La Cheratocongiuntivite Vernal
Neri Pucci
Centro di Allergologia e Broncopneumologia Pediatrica Clinica Pediatrica II, osp. “A.Meyer”, FIRENZE
*
S I A I P
Indagine conoscitiva sulla
Cheratocongiuntivite Vernal
in Italia (2009)
64
(75%)
22
(25%)
Segui pazienti con congiuntivite cronica ?
NO SI
Totale n. 86 pediatri
SIPPS-SIAIP. Indagine sulla VKC, 2009
Tra questi ci sono pazienti con VKC ?
Totale n. 86 pediatri
NO SI
56
(85%)
10
(15%)
SIPPS-SIAIP. Indagine sulla VKC, 2009
Totale n. 86 pediatri
Chi ha posto il sospetto diagnostico di VKC ?
Allergolog o (43%)
Pediatra (36%) Oculista
(9%)
Altro (11%)
SIPPS-SIAIP. Indagine sulla VKC, 2009
Totale n. 86 pediatri
I criteri diagnostici principali della VKC ?
STAGIONALIT A’
SENSIBILIZZ.ALLERGIC A
MIGLIORAMENTO PUBERTA’
EFFICACIA ANTI- H1
SIPPS-SIAIP. Indagine sulla VKC, 2009
0 20 40 60 80
0 10 20 30 40 50 60
FI RE NZ E
BA RI
RO M A
M IL AN O
PA DO VA
G EN O VA
TS -V R- PR
LA V- PG -N A
Totale n. 86 pediatri
VKC : quali centri conosci ?
45% 55%
Ci sono centri per la VKC nella tua regione?
NO-NON SO SI
Totale n. 86 pediatri
SIPPS-SIAIP. Indagine sulla VKC, 2009
Epidemiologia e Patogenesi
•
Definizione e Clinica
•
•
Definizione e Clinica
Terapia
Patologie associate
•
CHERATOCONGIUNTIVITE VERNAL
Miglioramento con la pubertà e risoluzione entro la seconda decade Presenta riacutizzazioni
ingravescenti in primavera- estate (Vernal = primaverile)
Cheratocongiuntivite Vernal (VKC)
E’ una congiuntivite allergica
cronica che esordisce nella prima decade di vita (M/F=3/1)
Leonardi A. Prog Ret Eye Res 2002;21:319-39.
Bonini S, et al. Int Arch Allergy Immunol 1995;107:95-8.
prurito bruciore
lacrimazione sensazione di corpo estraneo
fotofobia
Sintomi
Cheratocongiuntivite Vernal (VKC)
Leonardi A. Prog Ret Eye Res 2002;21:319-39.
Bonini S, et al. Int Arch Allergy Immunol 1995;107:95-8.
Sospetto diagnostico
Cheratocongiuntivite Vernal (VKC)
La terapia con
antistaminici, cromoni o FANS, per via locale o sistemica è per lo più inefficace
2) La sintomatologia si
protrae in estate (luglio-agosto) a
differenza delle forme
stagionali da pollini
1)
VKC : Reperti oculari
Iperemia congiuntivale
Papille al limbus
Bielory L. JACI 2000;106:1019-31.
Ipertrofia papillare
Papille giganti tarsali
DIAGNOSI
Cheratocongiuntivite Vernal (VKC)
Papille giganti sulla congiuntiva tarsale superiore (VKC tarsale o palpebrale)
Papille al limbus (VKC
bulbare o limbare)
Epidemiologia e Patogenesi
•
Definizione e Clinica
•
• Terapia
Patologie associate
•
Epidemiologia e Patogenesi
CHERATOCONGIUNTIVITE VERNAL
totali a tutto maggio
63 103
161
32 61 98
161 236
200020012002200 32004 228
289 322
249
2005
Cheratocongiuntivite Vernal: casi osservati (Centro di Allergologia, Osp.A.Meyer, FI)
2006 386
296
2007 402
308
2008 425
316
VKC: incidenza (/100.000) nell’area di Padova
GE NE RA LE
< 1 5 A NN I
< 1 5a M AS CH I
< 1 5a FE MM IN E
> 1 5 A NN I
1
7.2
10
4.2
0.06
Leonardi A, et al. Acta Ophthalm Scand 2006;84:406-10.
Prevalenza :
7.8/100.000
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
London, 26 April 2004
EMEA/COMP/1610/03
Vernal Keratoconjunctivitis was
considered to affect fewer than 38.500 persons in the European Union
Cioè meno di 1 caso/10.000 persone.
Una malattia è RARA se colpisce
meno di 5 persone/10.000 (ISS)
La flogosi allergica cronica nella VKC
Eotaxina
Collageno
IL-1,6,8 flogosi
Leonardi A. Prog Ret Eye Res 2002;21:319-39.
Bonini S, et al. Int Arch Allergy Immunol 1995;107:95-8.
Solomon A. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3:389-93.
Eo Eo s s
IgE IgE
Th
IgETh 2 2
Y Y Y
Y
Y Y Y
MC MC
IL-5
IL-4 IL-3
Istami na
FB
IL-4 IL-13
M
TGF-ββββ
Skin Prick Test nella “Vernal”
VKC e sensibilizzazione IgE in 110 pazienti
Pucci N, Novembre E,, Vierucci A, et al. Clin Exp Allergy 2003;33:325-30
49 bambini (44.5%) sono risultati sensibilizzati (SPT o s-IgE) 61 bambini (55.5%) sono risultati non sensibilizzati
Ac ari
Allergeni principali
Gr am ina ce e
Ol ivo
Ga tto
Ca ne
Pa rie t.
%
19 mm
ciglia (mm)
VKC Controls no.93 no.186 8
6 4 12 10 10 9 8
6 7 12 11
5
∗
p < 0.001
Lunghezza delle ciglia in bambini con VKC e controlli
Bambini con keratocongiuntivite Vernal hanno le ciglia superiori significativamente più lunghe di controlli appaiati per sesso ed età
Pucci N, Novembre E, MassaiC.
Pediatrics 2005;115:e86-91.
Epidemiologia e Patogenesi
•
Definizione e Clinica
•
• Terapia
Patologie associate
•
Terapia
CHERATOCONGIUNTIVITE VERNAL
VKC : corticosteroidi topici
- Desametazone - Clobetasone -
Loteprednololo - Rimexolone - Desonide
Quali molecole e per quanto
tempo?
Ciclosporina
- Secchi AG. Am J Ophthalmol 1990;110:641-5.
- Bleik JH. Ophthalmology 1991;98:1679-84.
- Gupta V. Eye 2001;15:39-41.
- Pucci N. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89:298- 303. - Spadavecchia L. Pediatr Allergy Immunol
2006;17:527-32. - Kilic A. Can J Ophthalmol 2006;41:693-8.
In totale 6 studi controllati, 119 pazienti trattati per periodi variabili da 2 settimane a 9 mesi
Terapia con CICLOSPORINA oculare nella
cheratocongiuntivite VERNAL (1-2%)
Terapia con CICLOSPORINA oculare nella cheratocongiuntivite VERNAL (0,05%)
Topical cyc 0.05% was not shown to be of any benefit over placebo as a steroid sparing agent in VKC
Daniell M, et al. Br J Ophthalmol 206;90:461-4.
The 1% concentration seems to be the minimal effective in the management of shield ulcers in severe VKC Cetinkaya A, et al. Cornea 2004;23:194-200.
Topical cyc 0.05% is effective in VKC (open, 6pats, 8-18 mths)
Ozcan AA. Cornea 2007;26:1035-38..
Primo Secondo Terzo Quarto Quinto Sesto Settimo
SCORE OCULARE
no.156 no.156 no.138 no.90 no.32 no.10 no.2
VKC : medie degli score oculari annuali in 156 pazienti trattati con ciclosporina per via oculare
Pucci, Di Grande, Caputo,De Libero 2008
ANNI DI TRATTAMENTO
S E S E S E S E S E S E S E
Tacrolimus
Vichyanond P, et al. JACI 2004;113:355-8 .
wk0 wk 1 wk2 wk3 wk4 p =
0.015
S co re d ei si n to m i
6040
20
TACROLIMUS FK-506
Impiego del Tacrolimus (FK-506) unguento nella Vernal Keratoconjunctivitis
In 10 bambini : unguento allo 0.1%, 1 o 2 applicazioni al
giorno(1/2cm di unguento) per 4 settimane
OCCHIO A OCCHIO B
S C O R E O C U L A R E
C-O fase 1
C-O fase 2
0 20 gg 0 20 gg
TACROLIMUS 0,1%
CICLOSPORINA 1%
Score oculare in 4 bambini trattati in DB con tacrolimus e ciclosporina oculare
Pucci, Di Grande, Caputo,De Libero 2008
Epidemiologia e Patogenesi
•
Definizione e Clinica
•
• Terapia
Patologie associate
• Patologie associate
CHERATOCONGIUNTIVITE VERNAL
VKC e malattie autoimmuni
Nei pazienti : 2%
Nei familiari : 4.6%
Bonini S, et al.
Ophthalmology 2000;107:1157-63 .
Tot 196 pazienti
TSH >4ng/ml : 6 (3%) Tiroiditi : 2 (1%)
Tot 200 pazienti
Familiarità per patologie tiroidee:21%
Pucci N, de Libero C,
di Grande L. 2008
la parte centrale della cornea inizia ad
assottigliarsi e ad incurvarsi progressivamente verso l'esterno. Si verifica quindi una curvatura irregolare della cornea, che perde la sua forma sferica, divenendo conica.
Cheratocono
Cheratocono
Topografia Corneale Computerizzata in 163 bambini con VKC in fase attiva Pucci, Di Grande, Caputo,De Libero 2008
PROBABILITA’ DI CHERATOCONO
A9 8M 1F 13 OCCHI % = 0 10%<4<40% 1 =100%
B21 17M 4F 33 OCCHI % = 0 10%<9<40%
C20 16M 4F 3 2 OCCHI % = 0 10%<6<70% 2 =100%
D7 7M 14 OCCHI % = 0 F8 6M 2F 9 OCCHI % = 0 10%<6<70% 1 =99%
G14 13M 1F 22 OCCHI % = 0 10%<5>30% 1 =99%
KT INV! I1 1M 2 OCCHI % = 0 K2 1M 1F 2 OCCHI % = 0 2
>90% L8 7M 1F 12 OCCHI % = 0 10%<2<30% 2
=99% KT INV! M17 12M 5F 26 OCCHI % = 0 10%<6<60%
2 =95% KT-A.E. N4 3M 1F 8 OCCHI % = 0 O1 1M 2 OCCHI % = 0 P10 7M 3F 14 OCCHI % = 0 10%<4<40%
2 =95% KT INV! Q1 1M 2 OCCHI % = 0 R7 6M 1F 12 OCCHI % = 0 2
=90% KT ?? S15 14M 1F 24 OCCHI % = 0 10%<5<40% 1
=80% KT ?? T7 4 M 3F 11 OCCHI % = 0 10%<3<30%
V9 9M 16 OCCHI % = 0 10%<2<30%
Z2 2M 4 OCCHI % = 0
TOT 163 PZ 326 OCCHI 258 OCCHI = 0 10%<52<70% 0%<16<100%
TCC in 163 pazienti con VKC in fase attiva : Probabilità di Cheratocono
Pucci, Di Grande, Caputo,De Libero 2008
Zero(0)
258 occhi (80%)
52 occhi (15%) 16 occhi
(5%)
80%-100%
10%-70%
prima dopo 3 settimane
Taddio A, Cimaz R, Pucci N, et al. Br J Ophthalmol, in press
Associazione tra Vernal KC e uveite anteriore ed
efficacia del trattamento con tacrolimus oculare
Associazione in favore dei bambini affetti da Cheratocongiuntivite Vernal
ONLUS
OCCHIO AL SOLE
www.occhioalsole.it
Grazie per
l’attenzione !
Cross-over fase 1
Occhio A
Occhio B
Tacrolimus
Ciclosporina
inizio fine - %
7.4 ±0.2 2.4 ±0.2 70
6.5 ±0.9 6.0 ±0.2 8
inizio fine - %
Cross-over fase 2
Occhio A
Occhio B
Tacrolimus Ciclosporina
inizio fine - %
7.0 ±2.2 5.2 ±2.7 25
7.1 ±2.8 3.1 ±2.4 57
inizio fine - %
W a s h - o u t
Figura 1 e tabella 1. Valori medi dello score oculare all’inizio e alla fine
delle 2 fasi del cross-over in 4 bambini con cheratocongiuntivite Vernal
grave trattati con tacrolimus e ciclosporina per via oculare (vedere testo).
Grazie per
l’attenzione !!!
80
100
170 350 60
420
80
430 850
140
75
120 35 350
380 350
12 90
130 320
300
Cheratocongiuntivite Vernal : possibili casi
attesi in Italia nel 2003 Centro di Allergologia, Osp. Meyer, Firenze
154
Casi osservati in Toscana nel 2003
6.000
Casi attesi in
Italia nel 2003
VKC :
Dove in Italia ?
Commissione Rinocongiuntivite SIAIP
Rimini Genova
Pisa
Iglesias
Bari Macerata
Palermo Roma
Perugia
Sciacca Firenze
Lavagna Pavia
Bergamo
Milano Padova
KBG Syndrome
Kabuki Make-up Syndrome Kallmann Syndrome
Kawasaki Disease
Kearns Sayre Syndrome Kennedy Disease
Kenny-Caffey Syndrome
Keratitis Ichthyosis Deafness Keratoconjunctivitis, Vernal
Keratoconus Keratomalacia
Keratosis Follicularis Keratosis, Seborrheic Kernicterus
Kienbock Disease Kikuchi's Disease
Keratoconjunctivitis,Vernal
http://www.rarediseas es.org/search/reports_
by_letter.html?ltr=K
Una malattia si definisce rara, in Europa, se colpisce non più di 5 persone su una popolazione di diecimila cittadini ( 1 persona ogni 2000, sono 5-8000 malattie per un totale di più di 15 milioni di abitanti in Europa)
http://www.iss.it/orfa/chis/cont.php?id=79&lang=1&tipo=10
DEFINIZIONI
Leonardi 2006 Italy
(Tot n. 406) Totan 2001 Turkey (Tot n. 82)
Pucci 2002 Italy (Tot n. 110)
Tuft 1989 UK (Tot n. 120)
Bonini 2000 Italy (Tot n. 195)
Montan 1999 Sweden (Tot n. 62)
Forms (%) of VKC in large case series
Limbal Tarsal Mixed
26.6 28.4
45
19.4
74.2
6.4
83.6
7.5 8
9.7
58 46.3
26 43.9 34.5
54.7
15 12.7
Grado 1 Lieve
Grado 2 Modera ta
Grado 3 Grave
Grado 4 Molto grave
Grado 5 Evoluzio ne
Bonini S, Sacchetti M, Mantelli F, Lambiase A.
Clinical grading of
Vernal
keratoconjunctivitis
Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2007;7:436-41.
Grado 1 Lieve
Intermitte nte
Grado 0 Quiescent e
Grado 2 Moderata:
A
intermitten te, B persistente
Grado 3 Grave
Grado 4 Molto grave
Nessun trattamen to
Occasionali eyedrops antiallergic he
Cortisonic i pulse topici alte dosi
Cortisonic i pulse topici
Ciclosporina eyedrops
Somministrazione giornaliera di gocce oculari antiallergiche
(stabilizzatori, antistaminici,
dual agents)
Gocce oculari lubrificanti / vasocostrittori se necessario
Occasiona li colliri antiallerg ici
Grado 5
Evoluzione
Bonini S, et al.Clinical grading of Vernal keratoconjunctivitis.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:436-41.
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products
London, 26 April 2004
EMEA/COMP/1610/03
COMMITTEE FOR ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS PUBLIC SUMMARY OF POSITIVE OPINION FOR ORPHAN DESIGNATION
OF
Tacrolimus hydrate
for the treatment of vernal keratoconjunctivitis
Designazione di Farmaco Orfano (EMEA 2006 ; FDA 2007) per il trattamento della Cheratocongiuntivite Vernal
Vekacia®
The first treatment dedicated to VKC
We have developed Vekacia®, an improved Cyclosporine A product, which provides children patients with optimal safety, efficacy and comfort to bring them the care needed to eradicate this disease.
In March 2006, the European Medicines Agency (EMEA) recommended orphan drug designation in the European Union to Vekacia® for the treatment of VKC.
In May 2007, Novagali Pharma receives US FDA Orphan Drug Designation for Vekacia® for the treatment of Vernal Keratoconjunctivitis.
A phase III clinical trial in VKC patients with Vekacia® is completed. It should be the first product available in Europe for such a condition.
