diagnosi sono necessarie almeno 2 biopsie da 5 zone del colon, inclusi il retto e l'ileo terminale.4
Caratteristiche e classificazione endoscopica
Le caratteristiche endoscopiche dell'infiammazione lieve sono l'eritema, la congestione vascolare della mucosa e la perdita del pattern vascolare visibile.4 La colite moderatamente attiva è caratterizzata da una completa perdita del pattern vascolare, sangue aderente alla superficie della mucosa ed erosioni, spesso con un aspetto granulare grossolano e friabilità della mucosa (sanguinamento al tocco leggero).4 La colite grave è caratterizzata da emorragia spontanea e ulcerazione.4 Il Mayo score system rappresenta lo score endoscopico più utilizzato per la valutazione dell’attività endoscopica sia nella pratica clinica che nella sperimentazione e permette di categorizzare la malattia in lieve, moderata e grave.20
Mayo score 0 1 2 3
Aspetto della mucosa
Normale Lieve eritema,
alterato pattern vascolare, lieve friabilità Marcato eritema, assente trama vascolare, friabilità, erosioni Ulcerazioni e sanguinamento spontaneo
Tabella 4 Mayo Score System: parametro endoscopico
Un altro score endoscopico utilizzato è l’UCEIS (Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity), in cui i parametri valutati sono il pattern vascolare, il sanguinamento e la presenza di erosioni e ulcere. Ad ogni parametro è attribuito un punteggio a seconda della gravità. Dalla somma dei valori dei tre parametri si ottiene lo score (range 0-8).4
27
Pattern vascolare Normale (0)
obliterazione parziale (1) completa obliterazione (2)
Sanguinamento nessuno (0)
mucosale (1) luminale lieve (2)
luminale moderato o severo (3)
Erosioni e ulcere nessuna (0)
erosioni (1)
ulcere superficiali (2) ulcere profonde (3) Tabella 5 Score endoscopico UCEIS
La Consensus STRIDE raccomanda di utilizzare il punteggio endoscopico Mayo (piuttosto che l'UCEIS) per RCU, perché sebbene non validato, è facile da usare e ha un valore predittivo ben definito.21
Altre metodiche strumentali possono essere l’ecografia addominale, la scintigrafia con leucociti marcati, l’esame radiologico con clisma opaco a doppio contrasto e la TC.
L’ecografia ha il vantaggio di essere a basso costo, facile da eseguire senza preparazione preliminare e non invasiva, ma la precisione dipende molto dall'abilità dell'operatore e presenta una bassa specificità per differenziare la RCU da altre cause di infiammazione del colon.4 Tuttavia, l'ecografia addominale sembra essere utile nel monitoraggio del successo del trattamento e ci sono dati recenti che gli ultrasuoni possano aiutare a predire il decorso della malattia.4
La scintigrafia con leucociti marcati è sicura, non invasiva e potenzialmente consente di valutare la presenza, l'estensione e l'attività dell'infiammazione. Tuttavia, il metodo manca di specificità e pertanto non può essere raccomandato come strumento diagnostico standard per la RCU. Non è affidabile se i pazienti assumono steroidi.4
28
In passato la diagnosi di RCU veniva posta sulla base dell’esame radiologico
mediante clisma opaco a doppio contrasto.2 L’attuale diffusa disponibilità di effettuare colonscopie limita l’esame radiologico con clisma opaco a doppio contrasto ai pazienti che non possono effettuare colonscopia.2
L’esame radiologico diretto dell’addome consente di valutare la presenza di aria nel tenue e nel colon, nonché la dilatazione del colon trasverso (suggestivi di megacolon).2
La tomografia computerizzata (TC) riveste un ruolo diagnostico meno importante rispetto all’endoscopia e al clisma opaco. Tuttavia i reperti caratteristici sono: modesto ispessimento murale (<1,5 cm), disomogeneità della densità parietale, assenza di ispessimento del piccolo intestino, proliferazione del grasso mesenterico perirettale e perisacrale, aspetto tipico del retto e presenza di adenopatia.1
1.2.7 Terapia
I farmaci disponibili per il trattamento della RCU sono gli aminosalicilati, i corticosteroidi, gli immunosoppressori e i più recenti farmaci biologici.22
Gli obiettivi del trattamento comprendono l'induzione e il mantenimento della remissione, la prevenzione delle complicanze gravi (ospedalizzazione e chirurgia) e il miglioramento della qualità della vita.22,23Un obiettivo importante è il mucosal healing (MH), ovvero la guarigione della mucosa: è il target terapeutico definito dalla Consensus STRIDE.21
Tuttavia, la terapia standard (aminosalicilati, corticosteroidi e immunosoppressori) non è sempre in grado di raggiungere questi obiettivi e i pazienti possono diventare steroidi-dipendenti o hanno esperienza di recidive frequenti o gravi, con conseguente aumento del rischio di ospedalizzazione e chirurgia. La storia della malattia è stata parzialmente modificata dall'introduzione di terapie biologiche.22 Circa il 66% dei pazienti raggiunge la remissione clinica con terapia medica e l'80% dei pazienti che rispondono al trattamento mantengono la remissione.24
29
Nel decidere l’appropriata strategia di trattamento per la RCU si dovrebbe considerare l'attività, la distribuzione e il tipo di malattia.25
Il tipo di malattia include la frequenza delle ricadute, il decorso della malattia, la risposta a precedenti farmaci, il profilo degli effetti collaterali del farmaco e la presenza di eventuali manifestazioni extra-intestinali. Anche l'età di esordio e la durata della malattia possono essere fattori importanti.25
E’molto importante distinguere i pazienti con RCU grave che richiedono il ricovero ospedaliero da quelli con malattia lieve o moderatamente attiva che possono generalmente essere gestiti come pazienti ambulatoriali.25 La gravità della malattia può essere valutata utilizzando il Mayo Score System.23
Il trattamento delle MICI può anche comprendere due diversi approcci terapeutici noti come strategie "step-up" o "top-down".26 Il primo si riferisce al metodo classico in cui l'intensità del trattamento aumenta insieme alla gravità della malattia.26 D'altra parte, le strategie "top-down" includono un inizio precoce di trattamento intensivo come le terapie biologiche per evitare il verificarsi di future complicanze.26 Tuttavia, la scelta di uno di questi diversi approcci da parte del medico dipende dalla capacità di risposta del paziente alle precedenti terapie, alle condizioni cliniche e alla diagnosi.26
Le attuali terapie non sono totalmente curative e i soggetti possono essere refrattari o insensibili e trattamenti che controllano con successo l'infiammazione gastrointestinale senza effetti collaterali indesiderati mancano ancora nella pratica clinica.26
1.2.7a Terapia convenzionale: aminosalicilati, corticosteroidi e immunosoppressori
Le terapie mediche di prima linea comprendono gli aminosalicilati (ASA), un gruppo di farmaci contenenti il principio attivo acido 5-aminosalicilico (5-ASA), che agisce localmente nel lume del colon e sopprime la produzione di numerosi mediatori proinfiammatori.24,26
30
Questi composti sono usati per trattare la RCU sia nell’induzione che nel mantenimento della remissione, e sono sicuri e tollerabili per la maggior parte dei pazienti. Gli aminosalicilati più frequentemente prescritti sono mesalazina, sulfasalazina, olsalazina e balsalazide.Sebbene la terapia sia ampiamente utilizzata, può presentare alcuni effetti avversi.26
Quelli più frequentemente descritti sono diarrea, nausea, vomito, mal di testa, dolore addominale, affaticamento, debolezza, alterazioni epatiche, artralgia e mialgia.26
La risposta al 5-ASA sembra essere dose-dipendente.24
La scelta del composto 5-ASA è influenzata dalla tollerabilità, dal regime di dosaggio e dal costo.27
La mesalazina è meglio tollerata della sulfasalazina ed è stata dimostrata essere protettiva contro il CCR nella RCU.27
Il trattamento con aminosalicilati topici a dosi di 1 g / die è raccomandato come prima scelta per indurre la remissione in pazienti con proctite attiva lieve-moderata.18
5-ASA per via topica è più efficace di 5-ASA per via orale per la proctite ulcerosa.18 Inoltre una recente “consensus” suggerisce che è preferibile utilizzare 5-ASA nelle supposte per i pazienti con proctite ulcerosa a dosi non superiori a 1 g / die; la risposta può richiedere da tre a quattro settimane.18,24
Per i pazienti con proctosigmoidite ulcerosa e colite attiva sinistra, è preferibile utilizzare 5-ASA in clisteri o schiuma.18 I pazienti con proctosigmoidite possono aver bisogno di 4-6 settimane di terapia per ottenere la remissione.24
31
Figura 3: Terapia topica e orale con 5-ASA nella RCU
Nei pazienti che non rispondono al 5-ASA rettale, una ragionevole terapia di seconda linea può includere l'aggiunta di steroidi per via rettale. Un recente studio con budesonide schiuma ha dimostrato l'efficacia nell'indurre la remissione in pazienti con proctite ulcerativa attiva lieve-moderata e proctosigmoidite.18
I pazienti con pancolite spesso richiedono una combinazione di 5-ASA in aggiunta ai corticosteroidi.24
Il trattamento con aminosalicilati orali o sulfasalazina è raccomandato per l'induzione della remissione in pazienti con RCU attiva lieve-moderata, qualunque sia l’estensione (minimo 3 gr/giorno per l’induzione della remissione). In questi pazienti il trattamento concomitante con aminosalicilati orali e topici è superiore al solo utilizzo di quelli per via orale. 18
Nei pazienti con RUC lieve-moderata che raggiungono la remissione clinica con aminosalicilati orali o topici, si raccomanda di continuare la stessa terapia per il mantenimento completo della remissione. La dose raccomandata di 5-ASA per via
32
orale deve essere personalizzata per ciascun caso (almeno 2 g / giorno nel mantenimento).18
Per trattare le esacerbazioni acute delle MICI, i corticosteroidi costituiscono una delle migliori opzioni terapeutiche poiché agiscono nella downregulation della trascrizione dei geni proinfiammatori (ad es. NF-KB) coinvolti nella produzione di citochine. I corticosteroidi inibiscono anche il reclutamento di cellule immunitarie e l'espressione di molecole di adesione nel tessuto infiammato.1
Nei pazienti con RCU lieve-moderata che sono resistenti agli aminosalicilati si raccomanda l'uso di steroidi sistemici per via orale come terapia di seconda linea nell'induzione della remissione. Steroidi sistemici per via orale sono anche raccomandati come terapia di prima linea per indurre la remissione nei pazienti con RCU moderata-grave di qualsiasi estensione.18
Il prednisone viene somministrato a questi pazienti in dosi da 40 a 60 mg al giorno. La terapia a dose piena viene continuata fino a quando i sintomi non sono completamente controllati (di solito da 10 a 14 giorni); il dosaggio viene gradualmente ridotto di 5 mg a settimana. L'uso prolungato di steroidi orali a lungo termine non è raccomandato per il mantenimento a causa di significativi effetti collaterali, quali osteoporosi, sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, infezioni, osteonecrosi e cataratta.1,26
L'uso di nuovi steroidi orali a bassa biodisponibilità, come la budesonide multimatrix (MMX), è indicato per indurre la remissione in pazienti con RCU lieve-moderata di qualsiasi estensione che sia resistente all'aminosalicilato. Questo può essere provato prima dell'uso di steroidi sistemici.18
Rispetto agli steroidi convenzionali, la budesonide ha meno eventi avversi sistemici (33% vs 55%) e non è stata associata ad una significativa diminuzione della densità minerale ossea.18
Quando i pazienti non rispondono agli steroidi somministrati per via orale, devono essere ricoverati in ospedale per ricevere corticosteroidi per via endovenosa, come il metilprednisolone (40-60 mg/die) o l’idrocortisone (300 g/die).1,24
33
Si definiscono steroido-resistenti quei pazienti in cui permane una malattia attiva nonostante prednisolone fino a 0,75 mg / kg / die per un periodo di 4 settimane.4 Sono invece steroido-dipendenti quei pazienti che non possono ridurre la dose di prednisolone al di sotto di 10 mg / die entro 3 mesi dall'inizio degli steroidi senza presentare recidiva di malattia attiva oppure quelli che hanno una recidiva entro 3 mesi dall'interruzione degli steroidi.4
I pazienti ospedalizzati che non rispondono ai corticosteroidi per via endovenosa dopo 5-7 giorni sono candidati per la ciclosporina per via endovenosa.24 La ciclosporina è un immunosoppressore inibitore della calcineurina che blocca la produzione di IL-2 da parte dei linfociti T-helper. Alla dose di 2-4 mg/kg dà una risposta ottimale nell’82% dei pazienti.1 Il suo uso è controverso a causa delle tossicità.27 I principali effetti collaterali sono ipertensione, iperplasia gengivale, ipertricosi, parestesie, tremori, cefalea, squilibri elettrolitici con conseguenti crisi epilettiche, tossicità renale ed infezioni opportunistiche.1
Rispetto alla ciclosporina nella pratica clinica infliximab (IFX) sta diventando più regolarmente utilizzato.27
In due recenti studi clinici, il 60% dei pazienti che non hanno risposto alla terapia con corticosteroidi ha ottenuto la remissione dei sintomi con IFX, un anticorpo monoclonale chimerico che neutralizza il TNF-α, rispetto a circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.24
Il tacrolimus è un inibitore della calcineurina 100 volte più potente della ciclosporina. Vi sono alcune evidenze che sia efficace nel trattamento della RCU steroido-resistente, ma è usato raramente.1,27
L’uso di immunosoppressori tiopurinici quali azatioprina (AZA) e
6-mercaptopurina (6-MP) non è raccomandato per indurre la remissione in pazienti
con RCU attiva steroido-resistente lieve-moderata; è invece raccomandato per mantenere la remissione in pazienti con RCU steroido-dipendente.18
34
Questi farmaci sono analoghi purinici che interferiscono con la sintesi purinica e con la proliferazione cellulare e inibiscono anche la risposta immunitaria. La loro attività inizia a manifestarsi dopo 3-4 settimane e sono utilizzati con successo come agenti risparmiatori di glucocorticoidi. Gli effetti collaterali associati all’uso delle tiopurine sono pancreatite, nausea, febbre, rash cutaneo, epatite e mielodepressione. E’ perciò importante eseguire frequentemente test di funzionalità epatica ed emocromo.1
Antibiotici
Questi farmaci non hanno alcun ruolo nel trattamento della RCU attiva o quiescente. Tuttavia la pouchite che si sviluppa in circa un terzo dei pazienti con RCU sottoposti a proctocolectomia e confezionamento di anastomosi ileo-pouch-anale, solitamente risponde al trattamento con metronidazolo o ciprofloxacina.1
1.2.7b Terapia chirurgica
I pazienti che non rispondono alla terapia medica sono candidati per la terapia chirurgica.24
Nel corso della malattia una percentuale dal 20% al 45% di tutti i pazienti necessiterà di un intervento chirurgico.28 La rimozione chirurgica di colon e retto consente la guarigione della malattia.28
La proctocolectomia totale con IPAA (ileal pouch-anal anastomosis), cioè l’anastomosi ileoanale con realizzazione di una tasca ileale, è l’intervento chirurgico di scelta.1,2
35
Figura 4: IPAA (ileal pouch-anal anastomosis)29
Questa soluzione chirurgica consente la rimozione di tutto il tratto interessato dalle lesioni, nonché la possibilità di normale modalità di evacuazione, senza necessità di ileostomia definitiva.2
La pouchite è un'infiammazione acuta della tasca chirurgicamente costruita e si verifica nel 20-60% dei casi.2,30
Sebbene l'eziologia della pouchite non sia ancora chiara, numerose evidenze suggeriscono che una disbiosi del microbioma della sacca e una risposta immunitaria mucosa anormale siano implicate nella sua patogenesi.31
La pouchite può manifestarsi con segni e sintomi diversi, a volte sovrapponibili a quelli della RCU. Nella maggior parte dei casi sono episodi isolati, mentre nel 10-15% dei pazienti il decorso può essere cronico, continuo o remittente. Raramente si rende necessaria la rimozione del pouch con ileostomia definitiva.2
Oltre alla malattia refrattaria alla terapia medica, altre indicazioni alla chirurgia sono: malattia fulminante, megacolon tossico, perforazione colica, emorragia colica massiva, malattia extracolica, ostruzione colica, profilassi del CCR, displasia o CCR.1
36
1.2.7c Terapia biologica
L’introduzione dei farmaci biologici rappresenta un nuovo paradigma di trattamento per le MICI.32
I biologici introdotti hanno dimostrato la capacità di ridurre la necessità di ospedalizzazione e di chirurgia nei pazienti con MICI; tuttavia questo è accompagnato da un significativo aumento nei costi della terapia.32
Il TNF-α (Tumor necrosis factor-α) è una citochina infiammatoria fondamentale e un mediatore dell’infiammazione intestinale. Nei pazienti con MICI si riscontra un’aumentata espressione di TNF-α.1 È stato riportato che esiste un'alta espressione di TNF-α sia nel sangue, che nel tessuto del colon, che nelle feci dei pazienti con RCU.33
Attualmente, tre farmaci anti TNF-α (o anti-TNF) sono stati autorizzati dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) con la seguente indicazione: trattamento della RCU attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale compresi i corticosteroidi e 6MP o AZA, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni mediche per tali terapie.34 I farmaci sono infliximab (IFX), adalimumab (ADA) e golimumab (GOL) e sembrano avere efficacia e profili di sicurezza simili.23
IFX, ADA e GOL sono anticorpi monoclonali, antagonisti del TNF. Tutti si legano al TNF solubile e transmembrana, neutralizzandone l'attività e inibendo il legame ai recettori del TNF.35
Inoltre, IFX e ADA sono responsabili dell'induzione delle cellule T attivate e dell'apoptosi dei macrofagi; ADA lisa anche le cellule che esprimono il TNF mediante citotossicità dipendente dal complemento.35
La scelta dell'agente dipende dalla disponibilità, dalla via di somministrazione, dalle preferenze del paziente e dai costi.23
IFX è un anticorpo monoclonale chimerico murino-umano (25% murino e 75% umano), deve essere somministrato per via endovenosa e i pazienti possono beneficiare di una dose di 5 mg / kg e di programmi di dosaggio variabili.26,36
37
Una revisione sistematica dell'efficacia di IFX per il trattamento di pazienti con RCU da moderata a grave refrattaria a corticosteroidi e / o immunomodulatori ha confermato la sua efficacia nell’ indurre la remissione clinica, promuovere la guarigione della mucosa e ridurre la necessità di colectomia a breve termine.25 Tutte le proteine esogene hanno il potenziale per indurre immunogenicità e gli anticorpi chimerici come l'IFX inducono anticorpi umani antichimerici. Ciò ha portato allo sviluppo di biologici umanizzati e umani, nei quali la componente murina esogena risulta rispettivamente ridotta e assente.32
ADA è un anticorpo monoclonale anti-TNF con composizione molecolare umana completa. I pazienti intolleranti a IFX possono usarlo, poiché non vi sono sequenze murine nella sua struttura molecolare.26 ADA deve essere somministrato per via sottocutanea.26
GOL è un anticorpo monoclonale umano e anche quest’ultimo deve essere somministrato per via sottocutanea.26 È efficace nel ridurre i segni e i sintomi delle MICI e la risposta clinica nei pazienti con RCU da moderata a grave è associata alla concentrazione sierica di GOL.
Gli agenti anti-TNF sono generalmente ben tollerati, anche se è necessario un attento monitoraggio degli eventi avversi.37
Sebbene le terapie biologiche anti-TNF abbiano mostrato una grande efficacia, il loro uso potrebbe portare al verificarsi di effetti indesiderati come le reazioni di ipersensibilità immediate o ritardate,26 solitamente correlate alla formazione di anticorpi anti-farmaco, maggiormente probabili in terapia con IFX.
E’importante sottolineare, oltre alla possibilità di formazione di anticorpi anti-farmaco, che con gli anti-TNF sono possibili anche reazioni all'infusione (sensazione di bruciore, prurito, eritema, reazioni ritardate di ipersensibilità), infezioni (specialmente se combinate con terapia immunosoppressiva come i corticosteroidi), insorgenza di altre malattie autoimmuni (reazioni paradosse) e, in misura minore, neoplasie come i linfomi.26
38
Una relazione causale definitiva tra agenti anti TNF e vari eventi avversi è difficile da stabilire, in quanto anche la malattia sottostante e l'immunosoppressione concomitante predispongono i pazienti a tali eventi.37
IFX non è stato associato ad un'aumentata incidenza di eventi gravi.37Effetti avversi gravi ma rari di IFX includono epatotossicità, sviluppo o esacerbazione della sclerosi multipla o neurite ottica e peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia in pazienti con malattia cardiaca preesistente.38
Sebbene le relazioni causali siano difficili da stabilire, si consiglia cautela con i composti anti-TNF nei pazienti che sviluppano sintomi neurologici indicativi di malattia demielinizzante o in quelli ad alto rischio di neoplasia.37
La durata della terapia anti-TNF in pazienti con MICI non è stata ancora definita e la raccomandazione è di trattarli caso per caso.18 Si suggerisce di mantenere una terapia anti-TNF a lungo termine, poiché l'interruzione è associata a recidiva della malattia.18
Un farmaco biologico appartenente a una diversa classe è vedolizumab (VDZ), un anticorpo monoclonale anti-α4β7-integrina che inibisce l’adesione e la migrazione linfocitarie verso l’intestino.23
Nel maggio 2014, la United States Food and Drug Administration e l'Agenzia europea per i medicinali hanno dato l'approvazione commerciale per VDZ nel trattamento di MC e RCU di moderata gravità negli adulti che hanno avuto risposta inadeguata o perdita di risposta o mancata tolleranza al trattamento convenzionale o ad un antagonista del TNF.39
VDZ ha dimostrato di essere efficace nell'indurre e mantenere la remissione clinica in pazienti con RCU.23
Ha inoltre dimostrato di avere un buon profilo di sicurezza. Non sono state infatti riportate complicanze neurologiche associate invece ad altri farmaci (come natalizumab) che condividono con VDZ un meccanismo d'azione simile (inibizione di integrine). Ciò è probabilmente spiegato dalla selettività verso l’intestino di VDZ. È proprio questa selettività che potrebbe dargli un vantaggio rispetto ad altri farmaci con un effetto sistemico, come tiopurine, inibitori di calcineurina o agenti
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anti-TNF. Infine, l'immunogenicità (cioè la formazione di anticorpi contro il VDZ) sembra essere rara, forse inferiore a quella descritta con i farmaci anti-TNF.39
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2. CAPITOLO 2
STUDIO CLINICO
1.3 SCOPO DELLO STUDIO
L’obiettivo primario dello studio è stato quello di individuare un possibile marker precoce che potesse essere predittivo di guarigione endoscopica (MH) dopo un anno di terapia biologica con anti-TNF.
L’obiettivo secondario è stato quello di valutare la risposta endoscopica ad un anno in termini di MH in una coorte real-life monocentrica in modo prospettico per i tre farmaci anti-TNF attualmente sul mercato in Italia.
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1.4 MATERIALI E METODI
Questo studio osservazionale prospettico è stato condotto nell’Unità di Gastroenterologia Universitaria di Pisa su pazienti con RCU moderata-severa che hanno iniziato un trattamento con IFX, ADA o GOL in monoterapia tra gennaio 2016 e settembre 2016.
✓ Criteri di inclusione Sono stati inseriti nello studio:
• pazienti con RCU moderata-severa tra i 19 e i 66 anni,
• pazienti eleggibili per terapia biologica dopo screening infettivologico (negativi per TBC attiva o latente, HIV, HBV, HCV, Herpesvirus come CMV, EBV e VZV),
• pazienti che avessero risposto alla terapia di induzione con il farmaco anti- TNF scelto
• Una terapia stabile con Mesalazina da almeno 2 mesi
✓ Criteri di esclusione
Sono stati esclusi dallo studio:
• pazienti primary non-responder, ovvero pazienti che non avevano risposto clinicamente all’induzione della terapia biologica
• pazienti in terapia con AZA,
• pazienti con importanti comorbidità (patologie cardiologiche, nefrologiche, endocrinologiche, neoplasie solide e linfomi, patologie neurologiche come malattie demielinizzanti e neurite ottica, epatopatie, connettiviti, interventi chirurgici recenti),
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• pazienti con alterazioni dello screening infettivologico (positività per TBC, HIV, etc).
Di tutti i pazienti sono state raccolte le seguenti caratteristiche: • data di nascita,
• sesso,
• anno di diagnosi,
• eventuale terapia con corticosteroidi alla diagnosi, • grado di estensione della malattia alla diagnosi, • eventuale progressione della malattia,
• estensione della malattia al momento della terapia biologica, • eventuale pregressa terapia biologica,
• risposta al farmaco biologico,
• eventuale pregressa terapia con AZA, • risposta all’AZA.
In tutti i pazienti ogni 8 settimane è stato valutato il Partial Mayo Score (PMS) come score clinico e sono stati prelevati un campione di sangue su cui valutare la proteina C reattiva (PCR) e un campione di feci su cui valutare la calprotectina fecale (FC). Un valore di PCR < 0,5 mg/dL è stato considerato normale.
Un valore di FC <150 mg/kg di feci è stato considerato normale.40,41
In tutti i pazienti è stata effettuata una colonscopia al baseline (ovvero prima di iniziare la terapia) e dopo un anno di terapia oppure in caso di sospensione della terapia per valutare il mucosal healing (MH), ovvero la guarigione della mucosa. La sospensione della terapia è stata valutata dal punto di vista clinico o in caso di effetti collaterali.
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Tramite endoscopia è stato valutato il MH endoscopico. E’stata considerata come MH un Mayo Score Endoscopico di 0 o di 1.
Tutte le colonscopie sono state effettuate dallo stesso operatore, in cieco rispetto al valore del PMS e della FC.
La remissione clinica (PMS <2), un normale valore di PCR (<0,5 mg / dL) e un valore di FC <150 mg / Kg (scelti sulla base di studi precedenti40,41) sono stati valutati come potenziali predittori di MH.
L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando il test di Fisher per le variabili categoriche. Un valore di p<0.05 è stato considerato statisticamente significativo.
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1.5 RISULTATI
Per quanto riguarda le caratteristiche dei pazienti si rimanda alle seguenti tabelle.
Caratteristiche dei pazienti
Età media (range) 41,8 anni (19-66 anni)
Sesso (M/F) 23/24
Età media alla diagnosi 32,3 anni
Terapia con corticosteroidi alla diagnosi (si/no)
27/20
Estensione alla diagnosi 5 Proctite
12 Proctosigmoidite 12 Colite sinistra 18 Pancolite
Progressione (si/no) 15/32
Estensione al momento della terapia biologica
0 Proctite
8 Proctosigmoidite 9 Colite sinistra 30 Pancolite
Pregressa terapia biologica 33 no
4 IFX 2 ADA 4 GOL 1 VDZ
45 1 ETZ
1 IFX e ADA 1 ADA e VDZ
Risposta alla terapia biologica 4 Primary non responder 6 Perdita di risposta (LOR) 1 Intolleranza/ reazione allergica 1 Remissione prolungata
1 LOR a entrambi i biologici effettuati 1 LOR e primary non responder rispettivamente ai due biologici effettuati
Pregressa terapia con AZA (si/no) 17/30
Risposta all’AZA 0 Inefficacia
12 LOR 5 Intolleranza Tabella 6 Caratteristiche dei pazienti.
