EPIDEMIOLOGIA DELL’EVENTO AVVERSO IN CHEMIOTERAPIA

Prof.

Prof. Dino AmadoriDino Amadori

Direttore Scientifico IRST, Forlì

EPIDEMIOLOGIA DELL’EVENTO AVVERSO IN CHEMIOTERAPIA

CHEMOTHERAPY-RELATED ADVERSE EVENTS AMONG ONCOLOGY

PATIENTS

Abstract

This review presents some of the challenges in recording, analyzing, and reporting toxicity data chemotherapy- related. The author discusses the early adverse events and emphasizes the difficulty in evaluating the serious late adverse events, suggesting how these late toxic effects may be underestimate.

Finally, he analyzes the adverse events connected with the target therapy: these ones, interfering with the most intimate mechanisms of the cell cycle, altering the genomic pattern, can determine unexpected and late adverse events besides those in relief in the clinical studies.

DEFINIZIONE DI EVENTO AVVERSO

Sintomo, segno o malattia (incluse alterazioni di esami di laboratorio) inattesi o sfavorevoli, associati temporaneamente all’uso di una terapia medica o di una procedura, per i quali può o non può essere definita una correlazione con la terapia o la procedura in atto.

DEFINIZIONE DELL’INTENSITA’

DELL’EVENTO AVVERSO

GRADO

0 non presente o entro i limiti della norma 1 Lieve

2 Moderato 3 Severo

4 Pericoloso per la vita o invalidante 5 Decesso

NCI - Common Toxicity Criteria (CTC) Version 2.0

ATTRIBUZIONE

DELL’EVENTO AVVERSO AL TRATTAMENTO/PROCEDURA

1 Non correlato 2 Dubbio

3 Possibile

4 Probabile

5 Certo

COME RILEVARE GLI EVENTI AVVERSI

-Da studi clinici

-Da banche dati Istituzionali (governative, di istituti

scientifici, di assicurazioni,

ospedaliere…)

-Dati dal North Cancer Treatment Group (NCCTG) -Periodo Gennaio 1999 – Novembre 2001

-26 studi (24 fase II e 2 fase III) -Pazienti 1181

-Tumori solidi e ematologici

-Rilevazioni eventi avversi: 75.598

-Valutati con NCI-Common Toxicity Criteria (CTC) v 2.0

TIPO PRINCIPALI EVENTI AVVERSI

Neutropenia 15%

Vomito 13%

Diarrea 13%

Nausea 12%

Infezione 10%

Leucopenia 9%

Dispnea 6%

Astenia 6%

Piastrinopenia 5%

Mahoney RM, J Clin Oncol, 2005

DISTRIBUZIONE RILEVAZIONI EVENTI AVVERSI PER GRADO

Routine Adverse Events

Mahoney RM, J Clin Oncol, 2005

Globalmente su 75.598 rilevazioni:

- solo il 3% di grado 3 o superiore - 1/5 non correlato al trattamento

GRADO EVENTI AVVERSI E

CORRELAZIONE AL TRATTAMENTO

Mahoney RM, J Clin Oncol, 2005

-Data-base assicurativo USA di lavoratori -Periodo Gennaio 1998 - Dicembre 2002 -Diagnosi di ca. mammario

-Età 18-63 aa

-Totale 12239 donne

-Due coorti: Chemioterapia 4075; No Chemio 8164

-Valutata: ospedalizzazione per qualunque causa e da eventi avversi da chemioterapia entro 1 anno dalla diagnosi

Hassett MJ, J Natl Cancer Inst, 2006

PERCENTUALE DI OSPEDALIZZAZIONE (e causa correlata) IN PZ CON DIAGNOSI DI CA. MAMMARIO

* P : significativo. COPD= BPCO; DVT:=TVP; PE= embolia polmonare

No CT correlati CT correlati

FREQUENZA DEGLI EVENTI

AVVERSI DA CHEMIOTERAPIA NEL CARCINOMA MAMMARIO

EVENTO AVVERSO %

Infezione 8,4

Neutropenia 5,5

Anemia 2,2

Disidratazione 2,5

Vomito 2,4

TVP o EP 1,3

Altri* 2,0

* tra cui: malessere generale, astenia, convulsioni, disequilibrio, sincope, delirio, altri. TVP: trombosi Venosa Profonda. EP: Embolia Polmonare.

Hassett MJ, J Natl Cancer Inst, 2006

FREQUENZA DEGLI EVENTI

AVVERSI DA CT NEL CA MAMMARIO (popolazione generale

e trial

)

EVENTO AVVERSO % (1) (2)* (3)**

Infezione 8,4 6,7 <2

Neutropenia 5,5 7 <2

Anemia 2,2 9,2 <1

Disidratazione 2,5 4,3 NR

Vomito 2,4 NR <5

TVP o EP 1,3 NR <0,6

Altri* 2,0 4,8 NR

1: Hassett MJ, J Natl Cancer Inst, 2006; 2: Shapiro CL, N Engl J Med, 2001; 3: Du XL, J Clin Oncol, 2002.

*SEER-Medicare data su Ospedalizzazione.

** eventi avversi grado 3-4, non necessariamente richiedenti ospedalizzazione NR: non riportati

FREQUENZA DEGLI EVENTI AVVERSI DA CT NEL CA MAMMARIO

(popolazione generale e trial )

Selezione dei pazienti nei trial clinici rispetto alla popolazione generale

Report degli eventi avversi non esaustivo nelle pubblicazioni a vantaggio degli end- point primari (DFS, OS)

Eventi avversi tardivi non rilevati al momento della prima analisi dei dati

-National Cancer Institute (NCI) Clinical Data Update System (CDUS)

-Studi fase II con singolo farmaco -Periodo Marzo 1998-Ottobre 2003

-Tossicità rilevata con criteri NCI-CTC v 2.0 -Dati Pubblicati

-Confronto tra eventi avversi pubblicati vs raccolti nel CDUS

-Esaminati 22 studi

EAfc in PB con corrispondenza nel CDUS

EVENTI AVVERSI FARMACO CORRELATI (EAfc) DI GRADO ≥ 3

EAfc in PB confrontati con EA CDUS

EAfc nel CDUS con corrispondenza in PB

EAfc nel CDUS confrontati con EA in PB

PB: pubblicazioni; CDUS: Clinical Data Update System Scharf O, J Clin Oncol, 2006 27% EAfc in PB senza

corrispondenza in CDUS

28% EAfc nel CDUS senza corrispondenza in PB

CRITICITA’ NEL REPORT DEGLI EVENTI AVVERSI NEGLI STUDI

CLINICI

Scharf O, J Clin Oncol, 2006

1-incompleta descrizione e

caratterizzazione degli eventi avversi di alto grado (3-4)

2-sottoriportati gli eventi avversi di basso grado (1-2)

3-sottoriportati gli eventi avversi ricorrenti

-Dati da articoli, revisione delle

schede tecniche, segnalazioni a FDA -Periodo 2000-2002

RISULTATI

Ladewski LA, J Clin Oncol, 2003

- 25 eventi avversi seri con 22 farmaci oncologici - 12 con farmaci approvati prima del 1995

- 6 con farmaci approvati con procedura standard - 7 con farmaci approvati con procedura accelerata

RISULTATI

Tempo intercorso tra l’approvazione e l’evento avverso

< 2 anni: 9 eventi 2-6 anni: 6 eventi 6-36 anni: 10 eventi

Principali eventi

reazione infusionale 13%, polmonite interstiziale 13%

Ladewski LA, J Clin Oncol, 2003

TEMPO MEDIO DI COMPARSA DI UN EVENTO AVVERSO DALLA

SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO

Lisa A, J Clin Oncol, 2003

Gli eventi avversi seri possono essere Individuati anche molti anni dopo la registrazione del farmaco

I dati di questo studio sottostimano verosimilmente questi eventi poiché non sempre vengono segnalati

EVENTI AVVERSI TARDIVI

Considerazioni

TRASDUZIONE DEL SEGNALE E TARGET THERAPY

FUNZIONI CELLULARI

Proliferazione, differenziazione,

invasività,

capacità metastatica, angiogenesi,

sopravvivenza, apoptosi

ABX-EGF EMD-72000 hR3

Trastuzumab IDM-1

OSI-774 CI-1033 PKI-166 GW57-2016 EKB-569 STI-571

FTI

R115777 SCH-66336 BMS-214662 L-788123 AZD3409

RKI

Bay43-9006 ISIS 5132 L-779450 SB203580

MEK-I

CI-1040 PD-0325901 ARRY-142886

ERB-B2

PKC-I

Isis 3521 Briostatin PI3K-PTEN

AKT

mTOR

6SK-4EBP1

TARGETS

mTOR I

CCI-779 RAD001 AP23573 RAF

MEK

ERK

PKC

ANTI VEGF/VEGF-R

Monoclonal Abs

- Bevacizumab (VEGF) - IMC-IC11 (VEGF-R2) - VEGF-trap (soluble rec.) VEGF-R TKI

- PTK787/ZK222 584 - SU11248

- BAY43-9006 - AG013736 - ZD 6474 - CP-547, 632 RNAm

- Angiozyme

- Antisense Oligonucl.

MMPS INHIBITORS

- Marimastat - Prinomastat

- Angyostatin - Endostatin - TNP 470 - Thalidomide

TARGETS

TARGET THERAPY

ED EVENTI AVVERSI SERI

Imatinib: emorragie tratto gastrointestinale 5% ^1-2

Trastuzumab: scompenso cardiaco 4,1% ³ Bevacizumab: eventi trombotici 2-5% ⁴ Cetuximab: sanguinamento 2% ⁵ Gefitinib: interstiziopatia polmonare 0,36% ⁶

1: Verweij J, Lancet, 2004. 2: Lisa A, J Clin Oncol, 2003 (3mm-1aa). 3: Than Chiu, J Clin Oncol, 2005, (3 aa). 4: Fernando N, Oncologist, 2004 (> frequenza over 65 aa). 5: Johnson JR, Clin Cancer Res, 2005. 6: Haringhuizen A, Ann Oncol, 2004.

TARGET THERAPY ED EVENTI AVVERSI

Le target therapy, interferendo con i

più intimi meccanismi del ciclo cellulare, alterando il pattern genomico delle

cellule, possono determinare eventi

avversi inattesi oltre a quelli rilevati negli

studi clinici anche a distanza di tempo

CONCLUSIONI-I

Non è facile determinare la reale

‘epidemiologia’ delgi eventi avversi da chemioterapia

Vi sono spesso report incompleti o poco in dettaglio nei trials clinici

Data-base che forniscano informazioni su base di popolazione possono essere utili nel determinare il reale impatto

degli eventi avversi nella pratica clinica

CONCLUSIONI-II

Necessità di monitoraggio degli eventi avversi anche dopo gli studi clinici

Necessario acquisire maggiori

informazioni sulla tossicità tardiva

Questo è ancora più importante con il progredire delle target-therapy, spesso con pochi eventi avversi nel breve

termine, ma, con possibili effetti nel

medio-lungo termine (es. trastuzumab e cardiotossicità)