I
RIASSUNTO
Il Mieloma Multiplo (MM) è una neoplasia con un’incidenza annua è di tre nuovi casi per 100.000 abitanti, mentre l’età media di insorgenza è di 70 anni, con una prevalenza nel sesso maschile. La prognosi dei pazienti di MM è piuttosto variabile e la sopravvivenza oscilla da 20 a 60 mesi.
La terapia varia a secondo dello stadio clinico della malattia, ma uno dei regimi maggiormente usati è denominato DAV o VAD-like (dal nome dei farmaci impiegati, che sono vincristina, adriblastina e desametasone), che produce una buona risposta, senza danneggiare le cellule sane del midollo osseo, che sono destinate all’autotrapianto.
Tuttavia una discreta percentuale di pazienti risulta refrattario alle dosi standard, e possono manifestare effetti collaterali, anche molto gravi. La variabilità interindividuale nella risposta clinica e nella sensibilità alla tossicità del farmaco, comune a molti regimi chemioterapici, può essere associata ad alterazioni genetiche, tra cui alcune mutazioni puntiformi (SNPs) in grado di alterare i livelli delle proteine coinvolte nel meccanismo d’azione del farmaco o nella sua biotrasformazione.
La relazione tra la risposta alla chemioterapia e il genotipo del paziente può fornire utili informazioni che possono essere usate per predire l’efficacia de trattamento e/o la tossicità.
Lo scopo del presente lavoro di tesi è di valutare la risposta individuale alla terapia DAV, in pazienti affetti da MM, in relazione al polimorfismo genetico di due enzimi metabolici Glutatione-S-Trasferasi-P1 (GSTP1 105Val) e NAD(P)H- Chinone:Ossidoreduttasi (NQO1 ProSer187) e del trasportatore ABCB1
Riassunto ________________________________________________________________________________________
II
(C3435T). Il GSTP1 appartiene alla famiglia delle Glutatione-S-Transferasi, un gruppo di enzimi della fase II di detossificazione, attraverso la coniugazione con il glutatione, di numerosi xenobiotici e chemioterapici. La variante GSTP1 105Val è associata ad una bassa stabilità termica ed ad una alterata attività catalitica substrato-specifica rispetto all’allele selvatico. Il gene NQO1 codifica per la NAD(P)H-Chinone:Ossidoreduttasi, un flavoenzima citosolico di fase I nel metabolismo degli xenobiotici e la sua variante 187Ser è associata ad una perdita di attività catalitica. Il gene MDR1 (o ABCB1) codifica per la glicoproteina-P (gp- P), un membro della superfamiglia dei trasportatori di membrana (ABC). La gp-P è coinvolta nel trasporto attivo di un ampio numero di molecole anfipatiche attraverso le membrane lipidiche. Il principale ruolo fisiologico è di protezione della cellula, e quindi dell’organismo, contro gli xenobiotici compresi i farmaci, come ad esempio le antracicline e gli alcaloidi della vinca. Il polimorfismo C3435T di MDR1 è la sola variante che è stata associata ad un’espressione alterata della proteina in vari tessuti e, generalmente, risulta in una diminuzione dei livelli di espressione.
Il gruppo di pazienti reclutati prevalentemente dall’U.O. di Ematologia dell’Università Pisana, con la collaborazione delle U.O. di Parma e Reggio Calabria, è composto da 115 individui affetti da MM e sottoposti a regime DAV.
Dei partecipanti allo studio sono state raccolte le informazioni sulle variabili demografiche (età, sesso) e cliniche (diagnosi, trattamento e follow-up) e campioni di sangue, da cui è stato estratto il DNA per l’analisi del genotipo con la metodica Taqman. L’analisi del genotipo non ha messo in evidenza alcun effetto significativo per i polimorfismi di NQO1 e MDR1 in relazione alla risposta alla chemioterapia, al trapianto e alla sopravvivenza a 30 mesi. Mentre la variante GSTP1 105Val risulta statisticamente associata con un esito peggiore della chemioterapia di induzione, ma non ha effetto sulla sopravvivenza. Questo risultato indica che GSTP1 potrebbe essere un “marker predittivo” della risposta a DAV nel trattamento del Mieloma Multiplo.
