NEFROTOSSICITA’ DA FARMACI IN MEDICINA D’URGENZA
Splendiani G., Zazzaro D.
Cattedra di Nefrologia- Università Tor Vergata. PREMESSE DI FISIOPATOLOGIA
Lo studio preliminare della funzionalità renale dovrebbe essere sempre alla base di ogni terapia farmacologica, specie se vengono usati farmaci eliminati per via renale.
In realtà questo non è sempre possibile ed è di fatto difficilmente realizzabile in medicina d’urgenza.
E’ necessario pertanto, in medicina d’urgenza, conoscere le conseguenze fisiologiche sia su reni sani che malati dei farmaci in uso.
L’azione lesiva dei farmaci sul rene dipende, come è noto, oltre che dalle caratteristiche chimiche del prodotto, dalla sua concentrazione durante il transito renale.
Grande importanza assume la percentuale del legame dei farmaci alle proteine del sangue: filtrano attraverso il glomerulo solo sostanze idrosolubili non legate alle proteine. L’ipoproteinemia, presumibilmente presente in soggetti denutriti, cachettici, neoplastici, ascitici, nefrotici, ecc., deve richiamare l’attenzione sul pericolo dell’eccesso di concentrazione del farmaco a livello del filtrato glomerulare.
D’altro canto i fattori che condizionano la filtrazione glomerulare, quali la pressione intraglomerulare e la portata renale plasmatica, entrambe condizionate dalla energia di contrazione cardiaca, possono, in caso di insufficienza miocardica, ridurre la filtrazione glomerulare di un farmaco e la sua concentrazione a livello tubulare.
Il farmaco filtrato a livello glomerulare è soggetto al transito tubulare. A livello del tubulo prossimale vi è un trasporto bidirezionale influenzato dal metabolismo ossidativo. L’ipossia tubulare produrrà alterazioni sia sul riassorbimento che sulla escrezione di farmaci.
La secrezione tubulare è influenzata dal pH luminale nonché dal meccanismo competitivo con altri farmaci.
Molti farmaci sono riassorbiti per semplice diffusione passiva: in ogni caso l’aumento del flusso urinario facilita l’eliminazione di farmaci.
QUADRO CLINICO
Alcuni farmaci possono provocare insufficienza renale acuta (IRA) o cronica (IRC).
Saranno considerati solo i farmaci che abbiano una azione lesiva acuta escludendo la tossicità cronica non di competenza della medicina d’urgenza.
L’IRA da farmaci varia dal 21 al 36% (1,2):può presentarsi con anuria, oliguria o anche poliuria. Nella tabella I-II-III (3) sono illustrate le sindromi cliniche da nefrotossicità da farmaci.
PATOGENESI
Il danno al rene può essere dovuto oltre che alla tossicità intrinseca del farmaco, al suo patologico accumulo od a ridotta tolleranza dell’ospite.
I farmaci possono indurre danni con tre meccanismi: 1) azione diretta a livello molecolare;
2) alterazioni dell’emodinamica renale; 3) interventi di meccanismi infiammatori.
Nella tabella IV (4) sono indicati i più’ comuni farmaci nefrolesivi.
L’uso di antibiotici e di mezzi di contrasto iodato sono le cause più’ frequenti di nefrotossicità in medicina d’urgenza.
L’IRA da modificazioni emodinamiche è indotta da farmaci vasoattivi quali i FANS o gli ACE-inibitori.
E’ noto infatti come i FANS provocano vasocostrizione nell’arteriola afferente per blocco della produzione delle prostaglandine (5) mentre gli ACE-inibitori provocano vasodilatazione sulla arteriola efferente per blocco sulla produzione di angiotensina II (6). Entrambi i meccanismi, che possono potenziarsi, agiscono riducendo la filtrazione glomerulare.
Antibiotici considerati non nefrotossici e altri farmaci possono indurre con meccanismo immunologico vasculiti acute, glomerulonefriti o nefropatie tubulo-interstiziali(7).
I mezzi di contrasto iodato e la ciclosporina indurrebbero danno tubulare con meccanismo ischemico mediato dalla liberazione di endotelina, la più’ potente sostanza vasocostrittrice sinora conosciuta(8,).
Cagnoli (4) ha indicato quattro meccanismi di riduzione della funzione renale: 1) riduzione della portata renale ematica;
2) riduzione della pressione intraglomerulare; 3) ostruzione intratubulare;
4) retrodiffusione del filtrato attraverso i tubuli danneggiati.
Come innanzi detto farmaci vasoattivi quali FANS o ACE-inibitori possono indurre IRA con meccanismi emodinamici Schriel ed al. Hanno descritto glomerulonefriti da penicillina (7). Angioiti necrotizzanti sono state associate alla somministrazione di amfetamine (9).
Ostruzione intratubulare con eventuali retrodiffusione è stata osservata specie dopo somministrazione di mezzi di contrasto radioiodati(10).
Nefrite interstiziale acuta è stata descritta dopo somministrazione di antibiotici (penicilline, cefalotine, ecc.) ad altri farmaci quali sulfamidici, furosemide o fenindione(3).
QUADRO ANATOMO PATOLOGICO
La lesione caratteristica della IRA nefrotossica è la necrosi tubulare acuta con caratteristiche particolari descritte per primi da Kosk ed alt.(11) come vacuoli contenenti “corpi mieloidi”. Sono inoltre presenti cilindri intratubulari con interessamento della pars recta del tubulo prossimale (4)
DISCUSSIONE
In medicina d’urgenza si possono osservare episodi di IRA da farmaci nefrotossici (più’ frequenti da antibiotici). Gli aminoglicosidi (gentamicina, kanamicina, neomicina, amicacina, streptomicina) provocano danno diretto sui tubuli prossimali inducendo IRA da ostruzione tubulare e retrodiffusione del filtrato(12). Questi farmaci non si legano alle proteine plasmatiche (a parte la streptomicina) non vengono metabolizzati, vengono filtrati liberamente a livello glomerulare e tendono, sia pure in piccola quantità, ad essere riassorbiti ed immagazzinati nelle cellule del tubo prossimale. Qui inibiscono le fosfochinasi e le sfingomielasi, con accumulo intracellulare di fosfolipidi che oltre una certa quantità inducono rottura dei lisosomi e necrosi cellulare(4).
Fattori facilitanti la nefrotossicità sono: la quantità totale del farmaco somministrato (eventuale accumulo del trattamento precedente), la durata della somministrazione (la dose singola dà meno accumulo), l’associazione con altri farmaci (ciclosporina, amfotericina, cisplatino), diabete, l’età avanzata, l’insufficienza renale o epatica, la disidratazione o la deplezione sodica (13).
L’ischemia e la stessa somministrazione di furosemide, con deplezione del volume extracellulare, incrementano la nefrotossicità(3).
Gli aminoglicosidi vanno di regola evitati se non si conosce la funzionalità renale del paziente cui andranno somministrati.
Va detto tuttavia che altri antibiotici non nefrotossici (penicilline, cefalotine, tetracicline)possono indurre IRA da nefropatia tubulo-interstiziale acuta con meccanismi immunitari(7). Questa evenienza, difficilmente prevedibile, va’ considerata in caso di IRA di natura da determinare.
I mezzi di contrasto iodato o non iodato sono responsabili secondo Berns(14) del 10% delle IRA.
Fattori facilitanti sono: l’insufficienza renale o epatica preesistente, il diabete, l’età avanzata, la disidratazione, il mieloma, l’iperuricemia.
Esistono dati in letteratura indicanti che la nefrotossicità da mezzi di contrasto è mediata da ischemia renale da produzione di sostanze vasocostrittrici (endoteline)(8).
La prevenzione del danno renale può essere ottenuta con idratazione e somministrazione di Calcio antagonisti(15,16,17).
Infine va attentamente valutata la somministrazione di FANS o di ACE inibitori in soggetti con insufficienza renale e va in ogni caso evitata la contemporanea somministrazione.
CONCLUSIONI
In medicina d’urgenza vanno prese rapide decisioni su pazienti dei quali non si conoscono i precedenti anamnestici. E’ bene evitare somministrazione di antibiotici aminoglicosidici e limitare le indagini con mezzo di contrasto.
Pericolose risultano le associazioni dei FANS con ACE inibitori ed in ogni caso la somministrazione di FANS in soggetti con precedente insufficienza renale. L’età avanzata, la malnutrizione, il diabete, la disidratazione, sono fattori di rischio nefrotossico.
Una buona idratazione, la somministrazione di calcio antagonisti ed il rispetto di normali parametri fisiologici (azione cardiaca, P.A., equilibrio acido-base, ventilazione ed ossigenazione), sono fattori importanti nel prevenire il danno renale.
BIBLIOGRAFIA
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Tab. I
SINDROMI CLINICHE IN NEFROLOGIA
Sindrome Farmaco causante la sindrome
Necrosi Tubulare Acuta Gentamicina Glomerulonefrite Acuta Penicilline, sulfamidici Occlusione o Ostruzione dell’Arteria Renale Amfetamine Nefrite Interstiziale Acuta Meticillina Iposmolarità dei fluidi corporei ( Iponatremia ) Clorpropamide Diabete Insipido Difenilidantoina Deplezione Sodica con Deplezione dei Fluidi
Extracellulari Diuretici
Eccesso di Volume dei Fluidi Extracellulari Carbenicillina (5mEq Na+/g), FANS
Da Bennett modificata (3)
Tab. II
DISTURBI DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE M e t a b o l i c o
ACIDOSI
a) Acidosi Lattica: Fenformina, overdose di salicilato b) Acidosi Tubulare Renale: Acetazolamide, Tetracicline scadute
ALCALOSI Carbenicillina
R e s p i r a t o r i o
ACIDOSI Narcotici, Barbiturici
ALCALOSI Salicilati
U r e m i a
AZOTEMIA PRE-RENALE Tetracicline, Steroidi, Diuretici Da Bennett modificata (3)
Tab. III
SINDROMI CLINICHE IN NEFROLOGIA
SINDROME FARMACI
Nausea, Vomito Antiacidi, Allopurinolo
Disfunzione piastrinica Salicilati, Dipiridamolo
Anemia:
1) soppressione midollare Citotossici
2) perdita ematica Salicilati
3) emolisi Cefalosporine, Metildopa
4) deficit di folati Sulfatrimetoprim, Triamterene
Edema Carbenicillina, FANS
Iperkaliemia Spironolattone, Triamterene
Sindrome Neurologiche:
1) Coma Barbiturici, Diazepam
2) Demenza, Psicosi Diazepam, Al (OH)2
3) Neuropatia periferica Nitrofurantoina
4) Convulsioni Penicillina, Meperidina
Pericarditi, Pleuriti Idralazina
Da Bennett modificata (3)
Tab. IV
I.R.A. NEFROTOSSICA
ANTIBIOTICI METALLI PESANTI aminoglicosidi mercurio
amfotericina arsenico
colistina/polimixina SOLVENTI ORGANICI cefaloridina/cefalotina tetracloruro di carbonio
tetraciclina/demetilclortetraciclina glicole etilenico ANESTETICI altri glicoli
metossifluorano FARMACI ANTITUMORALI
alotano cisplatino
enfluorano e isofluorano streptozocina
MEZZI DI CONTRASTO IODATI metotrexate ad alte dosi ionici
non ionici Da Cagnoli (4)