Inquadramento generale

Lezione 18

Malattie cronico-degenerative

Pierpaolo Cavallo

Inquadramento generale

Caratteristiche epidemiologiche

Le malattie cronico-degenerative presentano multipli e differenti aspetti clinici, ma caratteristiche epidemiologiche comuni:

• _{sono tutte malattie multi-fattoriali}

• _{sono legate allo stile di vita ed al comportamento individuale}

• _{nei Paesi sviluppati hanno assunto un ruolo preminente quanto a}

morbosità, mortalità e spesa sanitaria, legate a

• _{invecchiamento della popolazione} • _{diffusione di abitudini nocive}

• _{adozione diffusa di lifestyle «ricchi» che includono molti fattori di rischio}

3

tutti

M

F 3

Prevenzione

Le malattie cronico-degenerative non sempre possono essere prevenute.

Per alcune di esse le conoscenze di cause, fattori di rischio e storia naturale permettono efficace prevenzione sia primaria che secondaria:

• _{malattie cardiovascolari}

• _tumori

• _diabete

• _{broncopatia cronica ostruttiva}

5

Prevenzione primaria

• _{Queste malattie hanno in comune}

il fatto che l'efficacia di uno stesso intervento è estesa a tutte o a molte di esse.

• _{Ciò confermerebbe la «common}

soil hypothesis», ovvero l’ipotesi che malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e neoplastiche siano «alberi che immergono le loro radici in un terreno comune».

“Cardiovascular, cerebrovascular disease and cancer are trees that embed their roots in a common ground”

Donati, 2003, 2007 and 2010 Iacoviello et al, 2008 5

Importanza della prevenzione primaria

La prevenzione primaria delle malattie cronico-degenerative ha una straordinaria importanza sia sotto l'aspetto della qualità della vita sia sotto quello economico.

Infatti abbiamo:

• _{speranza di vita in Italia: M = 79,4 e F = 84,5 anni}

• _{speranza di vita in buona salute: M = 59,2 e F = 56,4 anni}

• _{in media abbiamo M = 20 e F = 28 anni vissuti in cattiva salute}

E’ evidente che quanto più tardi cominciano i problemi, tanto più a lungo si vive in buona salute!!!

7

Social network e salute

• _{La salute dipende anche da scelte individuali (comportamento e}

lifestyle)

• _{Le scelte individuali dipendono anche dalle influenze delle persone}

che hanno rapporti sociali («alter») col soggetto che sceglie («ego»)

• _{La relazione «ego – alter» può avvenire attraverso vari mezzi, tra cui il}

web («social networking sites»), che rappresenta, oggi, un rilevante mezzo di comunicazione

• _{Conclusione: i siti di social networking influenzano il comportamento}

correlato alla salute 7

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Objective: Our aim was to evaluate the use and effectiveness of interventions using social networking sites (SNSs) to change health behaviors.

Esempio: uso di Facebook e di SMS personalizzati come mezzo di diffusione di un programma di educazione sanitaria per perdere peso in un gruppo di studenti universitari

(Napolitano et al., Obesity, 2013)

Influenza della rete sociale sulla salute

We evaluated a densely

interconnected social network of 12,067 people assessed repeatedly from 1971 to 2003 as part of the Framingham Heart Study.

Discernible clusters of obese persons … were present in the network at all time points…

Network phenomena appear to be relevant to the biologic and

behavioral trait of obesity, and obesity appears to spread through social ties…

11

Barabasi, NEJM 2007; 357:404-407

Interactome: the whole set of molecular interactions in the human cell

Diseasome: networks in which the nodes are diseases and links are associated cellular components that two diseases share

Malattie cardiovascolari

Quadro generale

Sono la prima causa di morte in Italia (circa 39% di tutti i decessi) ed UE (circa 36%).

Differenze di genere: M = 4.2/1000, F = 2.8/1000 morti/anno Le più rilevanti sono:

• _{cardiopatia ischemica = insufficienza funzionale del cuore dovuta a}

riduzione dell’apporto di sangue al muscolo cardiaco a causa di processi patologici nelle coronarie

• _{ictus cerebrale = interruzione acuta del flusso cerebrale dovuta a}

danno vascolare con conseguente danno tissutale

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Cardiopatia ischemica

Definizione WHO: «l'insufficienza cardiaca, acuta o cronica, derivante dalla riduzione o dall'arresto dell'apporto di sangue al miocardio in associazione con processi patologici nel sistema delle arterie

coronarie».

Patogenesi: alterazioni a carico delle arterie coronarie con riduzione progressiva o arresto improvviso dell'apporto di sangue al miocardio. Eziologia: processi aterosclerotici innescati dall'accumulo lipidico nello strato più interno delle pareti arteriose.

Fasi dell’aterosclerosi coronarica

15

Meccanismi del danno

I meccanismi del danno sono legati alla perdita di flusso sanguigno da:

• _{formazione di un trombo su placca calcificata o ulcerata}

• _{spasmo che restringa ulteriormente il lume vasale.}

In ogni caso, si avrà un infarto (= morte del tessuto) nel settore del miocardio colpito, e in rapporto all'entità e sede del danno si avrà:

• _{angina pectoris (dolore da sforzo, reversibile)}

• _{infarto del miocardio (danno tessutale, in parte reversibile)}

• _{morte improvvisa (danno estesissimo, irreparabile).}

17 Legenda TC = tronco comune Cx = corconflessa sinistra DA = discendente anteriore CDx = coronaria destra VD = ventricolo destro AS = anterosuperiore A = anteriore AL = anterolaterale PS = posterosuperiore P = posteriore PL = posterolaterale IS = inferosettale I = inferiore S = settale IL = inferolaterale

Mortalità e morbosità

• _{Prima causa di morte in Italia: 28% di tutti i decessi}

• _{fino alla menopausa le donne sono protette dagli estrogeni, poi il loro}

rischio si allinea ai maschi

• _{dal 1980 in poi i tassi di mortalità sono scesi, grazie ai progressi di}

prevenzione e terapia (angioplastica coronarica), con dati peggiori al sud (minor educazione sanitaria e peggior rete assistenziale)

• _{Incidenza stimata 25-48 anni per eventi coronarici: M = 200-600 e F =}

100-160 per 100.000 (dati frammentari e non ancora sistematici)

• _{Prevalenza in crescita per accumulo di malati grazie alla terapia}

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Storia naturale

Il deposito di grassi nell'intima delle arterie coronarie inizia in giovane età (riscontro negli anni ‘60 in autopsie di soldati in Vietnam).

L'entità e la progressione dipendono da:

• _genotipo

• _{fattori di rischio}

Le manifestazioni cliniche possono essere evitate o ritardate con uno stile di vita sano.

L’angina come «segnale d’allarme» è presente solo nel 50% dei casi. 19

Fattori di rischio

Non modificabili: genotipo, età (M>45 e F>55) e genere Modificabili:

• _{fumo di tabacco}

• _{ipertensione arteriosa}

• _{dislipidemia (colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi)}

• _diabete

• _{stile di vita (alimentazione, peso, inattività, sindrome metabolica)}

• _{altri: fenotipo lipidico, lipoproteine ossidate, omocisteina, alcool,}

contraccettivi, aspetti psicosociali

21

Fumo di tabacco

• _{Rappresenta il 30% del rischio}

• _{aumenta pressione arteriosa, consumo di ossigeno del miocardio,}

aggregabilità piastrinica, colesterolo e lipoproteine «cattive» (LDL)

• _{induce spasmi ed aritmie}

• _{è presente rapporto dose/effetto (più anni e più sigarette al giorno =}

più rischio)

• _{la cessazione del fumo ha azione rapida e diretta sulla riduzione del}

rischio di episodi acuti e migliora la prognosi di chi ha già subito uno o più episodi acuti

Pressione arteriosa

• _{Correlata direttamente e proporzionalmente (più pressione alta per}

più anni = più rischio), legata a sale, fumo, inattività, stress

• _{indipendente da altri fattori, quindi è un ottimo indicatore di tipo}

predittivo; da sola è considerata causa di morte (circa 30.000 casi/anno)

• _{prevalenza alta: M = 56% e F = 43% in fascia 35-79 anni (si parla di}

«epidemia di ipertensione»)

• _riduzione:

• _{10 mmHg di sistolica = 40% rischio in meno} • _{5 mmHg di diastolica = 20% rischio in meno}

23

Colesterolo

• _{Colesterolo totale correla bene con}

mortalità da infarto

• _{Framingham: ogni 1% di colesterolo in più =}

2-3% rischio di infarto in più

• _{Frazioni: HDL protettivo, LDL dannoso}

• _{Valori di riferimento: totale < 220, HDL > 35,}

LDL < 100 mg/dl

• _{dipende da alimentazione (esogeno), attività}

fisica, fumo, metabolismo (endogeno) 23

Fenotipi lipidici e lipoproteine ossidate

• _{Anche i quadri lipoproteici abnormi sono correlati con un aumento}

del rischio cardiovascolare

• _{Soggetti eterozigoti con ipercolesterolemia familiare: aumento della}

lipoproteina (a) ( Lp(a) ) è il fattore di rischio più importante per cardiopatia ischemica prematura

• _{Stress ossidativo: condizione patologica causata da rottura}

dell'equilibrio fisiologico fra produzione ed eliminazione di specie chimiche ossidanti; aumenta in genere tutti i rischi

• _{L'ossidazione di LDL e di altre lipoproteine ne aumenta l'aterogenicità}

25

Omocisteina e marker di infiammazione

• _{Omocisteina: metabolita della metionina}

• E’ documentato che elevati livelli plasmatici sono associati con un precoce sviluppo di lesioni aterosclerotiche

• _{L’origine è alimentare: nutrizione carente in acido folico e vitamine del gruppo} B e sedentarietà ne aumentano il livello

• _{valori di riferimento: M < 13 e F <10 micromol/l}

• _{Infiammazione}

• _{Esiste maggiore rischio cardiovascolare determinato da processi infiammatori} che accelerano la genesi dell'aterosclerosi

• _{Il marcatore biologico più accreditato è la proteina C reattiva (PCR), valori di} riferimento < 0.50 mg/dl

Altri riferimenti biologici

• _{Fattori emostatici: sono principalmente genetici, ma nella donna sono}

legati anche alla menopausa (caduta ormonale = allineamento del rischio alla popolazione maschile)

• _{Contraccettivi orali: fattore specifico di genere, aumentano il rischio in}

connessione con fumo, iperlipemia, ipertensione etc.

• _Alcool:

• aumento del rischio per azione ipertensiva

• _{i forti bevitori sono anche a rischio di cardiomiopatia da alcool, non legeta a} danno vascolare ma a danno diretto del tessuto muscolare

27 multitasking, proattivi, organizzati pessimisti, temono il rifiuto e la novità perfezionisti, coerenti, profondi rilassati, calmi, pianificatori 27

Personalità coronarica

La "personalità di tipo D" («Distressed personality») è fattore psicosociale di rischio coronarico

Essa è caratterizzata da:

• _{«affettività negativa» (forti emozioni negative provate stabilmente)}

• _{«inibizione sociale» (tendenza a reprimere le emozioni negative)}

Questi soggetti hanno visione pessimistica della vita, ansia,

depressione, rabbia repressa, e si tratterebbe di un fattore di rischio indipendente da quelli biologici

29

Condizione socio-economica e lifestyle

Tra le persone con bassa condizione socio-economica e culturale è più frequente la presenza di fattori di rischio, spesso legati al lifestyle, che da solo giustifica il 70% dei DALY nella popolazione italiana:

• _fumo

• _{scelte alimentari sbagliate}

• _{inattività fisica}

Sovrappeso: ha origini genetiche ed ambientali, spesso legate ad abitudini errate acquisite in età pediatrica e non corrette in età adulta 29

Sindrome metabolica e rischio relativo

• _{E’ l’insieme di tre o più segni}

(vedi Tabella)

• _{Incrementa il rischio relativo del}

50% circa:

• _{soggetto senza = 1 (100%)} • _{soggetto con = 1.5 (150%)}

• _{Il rischio individuale può essere}

determinato a scopo predittivo usando «risk chart» derivate da studi longitudinali

31

da Barbuti et al., «Igiene»

Ictus cerebrale

Ictus: «Comparsa improvvisa di segni e sintomi di deficit locale o globale delle funzioni cerebrali, di durata superiore alle 24 ore o con esito rapidamente letale, non attribuibile ad altra causa apparente (ad esempio, trauma cranico) ma a vasculopatia cerebrale.»

Può essere ischemico (occlusione) o emorragico (rottura) ed è diverso dal TIA.

TIA (Transient Ischemic Attack): dovuto ad un un temporaneo mancato afflusso di sangue in un'area limitata del cervello, produce deficit neurologico di durata inferiore a 24 ore.

Epidemiologia dell’ictus

Ha una mortalità più tardiva della cardiopatia ischemica, poiché il numero di decessi aumenta in modo esponenziale a partire dai 65 anni d’età, fascia in cui il numero di donne è maggiore poiché hanno vita media più lunga.

Andamento decrescente nel tempo, ma con notevoli differenze regionali (tassi più alti al sud).

Morbosità: incidenza grezza 150-290/100.000, maggiore per M,

crescente rapidamente per over 65 sia M che F; ogni anno 20% dei casi è costituito da recidive.

Prevalenza: M = 7.4% e F = 5.9% (maggiore al sud).

33

Storia naturale dell’ictus e fattori di rischio

• _{Letalità a 30 giorni: 10-15% se ischemico, 50% se emorragico}

• _{Più grave per F}

• _{Quasi sempre invalidante, con esiti di disabilità permanente grave in}

più del 20% dei sopravvissuti

• _{Fattori di rischio: simili alla cardiopatia ischemica, ma}

• _{ipertensione = principale fattore nella fascia 50-69} • _{stenosi carotidea (aterosclerosi dei vasi del collo)} • _{fibrillazione atriale}

• _{pregressi episodi, anche solo TIA}

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

• _{Applicabile solo ai fattori di rischio modificabili (quindi non a età,}

sesso e genotipo!!!)

• _{Primaria: educazione ad uno stile di vita salutare}

• _Secondaria:

• _{calcolo del rischio globale assoluto individuale}

• _{screening da personalizzare in base al rischio: pressione, glicemia, colesterolo,} omocisteina, PCR etc.

• _{correzione di eventuali problemi (cambio lifestyle, integratori, farmaci)}

• _{Terziaria: per i soggetti colpiti da un evento: riabilitazione fisica e}

psicologica + rimozione dei fattori di rischio

35

Diabete

Definizione e classificazione

E’ una malattia cronica caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia), dovuta a un'alterata quantità o funzione dell'insulina.

E’ un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. Ne esistono due tipi:

• _{diabete tipo 1, insulino-dipendente o giovanile (10% di tutti i casi), da}

mancanza di insulina

• _{diabete tipo 2, non insulino-dipendente o dell'adulto (90%) da}

alterata sensibilità all’insulina

37

Mortalità

• _{il numero di morti}

è elevato e in crescita, con netta preponderanza femminile

• _{le regioni del sud}

hanno valori peggiori 37

Morbosità

• _{Il più rilevante per la}

Sanità Pubblica è il diabete tipo 2 • _{circa il 5% della} popolazione italiana è diabetica • _{la prevalenza è in} crescita (2001 = 3.9% contro 2016 = 4.6%) e più alta negli anziani ed al sud

39

http://www.epicentro.iss.it/igea/diabete/prevalenza.asp#istat

Fattori di rischio e storia naturale

• _{Immodificabili: età e genotipo (familiarità diabetica)}

• _{Modificabili: tutti quelli ambientali e comportamentali, che si ritiene}

pesino quanto quelli genetici

• _sovrappeso

• _{sedentarietà/inattività fisica}

• _{basso livello socio-economico-culturale (fattori di rischio universali!)}

• _{Storia naturale: il progressivo accumulo di peso si collega alla}

resistenza insulinica e quindi all’iperglicemia (entrambe reversibili)

• _{Complicanze: cardiovascolari, retiniche, renali, neurologiche, di}

circolazione periferica (piede diabetico)

41

Diabete gravidico e prevenzione

Diabete gestazionale: più frequente problema metabolico

(6%) in gravidanza, con rischio di aborto, malformazioni,

macrosomia fetale.

•

_{Prevenzione primaria: come malattie cardiovascolari}

•

Prevenzione secondaria: screening mirato ai soggetti a

rischio

•

_{Prevenzione terziaria: gestione integrata del paziente}

diabetico

Tumori maligni

43

Quadro generale

Rappresentano la seconda causa di morte in Italia ed UE

Per una parte di essi sono conosciuti i fattori di rischio e/o la storia naturale, per cui è possibile effettuare prevenzione primaria e/o secondaria:

• _polmone

• _{apparato digerente -> stomaco, colon-retto, fegato}

• _mammella

• _utero

• _prostata

• _melanoma

Modello funzionale della cancerogenesi

45

AIRTUM – AIOM «I numeri del cancro in Italia 2017»

http://www.registri-tumori.it/cms/it/node/5091

Classificazione IARC dei cancerogeni

47

Cancerogeni e relativi tumori associati

Mortalità

• _{Seconda causa di}

morte in generale

• _{Prima causa di morte}

per il maschio (34% tumori, 30% malattie cardiovascolari)

• _{L’Italia ha tassi medi}

tra i più bassi dei paesi UE

Morbosità

49

Storia naturale

I tumori hanno in genere una lunga storia evolutiva, che dura numerosi anni a partire dall'esposizione agli agenti cancerogeni (genotossici e non genotossici), che avviene in varie fasi:

• _{Esposizione ai cancerogeni}

• _{Modificazione dei cancerogeni in sostanze biologicamente attive}

• _{Danno biologico precoce -> comparsa di marker biologici quali miRNA}

e/o proteine specifiche e attivazione di meccanismi di difesa (riparazione e immunità)

• _{Progressione (se la malattia supera le difese)}

Cause e fattori di rischio

Le cause dei tumori sono di varia natura: genetiche, chimiche, fisiche, biologiche, e sono modulate da fattori comportamentali e sociali.

• _{Agenti fisici: radiazioni ionizzanti, UV}

• _{Agenti chimici: cancerogeni}

• _{1 = certi} • _{2A = probabili} • _{2B = possibili} • 3 = dati insufficienti

• _{Agenti biologici: microrganismi (virus, batteri etc.)}

51

Cancerogeni biologici

da Barbuti et al., «Igiene» 51

53 Alimentazione e tumori Fumo e tumori da Barbuti et al., «Igiene»

Prevenzione

• protezione dalle cause note e rimuovibili

• _{stile di vita sano (educazione sanitaria e promozione della salute)}

• _Secondaria:

• _{screening per i tumori guaribili in fase preclinica: mammella, collo dell’utero e} colon

• _{valutazione biologica e molecolare: PSA per la prostata, BRCA1 e 2 per} mammella e ovaio, etc.

• _{Terziaria: umanizzazione dell’assistenza oncologica ed interventi di}

tipo psico-oncologico 53

Chemioprevenzione

E’ dimostrato che la somministrazione di alcune sostanze naturali e di sintesi può essere efficace a scopo preventivo.

Chemioprevenzione primaria: a persone sane per impedire la cancerogenesi (es.: aspirina, sartani)

Chemioprevenzione secondaria: a soggetti in fase preclinica per

impedire la progressione di malattia (es.: allopurinolo nella poliposi del colon, finasteride nei tumori prostatici a basso grado)

Chemioprevenzione terziaria: a soggetti malati per impedire la diffusione della malattia (es.: tamoxifene per adenocarcinoma della mammella)

55

Agenti causali e fattori di rischio

Per alcuni tumori epidemiologicamente rilevanti sono noti gli agenti causali ed i fattori di rischio:

• _{polmone: fumo di tabacco, radon, inquinamento atmosferico etc.}

• _{stomaco: fumo di tabacco, Helicobacter pylori, eccesso di sale, dieta ricca in} amidi e carni

• _{colon: familiarità, eccesso di carni rosse ed amidi, basso consumo di frutta,} verdura e fibre

• _{fegato: steatosi, epatite cronica HBV ed HCV, alcool} • _{mammella: età, sovrappeso, mutazioni BRCA 1 e 2} • _{prostata: età, familiarità}

Broncopneumopatia cronica

ostruttiva

57

Definizione, agenti causali, fattori di rischio

Terza causa di morte in UE e USA, è una sindrome conseguente ad infiammazione cronica respiratoria con progressiva riduzione dei flussi espiratori, connessa alla bronchite cronica.

Bronchite cronica: ipersecrezione bronchiale, tosse ed espettorazione (più giorni/mese, >3 mesi/anno, > 2 anni).

E’ legata a:

• _{deficit di alfa-1 antitripsina = minor elasticità dei tessuti} • _{fumo di tabacco = infiammazione, cancerogenesi} • _{inquinamenti dell’aria in ambienti di vita}

• irritanti e cancerogeni in ambienti di lavoro

59

Albero respiratorio Bronchi: strutture di transito dell’aria; sono colpiti da asma e poi da bronchite cronica Polmoni: strutture di scambio gassoso (O2 <-> CO2); sono coinvolti nella bronchite cronica e poi colpiti dall’enfisema

Quadri clinici

• _{Asma: restrizione reversibile dei bronchi, legata all’irritazione della}

mucosa con reazione di contrazione delle cellule muscolari lisce ed allo stress ossidativo prodotto da irritanti e cancerogeni

• _{BPCO: alla restrizione si accompagna ipersecrezione di muco che}

ostruisce i bronchi; nel tempo, la restrizione diviene irreversibile, e viene aggravata da ogni episodio infettivo che si verifica

• _{Enfisema: dilatazione patologica degli alveoli polmonari con}

distruzione del tessuto normale e formazione di cavità fibrose incapaci di normale scambio gassoso O2<->CO2 («bolle») 59

61 normale Bronchite cronica: ostruzione progressiva Asma: restrizione reversibile (in parte) Enfisema: distruzione del tessuto respiratorio «bolle»

BPCO ed enfisema

• _{Sono due patologie distinte ma}

sono connesse funzionalmente e cronologicamente: la BPCO apre la strada all’enfisema

• _{Il danno polmonare produce}

conseguenze anche a livello cardiovascolare ed aumenta il rischio di neoplasie

• _{Non esiste terapia specifica}

Prevenzione

• _{Primaria: non fumare (diretta), ridurre o allontanare l’inquinamento}

dell’aria (indiretta)

• _{Secondaria e terziaria:}

• _{le alterazioni restano reversibili per molto tempo, quindi smettere di fumare è} efficace sia per i soggetti già malati ma in fase subclinica (secondaria) sia per quelli malati (terziaria)

• _{vaccinazione anti influenza e pneumococco ai malati}

• _{riabilitazione respiratoria: insieme di interventi medici, fisioterapici,} psicologici, nutrizionali e di educazione sanitaria per recuperare il più possibile la funzione ed il benessere

63

Materiale didattico

• _{da studiare: Barbuti – Giammanco – Fara, cap. 14}