CAPITOLO 3
PARTE SPERIMENTALE
3.1 Materiali e metodi.
In tutte le reazioni i composti sensibili all’aria e/o all’umidità sono stati maneggiati in apparecchiature di Schlenk sotto atmosfera di argon o di azoto ed i reagenti sono stati aggiunti tramite siringa o via cannula. Tutte le soluzioni sono state essiccate su MgSO4 prima di essere evaporate, tranne nei casi in cui espressamente indicato. I solventi distillati sotto azoto immediatamente prima dell’uso sono THF, toluene ed etere etilico con l’uso di sodio-benzofenone chetile come indicatore. Se non altrimenti specificato, tutti i reagenti acquistati sono stati utilizzati senza un’ ulteriore purificazione.
Per le TLC analitiche sono state utilizzate lamine di silica gel Alugram SIL G/UV254, analizzate alla luce UV ed ulteriormente evidenziate con il reattivo alla p-anisaldeide. Le TLC preparative e semipreparative sono state effettuate su lastre di gel di silice da 0.25, 0.50, 1 e 2 mm (Merck F-254), contenenti indicatore di fluorescenza. Le cromatografie flash utilizzano Silica Gel 60 (230-240 mesh) e le frazioni sono state analizzate sulle lastre da TLC.
Gli spettri 1H- NMR sono stati effettuati in soluzione di CDCl3, se non diversamente indicato, facendo uso di uno strumento Brucker AC-250 ed usando Me4Si come standar interno (cloroformio deuterato: δ 7.26). Gli spettri 13C-NMR vengono anch’essi effettuati facendo uso di uno strumento Brucker AC-250 (62.5 MHz) con completo disaccoppiamento dal protone, il solvente e lo standar interno utilizzati sono gli stessi (cloroformio deuterato: δ 77.0). I chemical shifts vengono riportati in ppm. Le reazioni sono state condotte in atmosfera di argon in Carousel Reaction StationTM RR98072 da 6 postazioni (Radleys Discovery Technologies) dotato di tappi a filettatura con valvola a tenuta di gas, sistema di raffreddamento a riflusso e controllo digitale della temperatura.
3.2 Sintesi substrati:
Sintesi vinil aziridine
:Procedura generale: In Schlenk sotto agitazione magnetica e sotto argon si aggiungono
Cu(acac)2 10 mol% e una prima porzione di acetonitrile fino a completa solubilizzazione. Si posiziona il sistema in un bagno adeguato per portare alla rispettiva temperatura di reazione e si addizionano in successione il diene (2 eq), l’N-tosil-feniliodinano (1eq) e il restante solvente. La reazione è segiuta tramite TLC. Il trattamento prevede l’aggiunta di una soluzione di NaOH 1M di etere etilico. La fase acquosa è estratta 2 volte con etere, seccata su Na2SO4 ed evaporata a pressione ridotta a dare il rispettivo prodotto.
Sintesi N-tosil-feniliodinano: In un pallone posto in bagno a ghiaccio e acqua (T= 10 °C), si
sospendono la p-toluensolfonammide (1eq), le pasticche di KOH (1 eq) in MeOH fino a completa solubilizzazione. Si lascia il sistema sotto ad agitazione fino all’assunzione di un aspetto omogeneo di colore giallo e quindi si lascia progredire la reazione a T amb per 3 h. Si versa la soluzione in un becker riempito con acqua e ghiaccio e si lascia riposare per 12 h. A questo punto si filtra in Buckner e si ottiene un solido giallognolo che deve essere cristallizzato utilizzando MeOH a T= 65 °C.
Sintesi dell’aziridina del ciclopentadiene (3a):
Seguendo la procedura generale, dopo la solubilizzazione del Cu(acac)2 (143 mg, 0.536 mmol) in 5 ml di MeCN si posiziona il sistema in un bagno a T= 0 °C e si aggiungono in successione il ciclopentadiene (0.74 ml, 10.72 mmol), appena distillato, lo iodinano (2g, 5.36 mmol) e il restante solvente (1 ml). La reazione è mantenuta per 15 minuti in queste condizioni e poi lasciata progredire a T amb seguendone il decorso tramite TLC. Riscontrata la formazione del prodotto si effettua il work up.
1
H-NMR (CDCl3): δ 2.4 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 5.9 (m, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).
Sintesi dell’aziridina del butadiene (1a):
Seguendo la procedura generale, dopo la solubilizzazione del Cu(acac)2 (143 mg, 0.536 mmol) in 5 ml di MeCN si posiziona il sistema in un bagno a -20 °C e si aggiungono in successione il butadiene (2.89 ml, 10.72 mmol), lo iodinano (2g, 5.36 mmol) e il restante solvente (1 ml). La reazione è lasciata progredire in queste condizioni seguendone il decorso tramite TLC. Riscontrata la formazione del prodotto si effettua il work up.
1
H-NMR (CDCl3): δ 2.1 (dd, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.7 (dd, 1H), 3.3 (m, 1H), 5.3 (m, 1 H), 5.5 (m, 2H), 7.1 (d, 2 H), 7.7 (d, 2 H).
Sintesi dell’ aziridina del 1,3 cicloeptadiene (4a):
Seguendo la procedura generale, dopo la solubilizzazione del Cu(acac)2 (143 mg, 0.536 mmol) in 2 ml di MeCN si posiziona il sistema in un bagno a T= 0 °C e si aggiungono in successione l’ 1,3 eptadiene (0.58 ml, 5.3 mmol), lo iodinano (70.96 mg, 2.65 mmol) e il restante solvente (V= 1 ml). La reazione è lasciata progredire in queste condizioni seguendone il decorso tramite TLC. Riscontrata la formazione del prodotto si effettua il work up. Il prodotto purificato tramite una flash con l’uso di una miscela eluente esano/ acetato di etile 7/3, è ottenuto con una resa del 17%. 1
H-NMR (CDCl3): δ 1.6 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 5.6 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.8 (m, 2H).
Sintesi N-Boc-7 aza-benzonorbornadiene (5c):
Ad una soluzione di N-Boc pirrolo (3.44 ml, 20 mmol) in 10 ml di DME posta in un pallone a tre colli a T= 50 °C, si addizionano, gocciolando contemporaneamente una soluzione di acido antranilico (2.743g, 20 mmol) in 20 ml di DME e una di nitrito di isoamile (3.36 ml, 25 mmol) in 10 ml di DME. La reazione è segiuta tramite TLC (etere etilico/etere di petrolio 8/2). Il work up prevede l’aggiunta di etere etilico e di una soluzione satura di NaCO3. La fase acquosa è estratta due volte con etere, seccata su MgSO4 ed evaporata. Il
Boc N
NTs
grezzo è purificato tramite una flash cromatografia con una miscela etere etilico/etere di petrolio 8/2.
Sintesi dell’ N-tosil- 7-azabenzonorbornadiene (5a):
Il substrato (5c) (1.5 g, 6.1 mmol ) è solubilizzato in DCM e posizionato in un pallone a tre colli da 100 ml precedentemente posto in condizioni anidre. Si aggiunge il restante solvente (V=15 ml) e 1,05 ml di Et3N. Il sistema è posizionato in un bagno ad olio a T= 40 °C scaldando a reflusso e si addiziona TMSI (0.967 ml, 6.7 mmol). Riscontrato il consumo del materiale di partenza tramite TLC, la reazione è raffreddata a T=0 °C e vi si aggiungono 0.27 ml di MeOH goccia a goccia e dopo 10 minuti il TsCl (1.2 g, 6.3 mmol) lasciandola progredire per 1 h a T amb. Il trattamento prevede la diluizione con acqua, 3 successive estrazioni con DCM, l’ essiccamento su MgSO4 e l’evaporazione del solvente ad ottenere un solido bruno che viene cristallizzato da una soluzione di esano/acetato di etile 9/1 scaldando a 70 °C.
1
H-NMR (CDCl3): δ 1.56 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 5.44(dd, 2H), 6.9 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.6 (d, 2H).
Sintesi di vinil epossidi
:Procedura generale: In un pallone a tre colli, sotto agitazione meccanica, si sospendono il
diene (1 eq) e Na2CO3 (4 eq) in DCM e poi si aggiunge goccia a goccia a 0 °C l’acido peracetico al 32% (1eq). La reazione è lasciata progredire a T amb per 18h. Se la prova con salda d’amido risulta negativa, si aggiunge solfito di sodio e si distilla.
Sintesi dell’epossido del cicloesadiene (2b):
Seguendo la procedura generale si addizionano il cicloesadiene (3ml, 31.48 mmol) e il Na2CO3 (13.4 mg, 126 mmol) in 35 ml di DCM e l’acido per acetico (6.5 ml, 31 mmol). Risultata negativa la prova con salda d’amido, si
Ts N
aggiunge il Na2SO3·5H2O e la reazione è lasciata progredire per 2 h. Si filtra in buckner e si procede alla distillazione (61mmHg, 62 °C).
Sintesi del fosfato allilico (15):
In uno Schlenk da 50 ml, posto sotto argon e sotto agitazione meccanica, si posizionano l’alcol allilico (0.34 ml, 5 mmol) e la piridina (2.09 ml, 26 mmol) in 25 ml di DCM. Il sistema è raffreddato a T= 0 °C ponendolo in un bagno a ghiaccio e addizionato del dietilclorofosfato. La reazione è fatta progredire in queste condizioni per 1 h e poi trattata. Il work up prevede una diluizione con 250 ml di Et2O, 3 lavaggi con 30 ml di HCl 1 M, un lavaggio con 40 ml di brine, uno con NaHCO3, l’essiccamento su MgSO4 e l’ evaporazione del solvente.
1
H-NMR (CDCl3): δ 1.3 (t, 6H), 4.1 (q, 4H), 4.5 (m, 2H), 5.3 (dd, 2H), 5.9 (m, 1H).
3.3 Reazioni di addizione di derivati di organo boro:
Addizione di esteri boronici catalizzata da Ni(0):
Procedura generale: Uno Schlenk da 10 ml sotto pressione di argon è caricato con 5 mol%
di Ni(cod)2 (2.063 mg, 0.0075 mmol) e K3PO4 (63.681mg, 0.3 mmol). Toluene anidro (0.75 ml) e ligante (7.5 mol%) sono aggiunti e la sospensione risultante è agitata per 10 minuti a 0 °C. Il substrato (0.15 mmol) in toluene, l’estere fenil-pinacolboronico (91.831 mg, 0.45 mmol) sono aggiunti. La sospensione è agitata vigorosamente a T amb e monitorata tramite TLC (esano/acetato di etile 7/3) per un tempo di 24 h. La reazione è trattata con H2O, estratta con DCM per tre volte seccata su MgSO4. L’evaporazione del solvente organico offre il grezzo di reazione.
Addizione di derivati boronici catalizzata da Cu(I):
O P O
OEt OEt
Procedura generale: In uno schlenk da 10 ml in condizioni di anidricità, sono caricati 10 -15
mol% di CuCl e 3 eq di base (t-BuOK, t-BuOLi) lasciandoli sotto agitazione per 10 minuti in una prima porzione di solvente (V= 0.75 ml) per permettere la formazione della specie Cu(OtBu) fornendo un precipitato biancastro. Poi si aggiungono 10 mol% di ligante (0.015 mmol) garantendo la formazione del complesso, il substrato (0.15 mmol ), il derivato boronico (0.45 mmol ) e il restante solvente. Il sistema si posiziona in un bagno ad olio scaldando a T= 55 °C in caso di utilizzo come solvente di MeCN o a T= 70 °C per il THF. La reazione è seguita per TLC e trattata per diluizione con NH4Cl, H2O ed etere etilico. Si effettuano due estrazioni con etere e una con DCM, si secca su MgSO4 e si evapora il solvente.
3.4 Reazioni di addizione di nitro composti:
Addizioni catalizzate da Cu(I):
Procedura generale: In uno Schlenk da 10 ml sotto argon si addizionano 10-20 mol% di
CuCl , 3 eq di base (tBuOK, LiOtBu) lasciando in agitazione per 10 minuti in una prima porzione di THF (V= 0.75 ml) per permettere la formazione della specie Cu(OtBu) generando un precipitato biancastro. Poi si aggiungono 10-20 mol% di ligante garantendo la formazione del complesso, il substrato (0.15 mmol ), il nitroderivato in forte eccesso (5-10 eq ) e il restante solvente si addizionano dopo aver posizionato il sistema in un bagno di ghiaccio. La reazione è lasciata progredire a T amb, seguita per TLC e trattata per diluizione con NH4Cl, H2O ed etere etilico. Si effettuano due estrazioni con etere , si secca su MgSO4 e si evapora il solvente.
Procedura generale: Uno Schlenk da 10 ml sotto pressione di argon è caricato con 5 mol%
di Ni(cod)2 (2.063 mg, 0.0075 mmol) e K3PO4 (63.681mg, 0.3 mmol). Toluene anidro (0.75 ml) e ligante (7.5 mol%) sono aggiunti e la sospensione risultante è agitata per 10 minuti a T= 0 °C. Il substrato (0.15 mmol) in toluene e il nitroderivato (5-10 eq) sono aggiunti. La sospensione è agitata vigorosamente a T amb e monitorata tramite TLC (esano/acetato di etile 7/3) per un tempo di 24 h. La reazione è trattata con H2O, estratta con DCM per tre volte e seccata su MgSO4. L’evaporazione del solvente organico in condizioni di pressione ridotta, offre il grezzo di reazione.
Reazioni catalizzate da Pd(0):
Procedura generale: In uno Schlenk da 10 ml sotto argon, si aggiungono 5 mol% della
specie a base di palladio Pd2(dba)3 o Pd(OAc)2, il ligante (10 mol% utilizzando sia dppp sia PPh3 con eccezione di alcune prove in cui se ne è usati 15 mol%) in 0.75 ml di THF e si lascia a reagire per 10 minuti per garantire la formazione del complesso a base di palladio(0). Si addizionano quindi il substrato, il nitroderivato (5-10 eq), il restante solvente (V=0.75 ml) e la base (1 eq di KOH o NaH) avendo precedentemente posto il sistema in bagno a ghiaccio. La reazione è fatta progredire a T amb e il decorso è seguito tramite TLC (esano/acetato di etile 7/3) fino a consumazione del substrato (il tempo necessario è nell’ordine delle 18 h). Il work-up prevede una diluizione con acqua, due successive estrazioni della fase organica con etere etilico ed una finale con DCM. Infine si secca su MgSO4 e si evapora il solvente.
Reazione di addizione di nitrometano sull’ aziridina del butadiene(1a):
(Z)-5 nitro-Ntosil-pent-2-en-1-ammina.
Seguendo la procedura generale ad una soluzione di Pd2(dba)3 (7.76 mg, 0.0075 mmol) e dppp (6.18 mg, 0.015 mmol) in THF, si addizionano 0.15 mmol di substrato (1a) (33.45 mg), 10 equivalenti di nitrometano (0.082 ml, 1.5 mmol) e 1 eq di KOH (8.4 mg, 0.15 mmol). Trascorse 20 h è trattata e il grezzo è
NHTs
purificato tramite flash cromatografia utilizzando una miscela eluente 75/25 esano/AcOEt, ottenendo il composto (11) con una resa del 35%.
1
H-NMR (CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.29-4.37 (m, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 5.48-5.55 (m, 2H), 7.32 (d, 2H, J= 8.3 Hz ), 7.73 (d 2H, J= 8.3 Hz).
13
C-NMR (CDCl3): δ 22.5, 26.7, 44.7, 74.5, 127.1, 127.3, 128.2, 129.3,129.7, 135.7,143.6
Reazione di addizione di nitropropano sull’aziridina del butadiene (1a):
(Z)-5-nitro-Ntosil-ept-2-en-1-ammina
Seguendo la procedura generale ad una soluzione di Pd2(dba)3 (7.76 mg, 0.0075 mmol) e dppp (6.18 mg, 0.015 mmol) in THF, si addizionano 0.15 mmol di substrato (1a) (33.45 mg), 10 equivalenti di nitropropano (0.134 ml, 1.5 mmol) e 1 eq di KOH (8.4 mg, 0.15 mmol). Trascorse 17 h è trattata e il grezzo è purificato tramite flash cromatografia utilizzando una miscela eluente 7/3 esano/AcOEt, ottenendo il composto (12) con una resa del 56%.
1 H-NMR (CDCl3): δ 0.84-0.97 ( m, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.44 (s 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 4.3 (m, 1H),3.48-3.54 (m, 1H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 5.44-5.52 ( m, 2H), 7.31 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.73 (d, 2H, J= 8.3 Hz). 13 C-NMR (CDCl3): δ 10.1, 22.5, 26.6, 44.7, 89.4, 129.7, 129.8, 136.8, 143.6, 126.7, 127.1, 127.2, 128.9.
Reazione di addizione di nitropropano sulla fenil-vinil aziridina (6):
(Z)-5-nitro-Ntosil-ept-2-en-1-ammina
Seguendo la procedura generale ad una soluzione di Pd2(dba)3 (7.76 mg, 0.0075 mmol) e dppp (6.18 mg, 0.015 mmol) in THF, si addizionano 0.15 mmol di substrato (7) (44.77 mg), 10 equivalenti di nitropropano (0.134 ml, 1.5 mmol) e 1 eq di
NHTs
NO2
Ph NHTs
KOH (8.4 mg, 0.15 mmol). Trascorse 15 h è trattata e il grezzo è purificato tramite flash cromatografia utilizzando una miscela eluente 7/3 esano/AcOEt, ottenendo il composto (13) con una resa del 97%.
1 H-NMR (CDCl3): δ 0.92 (t, 3H, J= 15.25 Hz), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.62 (m, 1H), 4.23-4.36 (m, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 5.00-5.12 (m, 1H) 5.32-5.50 (m,1H), 5.60 (dd, 1H, J= 5.3 Hz, J= 18 Hz), 7.01 (m, 2H,), 7.18-7.23 (m, 5H), 7.61 (d, 2H, J= 8.3 Hz). 13 C-NMR (CDCl3): δ 10.2, 21.5, 26.5, 35.8, 58.9, 89.2, 128.7, 129.5, 125.9, 126.1, 126.9, 127.1, 127.9, 133.9, 137.5, 139.2, 143.3.
Reazione di addizione di un nitronato di litio derivante dal nitroetano sull’aziridina del ciclopentadiene (3a): In uno Schlenk da 10 ml sotto argon, si aggiungono 5 mol% Pd(OAc)2 (2.245 mg, 0.01 mmol), 10 mol% di PPh3 (5.246 mg, 0.02 mmol) in 0.75 ml di THF e si lascia a reagire per 10 minuti. Si addizionano quindi il substrato (2b) (47 mg, 0.2mmol), il nitroderivato (48.6 mg, 0.6 mmol), il restante solvente (0.75 ml). La reazione è fatta progredire a T amb e il decorso è seguito tramite TLC (esano/acetato di etile 7/3). Arrivata a conversione completa dopo 1 h, è trattata secondo quanto descritto nella procedura generale. Il prodotto è provato ad essere isolato tramite flash utilizzando una miscela esano/AcOEt 6/4 ma non è ottenuto in purezza da permetterne la caratterizzazione.
Preparazione del palladio tetrakis Pd(PPh3)4: In un pallone a tre colli da 100 ml sotto agitazione magnetica e sotto atmosfera d’ argon si prepara una soluzione di PdCl2 (405 mg, 2.28 mmol), PPh3 (2.99 g, 11.4 mmol) in 28 ml di DMSO e si riscalda fino a T=140 °C. Si toglie il bagno ad olio, si mantiene il sistema in agitazione per 15 minuti e si aggiunge l’idrazina monoidrata (0.443 ml, 9.13 mmol). La soluzione raffreddata con un bagno ad acqua fino ad una T=125 °C inizia a cristallizzare, e una volta raggiunta la T amb è filtrata sotto argon. Il solido, lavato con due porzioni di EtOH e 2 di etere etilico da 1.15 ml ognuna, asciugato sempre sotto argon, è ottenuto con una resa del 94%.
Sintesi del 3-nitro butan-2-one (18):
In uno Schlenk da 50 ml sotto argon si prepara una soluzione del nitronato di litio (17) (500 mg, 6.17 mmol) in 15 ml di DMSO. A solubilizzazione completa si raffredda il sistema fino alla formazione di cristalli del solvente e si aggiunge una soluzione dell’ acetil-imidazolo (678.7 mg, 6.17 mmol) in 5 ml di DMSO. La reazione è fatta progredire per 36 h. Il trattamento prevede il trasferimento in un becker contenente ghiaccio e 1 eq di acido acetico (0.35 ml). L’ estrazione della fase organica è effettuata con 4 porzioni di DCM, 3 successive aggiunte di acqua e una di brine. Si secca su MgSO4 si evapora il solvente e si purifica tramite cromatografia su gel di silice con una miscela esano/EtOAc 7/3 ottenendo un liquido oleoso giallo con una resa del 25%.
1
H-NMR (CDCl3): δ 1.7 (d 3 H), 2.4 (s 3H), 5.25 (q 1H). 13
C-NMR (CDCl3): δ 14.8, 26.1, 89.3, 199.
Sintesi dell’ acetil-imidazolo: In un pallone da 50 ml si prepara una soluzione di
acetilcloruro (0.711 ml, 10 mmol) in 6 ml di THF a cui si aggiunge goccia a goccia una soluzione di imidazolo (1.362 g, 20 mmol) in 14 ml di THF a 0 °C. La reazione è lasciata progredire a T amb per 18 h, filtrata in Buckner con lavaggi di etere etilico e portata a secco a pressione ridotta facendo ottenere un solido bianco con una resa quantitativa.
Sintesi del nitronato di litio derivato dal nitroetano (17) : Ad una soluzione di Li metallico
(16.7 mmol) in 16.7 ml di EtOH si aggiunge goccia a goccia il nitroetano (1.21 ml, 17 mmol) a T amb e da cui inizia velocemente a precipitare come solido bianco. Si concentra al Rotavapor, si aggiungono tre porzioni di Et2O (V= 3 ml) e si filtra su Buckner.
Procedura generale: In uno Schlenk da 10 ml in condizioni anidre si addizionano in
successione 5 mol% di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), il nitrocomposto (1 eq) e 1 eq di CsCO3 come base, quando specificatamente indicato, in una prima porzione di solvente (1
NO2
ml). Infine si addiziona il substrato in una quantità pari a 1.2 equivalenti e il restante solvente (1 ml DCM o DCE). La reazione è lasciata progredire a T amb, se non diversamente riportato, seguendone il decorso tramite TLC (il tempo medio di reazione risulta essere intorno a 1h). Il work-up prevede una diluizione con acqua e DCM, due successive estrazioni con DCM, l’ essiccamento su MgSO4 e l’evaporazione a pressione ridotta del solvente. I grezzi ottenuti vengono purificati tramite flash cromatografia con l’utilizzo di miscele eluenti appropriate ai singoli casi.
Addizione del 3-nitro butan-2-one (18) all’ aziridina del cicloesadiene (2a):
(1’R*, 4’S*, 3 R*) e (1’ R*, 4’S*, 3 S*) 3-nitro-3(4’-(tosilammino)cicloes-2’-enil)-butan-2-one
Seguendo la procedura generale, alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (18) (29.25 mg, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (2a) (73.8 mg, 0.3 mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (21) con una resa del 16% come miscela di diasteroisomeri.
1 H-NMR (CDCl3): δ 1.22-1.30 (m, 3H), 1.39-1.45 (m, 1H), 1.58-1.63 (s, 3H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.70-3.83 (m, 1H), 4.70-4.85 (m,1H), 5.52-5.68 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 2H). 13 C-NMR (CDCl3): δ 14.1, 14.2, 18.5, 19.9, 21.5, 21.9, 24.9, 25.1, 39.2, 47.7, 48.7, 98.6, 99.6, 130.2, 132.2, 126.9, 127.2, 128.6, 129.1, 129.4, 129.7, 129.9, 137.8, 143.5.
Addizione del 3-nitro butan-2-one (18) all’ aziridina del butadiene (1a):
(E)-3-metil-3-nitro-7-tosilammino-ept-5-en-2-one
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (18) (29.25 mg, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (1a) (66.9 mg, 0.3 mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la
NO2 O NHTs NHTs NO2 O
reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (20) con una resa del 16%.
1 H-NMR (CDCl3): δ 1.61 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.86 (dd, 1H, J= 6.8 Hz, J= 14.8 Hz), 2.64 (dd, 1H, J= 7.3 Hz, J= 14.8 Hz), 3.50-3.55 (m, 2H), 4.54-4.65 (m, 1H), 5.34-5.59 (m, 2H), 7.31 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 7.8 (d, 2H, J= 6.8 Hz). 13 C-NMR (CDCl3): δ 20.0, 21.5, 24.5, 38.4, 44.7, 96.7, 129.8, 131.9, 124.8, 127.1, 136.7, 143.6.
Addizione del 3-nitro butan-2-one (18) all’ aziridina del ciclopentadiene(3a):
(1’R*, 4’ S*, 3 R*) e (1’R*, 4’ S*, 3 S*) 3-nitro-3(4’(tosilammino)ciclopent-2’-enil)-butan-2-one
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (18) (29.25 mg, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (3a) (93.9 mg, 0.3 mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (22) con una resa del 47%.
1 H-NMR (CDCl3): δ 1.35 (ddd, 1H, J= 5.5 Hz, J= 6.4 Hz, J= 11.7 Hz), 1.57 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 5.50-5.69 (m, 2H), 7.31 (d, 2H, J= 7.5 Hz), 7.8 (d, 2H, J= 8.3 Hz ). 13 C-NMR (CDCl3): δ 14.8, 24.9, 29.6, 33.3, 49.8, 58.2, 98.9, 133.5, 134.8, 143.6, 137.6, 127.0, 129.8, 131.7, 132.6.
Addizione del 3-nitro butan-2-one (19) alla fenil-vinil aziridina (7):
(E)-3-metil-3-nitro-7-fenil-7-(tosilammino)ept-5-en-2-one
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (18) (29.25 mg, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (6) (89.55 mg, 0.3
NO2 O NHTs Ph NHTs NO2 O
mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (26) con una resa del 41%.
1 H-NMR (CDCl3): δ 1.57 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.64 (dd, 1H, J= 8.3 Hz, J= 16.5 Hz), 2.84 (dd, 1H, J= 9.5 Hz, J= 16.5 ), 4.83 (dd, 1 H, J= 6 Hz, J= 13.3 Hz ), 5.06-5.11 (m, 1H), 5.29-5.42 (m, 1H), 5.61-5.71 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 5H), 7.62 (d, 2H, J= 8.5 Hz). 13 C-NMR (CDCl3): δ 14.1, 21.4, 24.4, 38.4, 58.9, 96.7, 126.9, 129.5, 143.3, 139.2, 127.1, 127.9, 128.7, 198.9.
Addizione del 3-nitro butan-2-one (18) all’ epossido del butadiene (1b):
(E)-7-idrossi-3-metil-3-nitro-ept-5-en-2-one
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (18) (29.25 mg, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (1b) (0.024 ml, 0.3 mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (24) con una resa del 90%.
1 H-NMR (CDCl3):δ 1.67 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.74 (dd, 1H, J= 7.2 Hz, J= 13.5 Hz), 2.95 (dd, 1H, J= 7.4 Hz, J= 13.5 Hz), 4.09 (d, 2H, J= 5 Hz ), 5.45-5.57 (m, 1H), 5.73-5.83 (m, 1H). 13 C-NMR (CDCl3): δ 18.6, 24.5, 38.6, 62.8, 96.9, 122.3, 124.5, 134.1, 136.1, 199.2.
Addizione del 3-nitro butan-2-one (18) all’ epossido del cicloesadiene (2b):
(1’R*, 4’ S*, 3 R*) e (1’R*, 4’ S*, 3 S*) 3-nitro-3(4’-idrossi-cicloes-2’-enil)-butan-2-one
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (18) (29.25 mg, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (2b) (0.03 ml, 0.3
NO2 O OH OH NO2 O
mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (25) con una resa del 60% come miscela di diasteroisomeri non separabili.
1 H-NMR (CDCl3): δ 1.39-1.45 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.24 (t, 3H), 2.28-2.35 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 4.01-4.17 (m, 2H), 5.64 (d, 1H, J= 10.5 Hz), 5.95-6.03 (m, 1H). 13 C-NMR (CDCl3): δ 14.1, 17.9, 24.9, 30.1, 31.5, 40.9, 65.8, 128.7, 131.7, 209.
Addizione del 3-nitro butan-2-one (18) alla aziridina del cicloeptadiene(4a):
(1’R*, 4’ S*, 3 R*) e (1’R*, 4’ S*, 3 S*) 3-nitro-3-(4’ (tosilammino)cicloept-2’-enil)-butan-2-one
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (18) (29.25 mg, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (4a) (78.9 mg, 0.3 mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto. Dalla TLC analitica è possibile vedere due macchie diverse tra loro. Tramite lastra preparativa (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) si è provato ad isolare il composto (23) con una resa del 51 % ottenendolo come una miscela di diasteroisomeri. 1 H-NMR (CDCl3): δ 1.61 (m, 3H), 1.42-1.55 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 1H), 5.21-5.31 (m, 1H), 5.55-5.62 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J= 7.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J= 7.9 Hz). 13 C-NMR (CDCl3):δ 13.5, 23.5, 24.8, 25.1, 27.2, 27.9, 33.6, 44.2, 44.4, 54.2, 99.7, 100.2, 127.0, 128.4, 129.8, 129.9, 137.4, 143.6.
Addizione di etilnitroacetato all’aziridina del butadiene(1a):
(Z) ed (E) etil-2-nitro-6-(tosilammino)-es-4-en-enoato NHTs
O2N
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (0.03ml, 0.25 mmol ), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (1a) (66.9 mg, 0.3 mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (27) con una resa del 44% come una miscela di isomeri. 1 H-NMR (CDCl3): δ 1.21-1.25 (q, 2H), 1.28 (t, 3H), 2.78-2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 1H), 5.00-5.08 (m, 1H), 5.50-5.59 (m, 2H), 7.31 (d, 2H J= 8.2 Hz), 7.72 (d, 2H, J= 8.6 Hz ). 13 C-NMR (CDCl3): δ 14.2, 21.5, 28.3, 44.6, 63.4, 87.2,125.5, 127.1, 130.1, 143.7, 136.7, 129.8, 163.8.
Addizione di etilnitroacetato all’epossido del butadiene (1b):
(E)-etil-6-idrossi-2-nitro-es-4-en-enoato
Seguendo la procedura generale alla soluzione di Pd(PPh3)4 (14.425 mg, 0.0125 mmol), nitroderivato (0.03 ml, 0.25 mmol), in 1 ml di DCM si aggiunge il substrato (1b) (0.024 ml, 0.3 mmol) con la seconda porzione di solvente. Trascorsa un’ora la reazione è trattata come descritto e il grezzo è purificato (miscela eluente esano/EtOAc 7/3) ottenendo il composto (28) con una resa del 76%.
1
H-NMR (CDCl3): δ 1.25 (q, 2H), 1.30 (t, 3 H), 1.67-1.73 (m, 1H), 2.84-3.10 (m, 2H), 4.22-4.33 (m, 2H), 5.11-5.17 (m, 1H), 5.57-5.69 (m, 1H), 5.77-5.89 (m, 1H).
13
C-NMR (CDCl3): δ 13.8, 29.6, 58.2, 62.7, 63.3, 87.5, 134.2, 135.0, 163.9.
Reazioni catalizzate dal Fe (II):
Sintesi del TBAFe (tetra-N-butilammonio tris-carbonil-nitroso-ferrato): In un pallone a
due colli da 25 ml posto sotto argon si aggiungono in successione NaNO2 (0.84 g, 12 mmol),
NO2 O O OH NO2 O O NHTs
Bu4NBr (3.8 mg, 12 mmol) e 4 ml di acqua. A questa soluzione sotto agitazione meccanica si addiziona goccia a goccia una soluzione di Fe(CO)5 (1.58 ml, 12 mmol) in 4 ml di DCM . La reazione è fatta progredire a T amb per 3 h. Il work up prevede la separazione della fase organica con due estrazioni con acqua (20 ml), l’essiccamento su Na2SO4 e la concentrazione sotto pressione ridotta. Il residuo solubilizzato in MeOH si aggiunge a 50 ml di H2O sotto agitazione vigorosa e continuata per 30 minuti. Il precipitato ottenuto si separa per filtrazione, si riprende con MeOH, si filtra in Buckner su uno strato di silice (miscela eluente DCM/MeOH 3/1) e si evapora il solvente ottenendo un solido bruno.
Procedura generale 1: In una postazione del Carousel dotato di agitatore magnetico e sotto
argon, si addizionano 5 mol% di TBAFe (3.09 mg, 0.0075 mmol) e 10 mol% di PPh3 (3.93 mg, 0.015 mmol) in una prima porzione di THF (V= 0.75 ml). Dopo aver lasciato il sistema in agitazione 10 minuti, per permettere la formazione del complesso, si aggiungono il substrato (0.15 mmol), il nitroderivato (10 eq),1 equivalente di base (KOH o NaH) quando chiaramente specificato, e si scalda a reflusso a T=65 °C. La reazione è lasciata progredire e seguita tramite TLC analitica. Il trattamento prevede una diluizione con H2O e Et2O, due successive estrazioni con Et2O e DCM, l’essiccamento su MgSO4 e l’evaporazione del solvente al Rotavapor. I prodotti sono purificati tramite flash con una miscela eluente specifiche per ogni composto.
Procedura generale 2: In uno Schlenk da 10 ml dotato di agitatore magnetico, di un sistema
di reflusso e posto sotto argon si addizionano 5 mol% di TBAFe (0.0075 mmol 3.09 mg) e 10 mol% di PPh3 (0.015 mmol 3.93 mg) in una prima porzione di THF (V= 0.75 ml). Dopo aver lasciato il sistema in agitazione 10 si addiziona il substrato (0.15 mmol) e una soluzione preformata del nitroderivato e della base tramite cannulazione. Questa è preparata in uno Schlenk da 10 ml sotto argon, in cui si posizionano 10 eq di nitrocomposto, 1 eq di base e 0.75 ml di THF lasciandoli a reagire 1 h per generare la specie nucleofila attiva. La reazione è fatta progredire a T=65 °C, seguita per TLC e trattata come descritto per la procedura generale 1.
Addizione di nitrometano alla fenilaziridina (7a) : In un palloncino da 5 ml si posizionano
20 mol% di ligante L4a (17.7 mg, 0.03 mmol), 1 ml di DCM, il nitroderivato in forte eccesso (0.082 ml, 1.5 mmol) e il substrato (38.9 mg, 0.15 mmol) e si lascia progredire la reazione a T amb. Dopo 48 h è trattata per diluizione con acqua e DCM, due successive estrazioni con lo stesso solvente, l’essiccamento su MgSO4 e l’evaporazione a pressione ridotta. L’analisi spettroscopica del grezzo mostra i segnali del composto di partenza.
Sintesi del ligante L4b: In uno Schlenk da 25 ml sotto agitazione magnetica, sotto argon e
posto in un bagno ad olio si addizionano in successione 1 mmol di cinconidina (294.4 mg), 4 ml di toluene e il 3,5-bis-trifluorometil-benzilbromuro (0.22ml, 1.2 mmol). La reazione è scaldata a 80 °C a reflusso per 24 h. Il work up prevede una filtrazione in Buckner con lavaggi di Et2O e l’evaporazione del solvente portando al prodotto con una resa del 96%.
Procedura generale : In un palloncino da 10 ml si aggiungono il substrato (0.15 mmol), 1.5
ml di toluene, 5 mol% di catalizzatore (4.51 mg, 0.0075 mmol) e 5 eq del nitroderivato. Il sistema è posto in bagno a ghiaccio, addizionato di 5 equivalenti di base (K2CO3 o KOH) e di 0.25 ml di H2O quando specificatamente riportato (condizioni PTC). La reazione è fatta progredire a T amb per 40 h, seguendola per TLC. Il trattamento è effettuato per diluizione con NH4Cl e acqua, 2 successive estrazioni della fase organica con etere etilico, filtrazione in Buckner su strato di silice ed evaporazione del solvente. I grezzi ottenuti sono purificati tramite flash utilizzando l’idonea miscela eluente.
3.5 Reazioni di riduzione del gruppo nitro:
LiAlH4 : La reazione si effettua in uno Schlenk da 10 ml, sotto agitazione magnetica e sotto argon in cui si posiziona il composto (12) (25 mg, 0.08 mmol) in 1 ml di THF. Il sistema una volta posto in un bagno a ghiaccio è addizionato di 2 equivalenti di LiAlH4. La reazione è portata avanti a T=0 °C per un’ora seguendone il decorso per TLC mostrando la scomparsa del riferimento del composto di partenza. Il work up prevede una diluizione con Et2O (4 ml), alcune gocce di H2O e di NaOH al 10%, l’essiccamento su MgSO4 e l’evaporazione. Tramite una TLC effettuata sul grezzo ottenuto si constata la presenza esclusiva del riferimento relativo al composto di partenza.
NiCl2/ NaBH4/ MeOH: In un pallone da 25 ml dotato di agitatore magnetico si aggiungono il NiCl2·H2O (22.55mg, 0.095 mmol) e MeOH (1.84 ml) fino a completa solubilizzazione e una prima porzione di NaBH4 (10.60 mg, 0.28 mmol) lasciando a reagire per 30 minuti. A questo punto si addizionano il substrato (28) (40 mg, 0.19 mmol) e il restante solvente (0.12 ml) lasciando sotto agitazione per 5 minuti fino al momento dell’aggiunta della seconda porzione di NaBH4. Dalla TLC dopo 1 h non si riscontra più il riferimento del campione iniziale e la reazione è trattata. Si filtra in Buckner su uno strato di celite con lavaggi di MeOH e si eluisce in una colonna Dowex con una miscela 1.5 M di NH3 in MeOH. Il grezzo ottenuto nello spettro 1H-NMR presenta segnali complessi non correlabili al composto aspettato.
Zn-DUST/AcOH glaciale: In un palloncino da 5 ml si prepara una soluzione del composto
(24) (75.2 mg, 0.4 mmol) in 1.94 ml di AcOH glaciale a T=15 °C e si addiziona lo Zn-DUST (1.25 mmol 81.67 mg) in più porzioni entro un’ ora dall’ inizio. La reazione è portata aventi a T amb per 24 h sotto vigorosa agitazione. Successivamente è filtrata in Buckner con due lavaggi di HCl 1 M (0.6 ml) ed è evaporato il solvente. Il residuo è ripreso con EtOAc (0.6 ml) e con NaOH 1 M (2 ml) lasciando in agitazione per ulteriori 24 h. Si separano le fasi e quella organica è seccata su MgSO4 ed evaporata. Le analisi spettroscopiche del grezzo ottenuto non mostrano segnali riconducibili al possibile prodotto di riduzione.
Pd-C/ H2CO2NH4/ MeOH : In un palloncino da 5 ml si prepara una soluzione del composto (25) (32.1 mg, 0.15 mmol) in una miscela 1/1 THF/MeOH. Si aggiunge un 10% di Pd-C (6.8 mg) e 5 equivalenti di formiato d’ammonio (47.73 mg, 0.75 mmol). La reazione è fatta progredire a temperatura ambiente sotto agitazione vigorosa ed è seguita tramite TLC. Si procede al work up per diluizione con 13.6 ml di Et2O, filtrazione ed evaporazione del solvente. Il residuo, secondo la procedura dovrebbe essere purificato tramite flash con l’utilizzo di una miscela eluente MeOH/cloroformio 2/98. Le analisi 1H-NMR del grezzo però evidenziano i segnali del composto di partenza non reagito e non si procede alla cromatografia.
