Gian Luigi Marseglia pdf

(1)

GLI ANTI-ISTAMINICI

Torino, 27 OTTOBRE 2007

Gian Luigi Marseglia

Dipartimento di Scienze Pediatriche Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo

Università degli Studi di Pavia

(2)

Akdis CA and Blaser K

“Histamine in the immune regulation of allergic inflammation”

JACI 16:15-22, 2003

(3)

“Histamine in the immune regulation of allergic inflammation”

JACI 16:15-22, 2003

(4)

“Histamine in the immune regulation of allergic inflammation”

JACI 16:15-22, 2003

(5)

Recettore Bersaglio

RECETTORI ISTAMINICI

CR

H1 • Cellule nervose

• Vasi

• Monociti,CD, T e B

• Condrociti-Epatociti

• Cellule Endoteliali

• Neutrofili-Eosinofili 3

H2 5 • Cellule nervose

• Vasi

• Monociti,CD, T e B

• Condrociti-Epatociti

• Cellule Endo-Epiteliali

• Neutrofili-Eosinofili

H3 20 • Cellule nervose

• Monociti (bassa) • Cellule Dendritiche

• Eosinofili

H4 18 • Cellule emato-midollari

• CD, T, Mastcellule

• Neutrofili-Eosinofili

• Epatociti, Spleniche

• Polmonari, Intestinali

• Cardiache

(6)

Smooth Muscle Cells

Bronchoconstriction Vasodilation

H₁ Mast Cells - Basophils

Histamine Histamine

H₂

Chemotaxis Degranulation

Eosinophils H₁

H₄

Basophils

Mast Cells Inhibition of histamine

release

Chemotaxis

H₂

H₂ H₄ T - Cells

Modulation of Cytokine Release

Monocytes

IL-10 Release

Inhibition of IL-12 Release

CD86 Expression IL-6 and TNF-α Release Inhibition of IL-12 Release

Dendritic cells

H₂ H₃ H₁ H₂

H₁ Macrophages

Exocytosis

IL-6 and TNF-α Release Inhibition of IL-12 Release

H₁ H₂ H₃

H₄

(7)

“Histamine potently suppresses human

Il-12 and stimulates IL-10 production via H1 and H2 recetors”

Elenkov IJ et al J of Immunology 2586-2593, 1998

H1 H2

ISTA

(8)

I T LINFOCITI I T LINFOCITI

IL12IL12

IFNIFNγγ

IL4IL4

IL10

IL10 TGFTGFββ

Th0Th0 APCAPC

Th1Th1 Th2Th2

T T

T T regreg

reg reg

ISTA

(9)

Monocytes MDM₇ MDM₁₀

Differenziazione In Vitro dei Macrofagi derivati dai Monociti (MDM)

20% FCS

(day 0)

20% FCS

(day 5)

Wash

Triggiani M. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 119: 472, 2007

(10)

0

*

Mo MDM DC

3 6 9 1 2 1 5

H 1-receptor mRNA Ratio vs. Monocytes

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

*

Mo MD DC

M

H 2-receptor mRNA Ratio vs. Monocytes

Espressione Relativa del Recettore H₁ e H₂

Triggiani M. et al. J. Allergy Clin. Immunol. 119: 472, 2007

H2 H1

(11)

Dinh Q. T. Clin Exp Allergy, 35:1443, 2005

Overespressione del Recettore H₁nella Mucosa Nasale di Pazienti con Rinite Allergica

(12)

Dinh Q. T. Clin Exp Allergy, 35:1443, 2005

(13)

BREVE STORIA DEGLI ANTISTAMINICI…….

terfenadine fexofenadine BOVET

phenbenzamine

chlorphenyramine astemizole

cetirizine loratadine

1996

1937 1942 1979 1988 2001

levocetirizine levocetirizine desloratadine desloratadine ebastine

ebastine

(14)

ANTI

(15)

Gli antiistaminici sono antagonisti anche dei recettori muscarinici, adrenergici e serotoninergici

ANTI

(16)

Scadding GK CEA 1999;29,Suppl.3:77-81

ANTI-H1: effetti indesiderati 1 ANTI-H1: effetti indesiderati 1

PIU’ VECCHIO MENO SELETTIVO

ipotensione, secchezza fauci, densit

ipotensione, secchezza fauci, densitàà del del muco, sudorazione

muco, sudorazione

(17)

Anti-H

₁

: tossicità sul SNC Anti-H

₁

: tossicità sul SNC

Gli anti-H1 di 1° generazione (clorfeniramina, difenidramina) attraversano la BEE

occupando, anche a basse dosi, oltre l’80%

dei recettori H1

Bloccando l’azione dell’istamina come neuro-trasmettitore, provocano

sonnolenza, e disturbi della vigilanza, delle performance psicomotorie delle

funzioni cognitive e dell’apprendimento, simili a quelli prodotti da alcool o

tranquillanti Simons FER. JACI 2003 DIFENIDRAMINA

CLORFENIRAMINA

(18)

ANTI-H1: effetti indesiderati 1 ANTI-H1: effetti indesiderati 1

PIU’ VECCHIO MENO SELETTIVO

aumento di peso, convulsioni, mialgie, convulsioni, mialgie, parestesie, effetti extrapiramidali,

parestesie, effetti extrapiramidali,

disturbi del sonno, depressione disturbi del sonno, depressione

Scadding GK CEA 1999;29,Suppl.3:77-81

(19)

Lieve Lieve

Moderata Moderata

Grave Grave

Sampson HA Sampson HA Pediatrics

Pediatrics 20032003 ((modif.)modif.)

Commissione Commissione SIAIP

SIAIP susu Anafilassi Anafilassi ee Allergia

Allergia Alimentare Alimentare 20052005

(20)

Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis

European Academy of Dermatology and Venerology (JEADV) 2005;19:286-95.

“Antihistamines may be helpful to

decrease pruritus and permit sleep during flares. In this setting, sedative anti-H1 molecules such as hydroxyzine are

frequently considered as more helpful than recent less sedative drugs.

Concerning the newer non-sedating

antihistamines, large controlled studies are missing to date.

Topical antihistamines have no effect beyond that of their cooling vehicles.”

(21)

Antistaminici : effetti cardiotossici Antistaminici : effetti cardiotossici

Rankin AC, 1997. Filiaci F et al 2000. Walsh GM et al 2001.

Evitare la contemporanea ass-

unzione di prodotti che utilizzano come via metabolica il citocromo P450 [antimicotici (ad. es.

ketoconazolo), macrolidi (ad es.eritromicina), cimetidina e

succo di pompelmo]: si possono verificare > concentrazione di molecole non metabolizzate, alterata ripolarizzazione

ventricolare per blocco dei canali del K⁺, prolungamento

dell’intervallo QT, effetti

cardiotossici (ad es. aritmie ventricolari).

(22)

Anti-H

₁

: tossicità sul SNC Anti-H

₁

: tossicità sul SNC

gli antistaminici di 2° generazione (cetirizina,

fexofenadina, loratadina) hanno ridotta capacità di penetrare la BEE per alta affinità con le proteine

plasmatiche e bassa lipofilia

Vengono “espulsi” in modo attivo attraverso un sistema di pompe ad efflusso

Simons FER. JACI 2003

(23)

CETIRIZINA LORATADINA

LEVOCETIRIZINA DESLORATADINA

Anti-H

₁

: tossicità sul SNC Anti-H

₁

: tossicità sul SNC

(24)

CETIRIZINA LORATADINA

LEVOCETIRIZINA DESLORATADINA

Anti-H

₁

: tossicità sul SNC Anti-H

₁

: tossicità sul SNC

(25)

(26)

Gli antistaminici di 2° generazione che hanno una ridotta abilità a

penetrare la barriera emato- encefalica e quindi a produrre sedazione. Efficaci su prurito e starnuti, hanno minori effetti sull’ostruzione.

Bousquet J. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S147-334.

Sono quindi indicati nelle forme intermittenti con esposizione occasionale o stagionale breve all’allerge ne rispetto a forme persistenti da esposizione ad allergeni perenni nelle quali predomina la congestione

(27)

Pool donat

ori sani

Paziente 1 Pazient

e 2 Paz

iente 3

Paziente 4 Pazient

e 5 Paz

ient e 6

Paziente 7 Pazient

e 8 Pazient

e 9 Pazient

e 10 Pazient

e 11 Incremento dell' mRNA del recettore H1 vs controllo

0 1.5

3 4.5 6

Espressione del Recettore H₁ nei Monociti di Pazienti con Orticaria Cronica Idiopatica

(28)

M∅

H1 H1

ASMATICI NON ASMATICI

M∅

H1 H1

(29)

M∅

H1 H1

ASMATICI NON ASMATICI

M∅

H1 H1

ISTA

ISTA ISTA

(30)

(31)

Aria Workshop Report. Allergy 2001

E

’ possibile avere “non responders” con un anti-H1 che risponde bene ad un anti-H1 differente

Gian Luigi Marseglia pdf

GLI ANTI-ISTAMINICI

Torino, 27 OTTOBRE 2007

RECETTORI ISTAMINICI

Histamine Histamine

H1 H2

ISTA

I T LINFOCITI I T LINFOCITI

T T

reg reg

ISTA

H2 H1

BREVE STORIA DEGLI ANTISTAMINICI…….

BREVE STORIA DEGLI ANTISTAMINICI…….

ANTI

ANTI

ANTI-H1: effetti indesiderati 1 ANTI-H1: effetti indesiderati 1

Anti-H

: tossicità sul SNC Anti-H

: tossicità sul SNC

ANTI-H1: effetti indesiderati 1 ANTI-H1: effetti indesiderati 1

Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis

Antistaminici : effetti cardiotossici Antistaminici : effetti cardiotossici

Anti-H

: tossicità sul SNC Anti-H

: tossicità sul SNC

Anti-H

: tossicità sul SNC Anti-H

: tossicità sul SNC

Anti-H

: tossicità sul SNC Anti-H

: tossicità sul SNC

M∅

H1 H1

ASMATICI NON ASMATICI

M∅

H1 H1

M∅

H1 H1

ASMATICI NON ASMATICI

M∅

H1 H1

E

H4 H4

H4 H4

• Organo bersaglio

• Quantità di istamina che viene dismessa

• Genetica

• Recettore stimolato

• Cellula e dal tessuto che ospita

quel determinato recettore/i

GianLuigi Marseglia

Grazie per

l’attenzione!