LE POLVERI. Francesco Lai. modulo di Tecnologia Farmaceutica

Francesco Lai

Tecnologia, Legislazione Farmaceutica 1 con Laboratorio Dipartimento di Scienze della Vita e dell’Ambiente Università degli Studi di Cagliari

modulo di Tecnologia Farmaceutica

LE POLVERI

Multipli e sottomultipli del metro

Definizione

…..preparazioni costituite da particelle solide, non aggregate, asciutte e di vari gradi di finezza. Contengono uno o più principi attivi, con o senza eccipienti e, se necessario, coloranti autorizzati e aromatizzati……

⚫ Colloidali < 0,5 μm

⚫ Micronizzate 0.5-10 μm

⚫ Finissime 50-100 μm

⚫ Granulate 600-1000 μm

Sabbia: da 1000µm a 100µm Diametro di un ago: ~ 800µm

Diametro di un capello: ~ 80µm

Polline da 100µm a 10 µm

Fumo di sigaretta: da 1µm a 0,01 µm

Batteri: da 30µm a 0,3 µm Virus: da 0,05µm a 0,03 µm Raggi UV: da 100µm a 0,1 µm

Eritrociti: 8 µm Pioggia fine, foschia, nebbia: da

500µm a 2µm

Ragionare in micron

ESEMPI - Forme Farmaceutiche

Capsule Compresse

Granulati

Cartine Bustine

Sospensioni Soluzioni

Paste

MACINAZIONE

Particella grossolana

macinazione macinazione

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco) Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule e camera compressione)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco) Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse

MISCELE OMOGENEE

Miscela omogenea

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco) Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule e camera compressione)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse

Legge di Stokes (sedimentazione)

V = d² ( - ⁰) g 18

d = diametro medio delle goccioline (particella) ρ = peso specifico fase dispersa

ρ⁰= peso specifico fase disperdente g = accelerazione di gravità

η = viscosità del fase disperdente

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco) Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule e camera compressione)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse

AREA SUPERFICIALE SPECIFICA

→

AREA SUPERFICIALE SPECIFICA

S

_sp=

6 l

²

l

³

S _sp= A

V →

l

Per un Cubo di lato l

= 6 l

L’area superficiale specifica è l’area totale delle particelle di materiale contenute nell’unita di massa o di volume.

EQUAZIONE DI NOYES-WHITNEY

dC = D A (C

_s

-C

_t

)

dT h

A = Area superficiale specifica del solido

Cs= concentrazione del solido nello strato di diffusione Ct =Concentrazione nel solvente circostante

D= coefficiente di diffusione

Cs

Ct

Ct

Velocità di dissoluzione di un solido

NOYES-WHITNEY IN VIVO

Biodisponibilità/dimensioni particelle

Strategie per modificare la (solubilità) velocità di dissoluzione

• Temperatura

• Agitazione

• Viscosità del mezzo

• Salificazione

• Utilizzo di sali come eccipienti

• Formazione di esteri (farmaci che si degradano nello stomaco-macheramento sapore sgradevole)

• Dimensioni delle particelle

• Utilizzo di polimorfi più solubili o solidi amorfi

• Utilizzo di idrati o solvati in genere

• Cosolventi

• Dispersioni solide (soluto solido disperso molecolarmente nel solvente solido)

• Complessi (caffeina+benzoato di sodio)

• Tensioattivi (solubilizzazione micellare e bagnabilità polvere)

• Complessi molecolari (ciclodetrine)

• Eccipienti

dC = D A (C

_s

-C

_t

)

dT h

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco) Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule e camera compressione)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse

Estrazione

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco) Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule e camera compressione)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse

Adsorbimento polvere

Zucchero semolato Zucchero a velo

VANTAGGI della POLVERIZZAZIONE

Miscele omogenee e stabili

Maggiore stabilità delle sospensioni

Aumenta la velocità di dissoluzione (aumento Biodisponibilità del farmaco) Miglioramento dei processi di estrazione

Miglioramento delle caratteristiche di adsorbimento del solido Maggiore tollerabilità (uso topico, oftalmico)

Influenza sulla scorrevolezza delle polveri (riempimento capsule e camera compressione)

Influenza sulle caratteristiche delle compresse

Riempimento camera compressione

METODI DI OTTENIMENTO

delle polveri

METODI DI OTTENIMENTO

•

PROCESSI CHIMICI FISICI

❖ Cristallizzazione o precipitazione da una soluzione in seguito a reazione chimico/fisica

❖ Sublimazione (Liofilizzazione)

❖ Spray-drying

•

PROCESSI MECCANICI (polverizzazione o macinazione)

❖ Polverizzazione o macinazione di materiale solido

MICRONIZZAZIONE PER PRECIPITAZIONE

Soluzione satura

Variazione pH, temperatura, ione

comune

MICRONIZZAZIONE PER PRECIPITAZIONE

Per sostanze insolubili o poco solubili in H

₂

O

Soluzione del farmaco in un solvente miscibile con l’acqua (dimetilacetammide)

H₂O

precipitazione

MICRONIZZAZIONE PER DISPERSIONE SOLIDA

Per sostanze insolubili o poco solubili in H

₂

O

Farmaco da Micronizzare

+

Polimero solido solubile in H₂O Es. PEG 6000

Soluzione solida matrice-farmaco Fusione

solvente

H₂O

Soluzione della sostanza da micronizzare

Ugello a spruzzo o nebulizzatore

Spray-Drying

SPRAY-DRYING

METODI DI OTTENIMENTO

•

PROCESSI MECCANICI (polverizzazione o macinazione)

❖ Polverizzazione o macinazione di materiale solido

•

PROCESSI CHIMICI FISICI

❖ Cristallizzazione o precipitazione da una soluzione in seguito a reazione chimico/fisica

❖ Sublimazione (Liofilizzazione)

❖ Spray-drying

MACINAZIONE

MACINAZIONE

Particella grossolana

macinazione macinazione

Deformazione elastica:

processo reversibile (le particelle ritornano alla loro forma originaria

Deformazione plastica:

processo irreversibile (particelle di forma diversa da quella originaria

Frammentazione:

limite della deformazione plastica che porta alla rottura delle particelle

Fenomeni che avvengono durante il processo di polverizzazione

Legge di Hooke

K = coefficiente elastico del solido

Forza

Deformazione

MACINAZIONE

Particella grossolana

macinazione macinazione

1° Stadio del processo di frantumazione: Forza necessaria inferiore rispetto a quella teorica calcolata con la legge di Hooke

Stadi successivi del processo di frantumazione: Forza necessaria sempre più vicina a quella teorica calcolata con legge di Hooke e dipendente dalle caratteristiche del solido.

ENERGIA IMPIEGATA NELLA POLVERIZZAZIONE

E = K 1 – 1 D

_m

D 0

Legge di RITTINGER

(Polverizzazione vera e propria)

E = K- lg D

⁰

D

_m

Legge di KICK

(Frantumazione)

E Energia necessaria per la polverizzazione D₀ Diametro particelle prima della polverizzazione D_m Diametro particelle dopo la polverizzazione K Costante (materiale, macchinario)

D₀/ D_m Coefficiente di Riduzione

MACINAZIONE

•

Mondatura (Eliminazione Impurezze)

•

Suddivisione Grossolana (riduzione di sostanze solide in particelle grossolane)

❖ Frantumazione

❖ Raspatura

❖ Taglio

❖ (Essiccamento)

•

Polverizzazione (vera e propria produzione di polveri fini)

•

(MICRONIZZAZIONE)

porta alla produzione di polveri molto fini di dimensioni inferiori ai 10 µm.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA POLVERIZZAZIONE

• Proprietà del materiale da trattare

• Dimensioni iniziali e finali delle particelle

• Quantità da trattare

• Metodica utilizzata

PROPRIETA’ DEL MATERIALE CHE INFLUENZANO LA MACINAZIONE

DUREZZA: viene misurata con la scala di MOSS che va da 1 a 10. I composti che hanno un valore superiore a 7 sono sostanze particolarmente dure.

RESISTENZA: è una proprietà di alcune droghe fibrose che, se non sono opportunamente trattate, difficilmente si riesce a polverizzare. Per superare tale difficoltà tali droghe

vengono essiccate.

ADESIVITA’: è la capacità di alcune sostanze (es. resine) di aderire alle pareti delle apparecchiature utilizzate per la polverizzazione

TEMPERATURA DI RAMOLLIMENTO: (apparecchiature dotate di sistemi di raffreddamento)

CONTENUTO IN UMIDITA’: essiccare perfettamente il solido.

ELASTICITÀ: es. Canfora perde elasticità se trattata con etere o alcol eliminati poi per evaporazione

FATTORI CHE INFLUENZANO LA POLVERIZZAZIONE

• Proprietà del materiale da trattare

• Dimensioni iniziali e finali delle particelle

• Quantità da trattare

• Metodica utilizzata

MECCANISMI DI POLVERIZZAZIONE

• Molino a coltelli

• Molino a mole verticali, mole orizzontali

• Molino a martelli

• Molino a cilindri

• M. a sfere (attrito + impatto)

• M. ad energia fluida (attrito + impatto)

Levigazione : con pestello e un mortaio piccolo

Porfirizzazione : con pestello a base larga su piastra di marmo.

Molino

AZIONE MULINO DIMENSIONI

POLVERI mm ADATTO INADATTO

Taglio coltello o lame 850-200 droghe vegetali e animali,

grezze e fibrose materiali frabili Attrito e

Impatto ^{sfere 850-75} materiale abrasivo solidi soffici Impatto ^{martelli 40-20} quasi tutte solidi soffici

Pressione ^{cilindri 850-75} materiale soffice materiale abrasivo Attrito e

Impatto energia fluida 30-1 materiale poco friabile materiale morbido e abrasivo

Taglio e

Vortici ^{colloidale 100-1}

materiale disperso in un

fluido materiali secchi

Apparecchi costituiti da un contenitore, aperto o chiuso, in cui sono inseriti elementi macinanti in movimento

MECCANISMO DI TAGLIO

Il materiale è tagliato da una o più lame. In piccola scala il materiale è tagliato con un coltello libero o a caduta. Solitamente si usa un molino a coltelli.

Utilizzato soprattutto per materiali fibrosi quali radici, cortecce e legni.

Mulino a coltelli

Mulino a coltelli

MECCANISMO DI COMPRESSIONE

Consiste nella rottura del materiale per applicazione di una pressione. In scala ridotta la compressione si ottiene con mortaio e pestello. Nell’industria invece si usa il molino a mole verticali ed a mole orizzontali.

Molino a mole verticali Molino a mole orizzontali

MECCANISMO DI IMPATTO

Il metodo più utilizzato è quello del molino a martelli.

Presenta lo svantaggio di produrre riscaldamento del materiale.

Mulino a martelli

Mulino a martelli

Mulino a martelli/ industria

MECCANISMO DI ATTRITO (pressione-frizione)

Mulino a cilindri

MECCANISMO COMBINATO DI ATTRITO-IMPATTO

MOLINO A SFERE :

le particelle sono sottoposte all’attrito dall’impatto contro sfere di materiale duro e dalla rotazione una sull’altra.

a = bassa velocità, polverizzazione scarsa b = alta velocità, polverizzazione nulla

c = media velocità, polverizzazione ottimale Si possono polverizzare anche materiali tossici perché si ha una chiusura ermetica

MOLINO A SFERE

MECCANISMO COMBINATO DI ATTRITO- IMPATTO

Gli urti e l’attrito avvengono tra le particelle che si muovono rapidamente.

Polverizzazione fino a pochi µm (POLVERI MICRONIZZATE).

MOLINO A ENERGIA FLUIDA (MICRONIZZAZIONE)

Costituito da un rotore tronco-conico che ruota, ad altissima velocità, internamente ad uno statore. La distanza fra rotore e statore può essere regolata in modo da ottenere la desiderata dimensione delle particelle sospese (usato anche per ridurre le dimensioni della fase dispersa nelle emulsioni)

L'alta velocità di punta, combinata con scanalature (shear gap) estremamente ridotte produce un'intensa frizione sul materiale trattato. La frizione ed il taglio che si producono sono comunemente note come molatura umida. Il rotore e lo statore hanno tre fasi delle dentellature sempre più fini.

Le scanalature cambiano i versi in ogni fase per aumentare la turbolenza.

Molino Colloidale

POLVERI MICRONIZZATE

• Molino ad energia fluida

• Micronizzazione per precipitazione

• Micronizzazione per dispersione solida

• Spray-Drying

NANOSOSPENSIONI

Sospensioni di farmaco (20 nm – 1 μm)

• Per Microemulsione

• Per omogenizzazione ad alta pressione

• Pearl milling

50 micron 1 micron

a b

ESSICCAMENTO

• Trasferimento di calore al materiale da essiccare

• Passaggio del liquido allo stato di vapore

• Allontanamento del vapore

ESSICCAMENTO

L'essiccamento è un operazione che ha lo scopo di eliminare da un solido un

liquido (normalmente acqua)

TIPI DI ESSICCAMENTO

• Essiccamento con propagazione del calore per convezione

• Essiccamento con propagazione del calore per conduzione

• Essiccamento per irraggiamento

• Essiccamento per nebulizzazione

• Liofilizzazione

ESSICCAMENTO PER CONVEZIONE

Propagazione del calore attraverso un fluido (gas o liquido)

Sistema statico discontinuo: è un sistema che richiede molto tempo e non è

adatto per sostanze facilmente ossidabili.

ESSICCAMENTO PER CONVEZIONE

Essiccatore statico discontinuo (classica stufa da laboratorio)

ESSICCAMENTO PER CONVEZIONE

• Sistema dinamico a tunnel : il processo è più breve e presenta

numerosi vantaggi che lo rendono preferibile in molti casi (nastro

trasportatore).

Sistema dinamico a tunnel

ESSICCAMENTO PER CONVEZIONE

• Sistema dinamico a cilindro ruotante : il dispositivo è costituito da un

cilindro dotato di una certa pendenza e capace di ruotare su se stesso

lentamente. L’essiccamento ha luogo dalle singole particelle e non da un

letto statico come negli altri due metodi.

Sistema dinamico a cilindro ruotante

ESSICCAMENTO PER CONVEZIONE

• Essiccamento in letto fluido

^:

Questo sistema utilizza la TECNOLOGIA DELLA FLUIDIZZAZIONE, particolarmente adatta per migliorare i contatti fluido/solido. La rapida evaporazione, che caratterizza questo sistema, determina un forte auto- raffreddamento delle particelle. È possibile introdurre aria molto calda senza arrecare danni al prodotto.

Essiccamento in letto fluido

ESSICCAMENTO PER CONDUZIONE

La trasmissione di energia termica avviene attraverso un materiale solido Essiccatori sotto vuoto:

1) FISSI

2) RUOTANTI

Il vantaggio di questi essiccatori sta nelle basse temperature di esercizio e quindi nel diminuito rischio di fenomeni ossidativi; operando ad esempio a 0.03-0.06 bar, l’acqua bolle a 25-35°C.

Essiccatori sotto vuoto

ESSICCAMENTO PER IRRAGGIAMENTO

• Essiccamento a raggi infrarossi (1-10 μm): lampade 150-250 w

Scarso potere di penetrazione nel materiale bagnato. Gli strati superficiali si seccano rapidamente e l’assorbimento di ulteriore energia porta ad un notevole aumento della temperatura nel materiale già secco.

• Essiccamento con microonde (1mm-1m):

ha potere di penetrazione molto superiore a quello delle radiazioni IR.

ESSICCAMENTO PER NEBULIZZAZIONE (SPRAY-DRYING)

Utilizzato per l’essiccamento di soluzioni diluite o di sospensioni che vengono nebulizzate e spruzzate in un ambiente ove incontrano, in equicorrente o in controcorrente, un flusso d’aria d’aria calda.

Il tempo richiesto è breve perché l’area superficiale esposta allo scambio termico è grande.

Assicura l’ottenimento di un prodotto:

• Particelle sferiche

• Con una elevata densità apparente

• Con buone proprietà di scorrimento

• Con dimensioni uniformi

SPRAY-DRYING

LIOFILIZZAZIONE

È una metodica di essiccamento mediante la quale, grazie alla bassa temperatura del processo, i materiali non subiscono danneggiamenti e, se sterili, mantengono facilmente questa condizione. La tecnologia risulta pertanto assai indicata per materiali iniettabili.

La tecnica consiste di 3 fasi:

• CONGELAMENTO

• ESSICCAMENTO PRIMARIO: T e p al di sotto del punto triplo

• ESSICCAMENTO SECONDARIO: serve per eliminare l’acqua residua

La liofilizzazione può ritenersi completata quando nel campione rimangono tracce d’acqua del 1%

MESCOLAMENTO DELLE

POLVERI

MISCELE

MISCELE POSITIVE (spontanee, irreversibili es. liquidi miscibili)

MISCELE NEGATIVE (non avvengono spontaneamente, reversibili, richiedono energia es. sospensioni, emulsioni)

MISCELE NEUTRE (Statiche, irreversibili es. miscela di polveri)

Mescolanza o miscelazione delle polveri

Operazione che ha lo scopo di distribuire in maniera omogenea le particelle di due o più componenti (polveri) in modo tale che ciascuna particella di ogni componente giaccia il più possibile vicino ad una particella di ciascuno degli altri componenti

Fattori che influenzano una corretta miscelazione:

❖

Proporzioni dei componenti

❖

Dimensioni delle particelle (setacci)

❖

Densità delle particelle

❖

Forma delle particelle

❖

Scorrevolezza delle polveri

❖

Umidità

❖

Tempo di mescolamento

❖

Volumi di polveri

A) non distribuzione B) miscela perfetta C) miscela random

MESCOLATORI A CORPO FISSO

Agitatore a vite elicoidale Agitatore planetario

Agitatore a vite elicoidale planetaria

MESCOLATORI A CORPO ROTANTE

MISCELAZIONE e POLVERIZZAZIONE IN LABORATORIO

MORTAIO E PESTELLO (acciaio, porcellana, vetro)

Polverizzazione manuale in laboratorio

• CONTUSIONE

• TRITURAZIONE

• LEVIGAZIONE

• RASPATURA

• POLVERIZZAZIONE PER INTERMEDIO

METODI DI MISCELAZIONE

METODO DELLE DILUIZIONI GEOMETRICHE

Si utilizza quando uno o più componenti sono presenti in quantità molto inferiori rispetto agli altri

Esempio:

R. (recipe)

Mentolo g 1

Talco q.b, a g 100 f.s.a g 50

METODI DI MISCELAZIONE

METODO DELLE DILUIZIONI PROGRESSIVE

Si utilizza quando i componenti sono presenti in quantità più o meno simili

Esempio:

R. (recipe)

Carbone vegetale 15g

Caolino 50g

Magnesio carbonato 7g

Polvere di liquirizia 3g

f.s.a g 32

METODI DI MISCELAZIONE

METODO DELLE DILUIZIONI GEOMETRICHE (SUCCESSIVE)

Esempio:

R. (recipe)

Belladonna es 200 mg

Magnesio ossido 50 g

Caolino q.b. a 100g

f.s.a g 200

ANALISI GRANULOMETRICA

ANALISI GRANULOMETRICA

Consente di conoscere:

• Dimensioni (medie) delle particelle

• Le classi dimensionali in cui si ripartiscono le particelle di una polvere

Con il termine DIMENSIONI delle particelle si intende il Diametro Medio, il Volume, la forma, l’Area Superficiale delle particelle stesse considerate approssimatamene di forma sferica.

d

_m

= n

₁

d

₁

+n

₂

d

₂

+n

₃

d

₃

+n

₄

d

₄

+……. n

_n

d

_n

= Σ (nd) n

₁₊

n

₂₊

n

₃₊

n

_4……….

n

n

Σn

Diametro Medio

DIMENSIONI POLVERI

d

_m

= n

₁

d

₁

+n

₂

d

₂

+n

₃

d

₃

+n

₄

d

₄

+…n

_n

d

_n

= Σ(nd) n

₁₊

n

₂₊

n

₃₊

n

_4……….

n

_n

Σn

Diametro Medio

Area Superficiale Media

d

_s

= Σ (nA) Σn

Volume Medio d

_v

= Σ (nV)

Σn

ANALISI GRANULOMETRICA

METODI

METODI DIRETTI

^• Setacciatura

• Esame microscopico

(→ 40-50 µm) (→ 0,5 µm)

METODI INDIRETTI

• Velocità di sedimentazione

• Coulter counter

• Centrifugazione

• Ultracentrifugazione

• Diffrazione a raggio laser

(→1 µm) (→0.1 µm) (→0.01 µm) (→0.001 µm) (→0.001 µm)

ANALISI CON IL MICROSCOPIO

L’intervallo di misura delle particelle va da 0,5 a 100 µm.

È possibile determinare:

Diametro del perimetro proiettato

Diametro dell’area proiettata (riferendoci ad una sfera con la stessa area) Diametro di Feret

Diametro di Martin

SAGGIO LIMITE DELLE DIMENSIONI DELLE PARTICELLE PER MICROSCOPIA (FU XI 2.9.13)

METODI

METODI DIRETTI

^• Setacciatura

• Esame microscopico

(→ 40-50 µm) (→ 0,5 µm)

METODI INDIRETTI

• Velocità di sedimentazione

• Coulter counter

• Centrifugazione

• Ultracentrifugazione

• Diffrazione a raggio laser

(→1 µm) (→0.1 µm) (→0.01 µm) (→0.001 µm) (→0.001 µm)

Vibrovagli

I SETACCI- definizione FU XII 2.1.4

• Materiale adatto (nessuna reazione tra il materiale del setaccio e la sostanza da setacciare)

• Maglie quadrate (Per scopi diversi dalle procedure analitiche, possono essere usati setacci con maglie circolari)

SETACCI- caratteristiche

❖ Gli stacci vengono classificati ed indicati con un numero secondo l’apertura delle maglie in µm.

✓ Vibrovagli

✓ Stacciatrici a spazzola

✓ Stacciatrici a flusso d’aria

Stacciatrici a spazzola

CLASSIFICAZIONE GRANULOMETRICA DELLE POLVERI MEDIANTE SETACCIATURA (FU XII 2.9.12)

Termini utilizzati Setacci

• Polvere grossolana

• Polvere moderatamente fine

• Polvere fine

• Polvere molto fine

1400 – 355 355 – 180 180 – 125 125 – 90

I due numeri indicano che:

• non meno del 95% in peso passa attraverso il setaccio superiore

• non piu’ del 40% passa attraverso quello inferior

Quando la polvere viene caratterizzata con un solo numero, significa che non meno del 97% passa per quello staccio.

ESEMPIO ANALISI GRANULOMETRICA PER SETACCIATURA

(40x1500+35x750+25x375)/100 = 956,2 µm Diametro medio rispetto al peso di polvere nei diversi setacci

ESEMPIO ANALISI GRANULOMETRICA PER SETACCIATURA

Per particella con diametro 1500 µm (raggio 750 µm) peso specifico = peso (g)

volume (cm³) = 2 peso singola particella = 4

3 p r³ 2 peso singola particella = 4

3 p (0, 0750)3 2 peso singola particella = 3,53 10^-3g

numero di particelle in 40 g = 40g

3,53 10^-3 g =11330

...nei 35 g (750 micron) numero particelle = 79185 ...nei 25 g (375 micron) numero particelle = 452900

Diametro medio rispetto al numero di particelle nei diversi setacci

METODI

METODI DIRETTI

^• Setacciatura

• Esame microscopico

(→ 40-50 µm) (→ 0,5 µm)

METODI INDIRETTI

• Velocità di sedimentazione

• Coulter counter

• Centrifugazione

• Ultracentrifugazione

• Diffrazione a raggio laser

(→1 µm) (→0.1 µm) (→0.01 µm) (→0.001 µm) (→0.001 µm)

ANALISI GRANULOMETRICA PER SEDIMENTAZIONE

VELOCITÀ DI SEDIMENTAZIONE

Per particelle di dimensioni ridotte (5 -50 µm), si ricorre al calcolo delle loro dimensioni mediante la legge di Stokes:

V= h = d

²

( - 

₀

) g t 18

d

²

= 18 h ( - 

₀

) g t

d = diametro medio delle particelle ρ = peso specifico

ρ₀= peso specifico della fase disperdente g = accelerazione di gravità

η = viscosità del liquido disperdente

PIPETTA DI ANDREASEN

550 ml capacità 10 ml capacità pipetta

COULTER COUNTER

(VOLUME PARTICELLE)

L’intervallo di misura delle particelle va da (0.5 – 1000 µm).

(NaCl)

METODO CONDUTTIMETRICO (variazione resistenza elettrica)

COULTER COUNTER

(VOLUME PARTICELLE)

DIFFRAZIONE RAGGIO LASER (LD, PCS, DLS)

Legge di Stokes- Einstein:

D= K

_b

T/6πηR

D coefficiente di diffusione delle particelle K_bcostante di Boltzmann

T la temperatura assoluta

 la viscosità

R il raggio idrodinamico delle particelle

FU XII 2.9.31. ANALISI DELLE DIMENSIONI DELLE PARTICELLE MEDIANTE DIFFRAZIONE DELLA LUCE LASER

CARATTERISTICHE TECNOLOGICHE

DELLE POLVERI

CARATTERISTICHE TECNOLOGICHE DELLE POLVERI

• Granulometria

• Area superficiale specifica

• Assestamento

• Volume apparente

• Densità apparente

• Forma delle particelle

• Porosità

• Proprietà adsorbenti

• Igroscopicità

• Scorrevolezza

• Polimorfismo

• Solubilità

• Velocità di dissoluzione

Volume apparente e Densità apparente

Veicolazione di Farmaci al SNC

DISPOSIZIONE SPAZIALE DELLE PARTICELLE NELLE POLVERI (Assestamento)

Disposizione cubica 48% di spazio libero

Disposizione romboedrica 26% di spazio libero

30-50% spazio libero

VOLUME APPARENTE (Va)

Esprime il volume dell’unità di peso di polvere (ml/g)

•

VOLUME APPARENTE AL VERSAMENTOo volume del campione come tale

• VOLUME APPARENTE ALLO SCUOTIMENTOo dopo impaccamento

DENSITA’ APPARENTE (da)

Esprime il peso dell’unità di volume (apparente) (g/ml) della polvere

DENSITÀ APPARENTE (

d

_a): rappresenta il rapporto tra la massa della polvere e il suo volume apparente (d = m/V_a),

• DENSITÀ APPARENTE AL VERSAMENTOo densità del campione come tale

• DENSITÀ APPARENTE ALLO SCUOTIMENTOo densità dopo impaccamento

DENSITÀ VERA (

d

_v): rappresenta il rapporto tra la massa della polvere e il suo volume vero (d = m/V), quindi non è altro che il peso specifico della sostanza che costituisce quella polvere (si misura con il picnometro).

POROSITÀ 

Percentuale di spazio corrispondente al volume dei pori (V) rispetto a volume apparente della polvere

V

_a

= V

_v

+ V

 = V X 100 = V

^a

-V

^v

X 100

V

_a

V

_a

 = (1 - d

^a

/d

^v

) X 100

Determinazione porosità:

Porosimetro a mercurio

V_a = volume apparente

V_v= volume vero delle particelle V= volume occupato dai pori

Procedimento

•In un cilindro graduato da 250 ml (che permetta la lettura a 2 ml), asciutto, introdurre delicatamente, senza compattare, approssimativamente 100 g (m) del campione in esame, pesato con un’accuratezza dello 0,1 per cento.

•Se necessario, livellare la polvere con cautela senza compattarla e leggere il volume apparente (V₀) della polvere non assestata prendendo in considerazione l’unità graduata più prossima.

•Calcolare la densità d’insieme in grammi per millilitro usando la formula m/V₀.

•Generalmente, per la valutazione di questa proprietà è preferibile effettuare più determinazioni.

•Se la densità della polvere è troppo bassa o troppo alta, cosicché il campione in esame presenta un volume apparente, in assenza di compattazione, maggiore di 250 ml o minore di 150 ml, non è possibile utilizzare un campione di 100 g di polvere. In questo caso, si deve prelevare un campione di massa diversa, tale che il suo volume apparente, in assenza di compattazione, sia compreso tra 150 e 250 ml (volume apparente maggiore o uguale al 60 per cento del volume totale del cilindro); la massa del campione è specificata nell’espressione dei risultati.

•Per campioni aventi un volume apparente compreso tra 50 e 100 ml, è necessario utilizzare un cilindro da 100 ml che permetta la lettura ad 1 ml; il volume del cilindro è specificato nell’espressione dei risultati.

Misura effettuata in un cilindro graduato

occupato volume

polvere della

0 = peso



FU XII: VOLUME APPARENTE 2.9.15

Il saggio del volume apparente si effettua per determinare, in condizioni definite, i volumi apparenti prima e dopo impaccamento, la capacità di impaccarsi e le densità apparenti di solidi suddivisi (per esempio polveri, granuli).

APPARECCHIATURA

L'apparecchiatura è costituita da:

un apparecchio di impaccamento capace di generare in 1 min 250 ± 15 colpi, mediante caduta da un'altezza di 3 ± 0,2 mm.

Il supporto per il cilindro graduato, compreso il dispositivo di bloccaggio, ha una massa di 450 ± 5 g; un cilindro graduato da 250 ml (con divisioni ogni 2 ml) la cui massa è di 220 ± 40 g.

FU XI: VOLUME APPARENTE

ESPRESSIONE DEI RISULTATI

• Volume apparente prima dell'impaccamento o volume del campione come tale: V₀

• Volume apparente dopo impaccamento o volume impaccato: V₁₂₅₀ o V₂₅₀₀

• Capacità di impaccamento: V₀- V₅₀₀

FU XI: VOLUME APPARENTE

ESPRESSIONE DEI RISULTATI

Densità apparente prima dell'impaccamento o densità del campione come tale:

m/v

₀

(espresso in g/ml) (densità al versamento).

Densità apparente dopo impaccamento o densità del prodotto impaccato:

m/v

₁₂₅₀

o m/v

₂₅₀₀

(espresso in g/ml) (densità compattata).

FATTORI CHE INFLUISCONO SUL Va e da

Va (…e quindi da) dipende da:

• Grandezza delle particelle

• Forma delle particelle

• Distribuzione dimensionale delle particelle

• Disposizione reciproca delle particelle

ESEMPIO

POLVERI LEGGERE POLVERI PESANTI

MgCO

₃

leggero pesante

d 0,083 0,5

V 12 2

FU X:

Magnesio carbonato leggero: 15 g occupano 180 ml

Magnesio carbonato pesante: 15 g occupano 30 ml

FATTORI CHE INFLUISCONO SUL Va e da

Va (…e quindi da) dipende da:

• Grandezza delle particelle

• Forma delle particelle

• Distribuzione dimensionale delle particelle

• Disposizione reciproca delle particelle

• Per un corretto dosaggio volumetrico delle polveri (involucri di gelatina nelle capsule rigide o nella camera di compressione di una comprimitrice per la realizzazione delle compresse).

• Influenza della granulometria sul Va (uno stesso volume potrà venire occupato da diverse quantità in peso di polvere).

• Fondamentale per un corretto dosaggio del p.a. presente in una miscela di polvere.

• Valutazione indiretta della Scorrevolezza di una polvere

Densità apparente perché importante?

AREA SUPERFICIALE SPECIFICA

S _sp= A V

→

L’area superficiale specifica è l’area totale delle particelle di materiale contenute nell’unita di massa o di volume.

• Metodo della permeabilità ai gas

• Metodo basato sull’adsorbimento di gas

L’Area superficiale specifica (S

^sp

) di una polvere è la somma dell’area

superficiale delle particelle e di quella dei pori, riferita all’unità di massa (cm

²

/g) (S

^sp

w) o all’unità di volume (cm

²

/cm

³

) (S

^sp

v).

S

^sp

w = Area/1g

S

^sp

v = Area/1ml

1g o 1ml

AREA SUPERFICIALE SPECIFICA

Metodi di determinazione

• Permeabilità ai gas

• Adsorbimento dei liquidi

• Adsorbimento dei gas

ADSORBIMENTO DEI GAS

Si basa sulla determinazione del volume di gas che la polvere adsorbe per formare uno strato monomolecolare.

Tecnica BET da Braunauer, Emmett e Teller del 1938

0 0

) 1 (

1 )

( V bP

P b

b V P

P V

P

m m

+ −

− =

• Vm = volume (cm³) di gas (es. N₂) che 1 g di polvere può adsorbire come monostrato, ad una pressione P e temperatura costante (T. ambiente).

• V = volume del gas adsorbito a pressione (1 Atm) e temperatura (0°C) standard

• Po= pressione di vapore del gas (es.N₂) alla saturazione

• P= pressione di esercizio

• b= costante che tiene conto del calore di adsorbimento

Isoterma

Calcolato Vm dall’isoterma, la Ssp si calcola con la seguente equazione:

m

m m cm g V

x V

Ssp = 







=  ⁻ 4,36( / . )

10 1 22400

10 023 , 6 10

24 ,

16 _{2 3}

4

23 16

Sn = area occupata da una molecola di gas (per N

₂

è pari a 16,24

^X

10

^-16

cm

²

)

N = numero di Avogadro, 6,023x10

²³

/ mole

M = volume molare del gas a condizioni standard di temperatura e pressione, pari a 22400 cm

³

;

m = massa di polvere in esame, in grammi

Una quantità nota di sulfadiazina microcristallina (1g) viene sottoposta al saggio, utilizzando N

₂

. Noto Vm (3,47 cm

³

) dall’equazione precedente, la sua Ssp sarà:

10⁴ per convertire cm² in m²

g m

V

Ssp = 4 , 36 

_m

= 15 , 12

²

/

m

n

V

Mm N Ssp S 

=

Adsorbimento polvere

Zucchero semolato Zucchero a velo

Fenomeno di superficie

Penetrazione e distribuzione delle molecole assorbite nel materiale assorbente.

Proprietà adsorbenti

Adsorbimento fisico Adsorbimento chimico

Agenti decoloranti: carbone attivo

Agenti essiccanti: gel di silice, allumina

Formulazioni con eccipienti adsorbenti: influenza la liberazione del p.a.

Nella preparazione dei vaccini Tecniche preparative: cromatografia

Adsorbimento in zone dell'organismo:

carbone attivo, caolino, per ingestioni di veleni o sostanze dannose prodotte dalla microflora batterica.

Proprietà adsorbenti-utilizzi in campo farmaceutico

SCORREVOLEZZA di una polvere



…..un oggetto posto su di un piano inclinato comincia a scorrere quando l ’ angolo di inclinazione raggiunge un valore che supera le forze di frizione esistenti tra l’oggetto ed il piano

 È la capacità delle particelle di scorrere l’una sull’altra con una certa costanza

Si ha scorrevolezza fino a quando:  Fs =  Fc

▪ Forze di scorrimento ( Fs) = forza di gravità, densità vera delle particelle, volume e forma rotondeggiante della particella, inclinazione del piano sul quale scorrono le particelle, ecc..

▪ Forze di contrasto (Fc)

forze di coesione (

tra le particelle di una polvere)

• forze di van der Walls (diametro inferiore ai 100

m)

• presenza di film superficiali di vapori o di liquidi

• forze elettrostatiche originate dal contatto tra particelle poco conduttrici.

forze di adesione

(

tra le particelle e la superficie del contenitore cui sono messe a contatto).

FATTORI CHE INFLUENZANO SCORREVOLEZZA DELLE POLVERI

• Attrito (Forze di coesione e Forze di adesione)

• Forma delle particelle

• Dimensione delle particelle (area superficiale specifica)

• Densità delle particelle

LE CONDIZIONI IDEALI PER UNA ELEVATA SCORREVOLEZZA

❖ SUPERFICIE LISCIA

❖ SFERICITA’ DELLE PARTICELLE

❖ ALTO PESO SPECIFICO

❖ DIMENSIONI (>100 µm)

FORMA DELLE PARTICELLE

Passaggio della polvere attraverso il collo di un imbuto

la polvere scorre la polvere “si incanta”

GRADO DI SCORREVOLEZZA

Osservazione visiva

Misurazione dell’ANGOLO DI RIPOSO

DETERMINAZIONE DEL GRADO DI SCORREVOLEZZA

metodo statistico diretto basato sulla misurazione dell’ANGOLO DI RIPOSO

Tg = sen/cos = h/r

h r



F.U. XII 2.9.36. Scorrimento polveri

F.U. XII 2.9.36. Scorrimento polveri

Valutazione dei risultati

Dopo che il recipiente è stato riempito di polvere, si apre lo sportello; in tal modo la polvere fluisce all’esterno lasciando, sul piano circolare, un mucchio conico del quale si misurano he r.

Apparecchio che riduce i fenomeni di caduta dall’imbuto

ANGOLO DI RIPOSO

metodo statistico diretto

Indice di Hausner e Indice di comprimibilità, metodo semplice e rapido per la determinazione delle caratteristiche di scorrimento delle polveri (nonché dimensione e morfologia, area superficiale, umidità e coesione dei materiali - la stabilità e solidità dei ponti e archi fra le particelle).

Si basa sulla determinazione del volume apparente prima e dopo l’impaccamento.

100

% lità comprimibi di

Indice

0 0− 

= V

V

V _f

Vf = Volume apparente dopo impaccamento

V₀= Volume apparente del campione al versamento

V

f

V

⁰

Hausner

di

Indice =

100

% lità comprimibi di

Indice = −

⁰



f f







0

Hausner di

Indice



 f

=

f = densità tapped dopo impaccamento

₀ = densità bulk del campione al versamento

Metodo indiretto

F.U. XII 2.9.36. Scorrimento polveri

Valutazione dei risultati

Saggio di scorrimento: capacità dei solidi suddivisi a scorrere verticalmente in condizioni definite

Introdurre in un imbuto asciutto, la cui apertura alla base è stata ostruita opportunamente, senza compattare, un campione in esame pesato con l'accuratezza dello 0,5 per cento. La quantità del campione dipende dal volume apparente e dall'apparecchio usato. Sbloccare l'apertura inferiore dell'imbuto e misurare il tempo necessario perché l'intero campione defluisca dall'imbuto. Effettuare tre determinazioni.

La capacità di scorrimento viene espressa in secondi e decimi di secondo, riferita a 100 g di campione. I risultati dipendono dalle condizioni di conservazione del materiale in esame.

Metodo dinamico

F.U. XII 2.9.16. Scorrimento F.U. XII 2.9.36. Scorrimento polveri

Metodo dinamico

COME PUO’ ESSERE MIGLIORATO IL GRADO DI SCORREVOLEZZA DELLE POLVERI

• Aumento delle dimensioni delle particelle (per esempio con la granulazione, aggiungendo una polvere grossolana o eliminando un’aliquota di polvere fine).

• Modifica della forma delle particelle favorendo la formazione di particelle sferiche utilizzando per esempio lo spray-drying (lattosio spray-dried).

• Eliminazione, o quanto meno, riduzione delle forze superficiali che frenano lo

scorrimento, con essiccamento o aggiunta di polvere finissima di ossido di magnesio.

• Aggiunta di Particolari “Regolatori dello Scorrimento”:

• Glidanti che riducono le forze di coesione tra le particelle (Talco, amido, silice colloidale etc.)

• Lubrificanti che riducono le forze di adesione tra particelle e superfici contenitore (Stearati di magnesio)

Proprietà dei solidi

⚫

Polimorfismo

⚫

Solubilità

⚫

Velocità di dissoluzione

La cella unitaria

⚫

Reticolo cristallino (ioni o molecole)

⚫

Cella Unitaria

NaCl cella unitaria cubica Lunghezza cella 0.5641 nm 4 ioni Na⁺ e 4 ioni Cl^-

Na

⁺

Cl

^-

Le celle unitarie (reticoli di Bravais)

7 celle unitarie primitive Farmaci: triclina, monoclina, ortorombica 7 variazioni sulle celle unitarie primitive

L’abito cristallino

L’abito cristallino definisce l’apparenza esterna, la forma del cristallo nel suo complesso in termini generali (aspetto macroscopico). Per uno stesso tipo di abito possono esistere diverse combinazioni delle forme cristallografiche.

❖ Acidulare (aghiforme)

❖ Prismatico

❖ Piramidale

❖ Laminare

❖ Equidimensionale

❖ Colonnare

❖ Lamellare

❖ A piastra

Stessa forma cristallografica (esagonale) ma diverso abito

Stesso abito ma diversa forma cristallografica

Da una stessa unità elementare si possono ottenere abiti cristallini diversi

Cella elementare (cubica)

Lamellare

Aghiforme

Stessa cella diverso abito cristallino

Cubo z

z

z y y

y

x x

x

L’abito cristallino

Un farmaco con diversi abiti cristallini presenta:

❖ Biodisponibilità confrontabili

❖ Differenze tecnologiche

•Cristalli a piastra sono più facili da iniettare rispetto a cristalli aghiformi

•Cristalli a piastra di tolbutamide formano archi e ponti nella camera di compressione

GRADO DI SCORREVOLEZZA

Si sfrutta un metodo statistico basato sulla misurazione dell’ANGOLO DI RIPOSO.

Tg = sen/cos = h/r

 minore di 25° = scorrevolezza eccellente

 = a 25-30° = scorrevolezza buona

 30-40° = scorrevolezza media

 maggiore di 40° = scorrevolezza scarsa

h r



Cristallizzazione

1. Sovrasaturazione della soluzione (raffreddamento, evaporazione, aggiunta agente precipitante, variazione pH)

2. Formazione dei nuclei cristallini (primaria o secondaria) 3. Crescita dei cristalli intorno ai nuclei

Equazione sulla velocità di cristallizzazione dm = AD(C_ss-C_s)

dt δ

A=area della superficie del cristallo D=coefficiente di diffusione del soluto δ= spessore dello strato di diffusione

C_ss= concentrazione del soluto alla sovrasaturazione C_s= concentrazione del soluto alla saturazione

Cristallo in formazione

C_s= concentrazione del soluto alla saturazione C_ss= concentrazione del soluto alla sovrasaturazione