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La trombolisi

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Academic year: 2021

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NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI IN MEDICINA D’URGENZA

Splendiani G., Zazzaro D.

Cattedra di Nefrologia- Università Tor Vergata. PREMESSE DI FISIOPATOLOGIA

Lo studio preliminare della funzionalità renale dovrebbe essere sempre alla base di ogni terapia farmacologica, specie se vengono usati farmaci eliminati per via renale.

In realtà questo non è sempre possibile ed è di fatto difficilmente realizzabile in medicina d’urgenza.

E’ necessario pertanto, in medicina d’urgenza, conoscere le conseguenze fisiologiche sia su reni sani che malati dei farmaci in uso.

L’azione lesiva dei farmaci sul rene dipende, come è noto, oltre che dalle caratteristiche chimiche del prodotto, dalla sua concentrazione durante il transito renale.

Grande importanza assume la percentuale del legame dei farmaci alle proteine del sangue: filtrano attraverso il glomerulo solo sostanze idrosolubili non legate alle proteine. L’ipoproteinemia, presumibilmente presente in soggetti denutriti, cachettici, neoplastici, ascitici, nefrotici, ecc., deve richiamare l’attenzione sul pericolo dell’eccesso di concentrazione del farmaco a livello del filtrato glomerulare.

D’altro canto i fattori che condizionano la filtrazione glomerulare, quali la pressione intraglomerulare e la portata renale plasmatica, entrambe condizionate dalla energia di contrazione cardiaca, possono, in caso di insufficienza miocardica, ridurre la filtrazione glomerulare di un farmaco e la sua concentrazione a livello tubulare.

Il farmaco filtrato a livello glomerulare è soggetto al transito tubulare. A livello del tubulo prossimale vi è un trasporto bidirezionale influenzato dal metabolismo ossidativo. L’ipossia tubulare produrrà alterazioni sia sul riassorbimento che sulla escrezione di farmaci.

La secrezione tubulare è influenzata dal pH luminale nonché dal meccanismo competitivo con altri farmaci.

Molti farmaci sono riassorbiti per semplice diffusione passiva: in ogni caso l’aumento del flusso urinario facilita l’eliminazione di farmaci.

QUADRO CLINICO

Alcuni farmaci possono provocare insufficienza renale acuta (IRA) o cronica (IRC).

Saranno considerati solo i farmaci che abbiano una azione lesiva acuta escludendo la tossicità cronica non di competenza della medicina d’urgenza.

L’IRA da farmaci varia dal 21 al 36% (1,2):può presentarsi con anuria, oliguria o anche poliuria. Nella tabella I-II-III (3) sono illustrate le sindromi cliniche da nefrotossicità da farmaci.

PATOGENESI

Il danno al rene può essere dovuto oltre che alla tossicità intrinseca del farmaco, al suo patologico accumulo od a ridotta tolleranza dell’ospite.

I farmaci possono indurre danni con tre meccanismi: 1) azione diretta a livello molecolare;

2) alterazioni dell’emodinamica renale; 3) interventi di meccanismi infiammatori.

Nella tabella IV (4) sono indicati i più’ comuni farmaci nefrolesivi.

L’uso di antibiotici e di mezzi di contrasto iodato sono le cause più’ frequenti di nefrotossicità in medicina d’urgenza.

L’IRA da modificazioni emodinamiche è indotta da farmaci vasoattivi quali i FANS o gli ACE-inibitori.

(2)

E’ noto infatti come i FANS provocano vasocostrizione nell’arteriola afferente per blocco della produzione delle prostaglandine (5) mentre gli ACE-inibitori provocano vasodilatazione sulla arteriola efferente per blocco sulla produzione di angiotensina II (6). Entrambi i meccanismi, che possono potenziarsi, agiscono riducendo la filtrazione glomerulare.

Antibiotici considerati non nefrotossici e altri farmaci possono indurre con meccanismo immunologico vasculiti acute, glomerulonefriti o nefropatie tubulo-interstiziali(7).

I mezzi di contrasto iodato e la ciclosporina indurrebbero danno tubulare con meccanismo ischemico mediato dalla liberazione di endotelina, la più’ potente sostanza vasocostrittrice sinora conosciuta(8,).

Cagnoli (4) ha indicato quattro meccanismi di riduzione della funzione renale: 1) riduzione della portata renale ematica;

2) riduzione della pressione intraglomerulare; 3) ostruzione intratubulare;

4) retrodiffusione del filtrato attraverso i tubuli danneggiati.

Come innanzi detto farmaci vasoattivi quali FANS o ACE-inibitori possono indurre IRA con meccanismi emodinamici Schriel ed al. Hanno descritto glomerulonefriti da penicillina (7). Angioiti necrotizzanti sono state associate alla somministrazione di amfetamine (9).

Ostruzione intratubulare con eventuali retrodiffusione è stata osservata specie dopo somministrazione di mezzi di contrasto radioiodati(10).

Nefrite interstiziale acuta è stata descritta dopo somministrazione di antibiotici (penicilline, cefalotine, ecc.) ad altri farmaci quali sulfamidici, furosemide o fenindione(3).

QUADRO ANATOMO PATOLOGICO

La lesione caratteristica della IRA nefrotossica è la necrosi tubulare acuta con caratteristiche particolari descritte per primi da Kosk ed alt.(11) come vacuoli contenenti “corpi mieloidi”. Sono inoltre presenti cilindri intratubulari con interessamento della pars recta del tubulo prossimale (4)

DISCUSSIONE

In medicina d’urgenza si possono osservare episodi di IRA da farmaci nefrotossici (più’ frequenti da antibiotici). Gli aminoglicosidi (gentamicina, kanamicina, neomicina, amicacina, streptomicina) provocano danno diretto sui tubuli prossimali inducendo IRA da ostruzione tubulare e retrodiffusione del filtrato(12). Questi farmaci non si legano alle proteine plasmatiche (a parte la streptomicina) non vengono metabolizzati, vengono filtrati liberamente a livello glomerulare e tendono, sia pure in piccola quantità, ad essere riassorbiti ed immagazzinati nelle cellule del tubo prossimale. Qui inibiscono le fosfochinasi e le sfingomielasi, con accumulo intracellulare di fosfolipidi che oltre una certa quantità inducono rottura dei lisosomi e necrosi cellulare(4).

Fattori facilitanti la nefrotossicità sono: la quantità totale del farmaco somministrato (eventuale accumulo del trattamento precedente), la durata della somministrazione (la dose singola dà meno accumulo), l’associazione con altri farmaci (ciclosporina, amfotericina, cisplatino), diabete, l’età avanzata, l’insufficienza renale o epatica, la disidratazione o la deplezione sodica (13).

L’ischemia e la stessa somministrazione di furosemide, con deplezione del volume extracellulare, incrementano la nefrotossicità(3).

Gli aminoglicosidi vanno di regola evitati se non si conosce la funzionalità renale del paziente cui andranno somministrati.

Va detto tuttavia che altri antibiotici non nefrotossici (penicilline, cefalotine, tetracicline)possono indurre IRA da nefropatia tubulo-interstiziale acuta con meccanismi immunitari(7). Questa evenienza, difficilmente prevedibile, va’ considerata in caso di IRA di natura da determinare.

I mezzi di contrasto iodato o non iodato sono responsabili secondo Berns(14) del 10% delle IRA.

(3)

Fattori facilitanti sono: l’insufficienza renale o epatica preesistente, il diabete, l’età avanzata, la disidratazione, il mieloma, l’iperuricemia.

Esistono dati in letteratura indicanti che la nefrotossicità da mezzi di contrasto è mediata da ischemia renale da produzione di sostanze vasocostrittrici (endoteline)(8).

La prevenzione del danno renale può essere ottenuta con idratazione e somministrazione di Calcio antagonisti(15,16,17).

Infine va attentamente valutata la somministrazione di FANS o di ACE inibitori in soggetti con insufficienza renale e va in ogni caso evitata la contemporanea somministrazione.

CONCLUSIONI

In medicina d’urgenza vanno prese rapide decisioni su pazienti dei quali non si conoscono i precedenti anamnestici. E’ bene evitare somministrazione di antibiotici aminoglicosidici e limitare le indagini con mezzo di contrasto.

Pericolose risultano le associazioni dei FANS con ACE inibitori ed in ogni caso la somministrazione di FANS in soggetti con precedente insufficienza renale. L’età avanzata, la malnutrizione, il diabete, la disidratazione, sono fattori di rischio nefrotossico.

Una buona idratazione, la somministrazione di calcio antagonisti ed il rispetto di normali parametri fisiologici (azione cardiaca, P.A., equilibrio acido-base, ventilazione ed ossigenazione), sono fattori importanti nel prevenire il danno renale.

BIBLIOGRAFIA

1) Anderson R. J. ,Linas S. L., Berns A. S.,Henrich W., Miller T., Gabow P.,and Schrier R.

W.. (1977) Non oliguric acute renal failure. N. Engl. J. Med. 296: 1134-1138.

2) Suki W.N., Minuth A. N. and Terrell J.B.. (1973) Acute renal failure. A study of etiology, prognosis and the role of furosemide. Proc W Dial Transplant Soc 3:19.

3) Bennett W.M., Porter G.A., Bagby S.P., McDonald W.J.(1978) Drugs and Renal Disease. Monographs in Clinical Pharmacology - Churchill Livingstone.

4) Cagnoli L. Syllabus di Nefrologia: Insufficienza Renale Acuta. Wichtig Editore

5) Whelton A.Renal effects of over the counter analgesics.J Clin Pharmacol 1995; 35:454-463

6) Canavese C.,Stratta P., Vercellone A. Syllabus di Nefrologia: Insufficienza Renale Acuta. Wichtig Editore

7) Schrier R., Bulger RJ.and Van Arsdel PP. (1966) Nephropathy associated with penicillin

and homologues. Ann Intern Med.64:116-127

8) Heyman SN., Clark BA., Kaiser N. et al. Endothelin release induced by radiocontrast. J Am Soc Nephrol 1992;3(1):58-65.

9) Citron P., Halpern M., McCarron M., Lundberg GD., McCormick R., Pincus IJ., Tatter D.and Haverback BJ. (1970) Necrotizing angiitis associated with drug abuse.

N.Engl.J.Med 283:1003-1011.

10) Ansari Z.and Baldwin DS. (1976) Acute renal failure due to radio-contrast agents.

Nephron 17:28-40

11) Kosek JC., Mazze RI. And Cousins MJ. (1974) Nephrotoxicity of gentamicin. Lab Invest 30:48-57.

12) De Broe ME., Paulus GJ, Verpooten GA et al. Early effects of gentamicin, tobramycin

and amikacin on the human kidney. Kidney Int. 1984;25:643

13) Smith TR., Smith CR. Risk factors for aminoglycoside nephrotoxicity. Whelton A., Neu HC,eds. The aminoglycosides.Microbiology, clinical use and toxicology. New York: Marcel Dekker, 1992;401

14) Berns AS. Nephrotoxicity of contrast media.Kidney Int.1989;36:730.

15) Minutolo R., Russo D. Ruolo dell’endotelina-1 nelle modificazioni acute della

emodinamica renale da mezzo di contrasto in pazienti con ridotta funzionalità renale. Giorn Ital. Di Nefrologia Vol 11 n.2, 1994/pp.95-101

(4)

16) Neumayer HH., Junge W., Kufner A., Wenning A:Prevention of radiocontrast media-induced nephrotoxicity by the calcium channel blocker nitrendipine. Nephrol Dial Transplant 4,1030-1060, 1989.

17) Costanzi S., Sturniolo A., Fulignati P., Passalacqua s., Liberatori M., Parolini C., Splendiani G. Efficacy of calcium channel blockers to prevent radiocontrast nephropathy (RCN).EDTA June 1995 Athens,Greece

(5)

Tab. I

SINDROMI CLINICHE IN NEFROLOGIA

Sindrome Farmaco causante la sindrome

Necrosi Tubulare Acuta Gentamicina Glomerulonefrite Acuta Penicilline, sulfamidici Occlusione o Ostruzione dell’Arteria Renale Amfetamine Nefrite Interstiziale Acuta Meticillina Iposmolarità dei fluidi corporei ( Iponatremia ) Clorpropamide Diabete Insipido Difenilidantoina Deplezione Sodica con Deplezione dei Fluidi

Extracellulari Diuretici

Eccesso di Volume dei Fluidi Extracellulari Carbenicillina (5mEq Na+/g), FANS

Da Bennett modificata (3)

Tab. II

DISTURBI DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE M e t a b o l i c o

ACIDOSI

a) Acidosi Lattica: Fenformina, overdose di salicilato b) Acidosi Tubulare Renale: Acetazolamide, Tetracicline scadute

ALCALOSI Carbenicillina

R e s p i r a t o r i o

ACIDOSI Narcotici, Barbiturici

ALCALOSI Salicilati

U r e m i a

AZOTEMIA PRE-RENALE Tetracicline, Steroidi, Diuretici Da Bennett modificata (3)

(6)

Tab. III

SINDROMI CLINICHE IN NEFROLOGIA

SINDROME FARMACI

Nausea, Vomito Antiacidi, Allopurinolo

Disfunzione piastrinica Salicilati, Dipiridamolo

Anemia:

1) soppressione midollare Citotossici

2) perdita ematica Salicilati

3) emolisi Cefalosporine, Metildopa

4) deficit di folati Sulfatrimetoprim, Triamterene

Edema Carbenicillina, FANS

Iperkaliemia Spironolattone, Triamterene

Sindrome Neurologiche:

1) Coma Barbiturici, Diazepam

2) Demenza, Psicosi Diazepam, Al (OH)2

3) Neuropatia periferica Nitrofurantoina

4) Convulsioni Penicillina, Meperidina

Pericarditi, Pleuriti Idralazina

Da Bennett modificata (3)

Tab. IV

I.R.A. NEFROTOSSICA

ANTIBIOTICI METALLI PESANTI aminoglicosidi mercurio

amfotericina arsenico

colistina/polimixina SOLVENTI ORGANICI cefaloridina/cefalotina tetracloruro di carbonio

tetraciclina/demetilclortetraciclina glicole etilenico ANESTETICI altri glicoli

metossifluorano FARMACI ANTITUMORALI

alotano cisplatino

enfluorano e isofluorano streptozocina

MEZZI DI CONTRASTO IODATI metotrexate ad alte dosi ionici

non ionici Da Cagnoli (4)

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