Vittorio Tripodi pdf

Infezioni perinatali: risposta Infezioni perinatali: risposta infiammatoria

infiammatoria materno materno - - fetale fetale e e patologie

patologie neonatali neonatali

Dipartimento di Pediatria Dipartimento di Pediatria Cattedra di

Cattedra di NeonatologiaNeonatologia e UTINe UTIN 2a Università degli Studi di Napoli 2a Università degli Studi di Napoli

Vittorio Tripodi

Baia di Conte 10-14 Settembre 2006

… … Infezioni Infezioni perinatali perinatali

MATERNAL INFECTION Bloodstream

Bloodstream invasioninvasion PlacentalPlacental invasioninvasion Fetal

Fetal infectioninfection

PREMATURE INFANT PREMATURE INFANT

Progressive tissue damage Non apparent Sequelae of

Progressive tissue damage Non apparent Sequelae of infectioninfection leading

leading toto sequelaesequelae diseasedisease or deathor death

… … molte molte infezioni croniche perinatali infezioni croniche perinatali

materne sono

materne sono asintomatiche asintomatiche , con utero , con utero trattabile e senza leucocitosi

trattabile e senza leucocitosi periferica…secondarie

periferica…secondarie a a vaginosi vaginosi batteriche

batteriche

Goldenberg :2000

… … un piccolo numero di neonati presenta un piccolo numero di neonati presenta colture ematiche e del liquido

colture ematiche e del liquido

cerebrospinale positive alla nascita, pur in cerebrospinale positive alla nascita, pur in

assenza di patologia materna

assenza di patologia materna conclamata conclamata

Stoll B; J Ped: 1996

Patogeni isolati nel liquido amniotico

Patogeni isolati nel liquido amniotico in corso di sepsi in corso di sepsi intra

intra--amnioticheamniotiche: I risultati dello studio: I risultati dello studio

2424 Gardnerella

Gardnerella vaginalisvaginalis

5-5-1010 Other

Other aerobicaerobic Gram-Gram-negativenegative RodsRods

8-8-12,5512,55 Escherichia

Escherichia ColiColi

5-5-1111 Enterococci

Enterococci

1212-19-19 Group

Group B StreptococciB Streptococci Aerobes

Aerobes

6-6-77 Fusumbacterium

Fusumbacterium sp.sp.

7-7-3333 Peptostreptococcus

Peptostreptococcus

1111-29-29 Bacteroides

Bacteroides hiviushivius Anaerobes

Anaerobes

3131-35-35 Mycoplasma

Mycoplasma hominishominis

4747-50-50 Ureaplasma

Ureaplasma UrealiticumUrealiticum Genital

Genital MycoplasmaMycoplasma

Representative

Representative % isolated% isolated Microbe

Microbe

Remington: Infection Disease – Fifth Edition - Saunders C. 2001

Patogenesi:

Patogenesi: S.I.R. S.I.R. – – parto parto pretermine pretermine

Choriodecidual

Choriodecidual bacterialbacterial colonizationcolonization (endotoxins(endotoxins and exotoxinsand exotoxins)) Fetal

Fetal tessuetessue MaternalMaternal

response

response responseresponse

Chorioamnion Chorioamnion and placenta and placenta Decreased

Decreased chorionicchorionic IncrisedIncrised cytokinescytokines Prostaglandin

Prostaglandin--DehydrogenasiDehydrogenasi and chemokynesand chemokynes Increased

Increased prostaglandinsprostaglandins NeutrophilNeutrophil infiltrationinfiltration PgEPgE_{2 2} PgF₂α

Myometral

Myometral contractioncontraction ChorioamnionChorioamnion weakeningweakening and rupturand ruptur

PRETERM DELIVERY PRETERM DELIVERY

SIR SIR

ACTH

Goldenberg; New Eng J of Med: 2000

Cascata delle

Cascata delle citochine citochine

INFEZIONI PERINATALI INFEZIONI PERINATALI

SIR SIR

Citochine

IL-4 IL-10, IL-13, TNF-β, TGF-β

Fattori

antinfiammatori Fattori

proinfiammatori

Citochine

IL-1, IL-6, IL-8 TNF-α

Infezioni perinatali Infezioni perinatali

Parto

Parto pretermine pretermine

S.I.R

S.I.R . . S.I.R. S.I.R.

NEONATO NEONATO

Danno Diretto Danno Indiretto Danno Diretto Danno Indiretto

Virus …endo-esotossine Patologia di organi e sistemi

NEONATO

Segni clinici Segni clinici

S.R.I.F.

S.R.I.F.

Ridotti movimenti fetali Ridotti movimenti fetali

Gomez-Romero; Am J Obst Gynecol: 1998

Ridotti Ridotti movimenti movimenti respiratori respiratori

Depressione Depressione

del SNC

del SNC

Nel neonato si palesa un paradosso biologico Nel neonato si palesa un paradosso biologico : :

la deficienza di alcuni meccanismi di difesa si la deficienza di alcuni meccanismi di difesa si associa ad un elevato rischio di danno

associa ad un elevato rischio di danno tissutale tissutale indotto proprio dal processo infiammatorio indotto proprio dal processo infiammatorio

attivato attivato

Laurenti in Neonatologia 99 – Ed. Verducci

CORD BLOOD LEVELS OF IL CORD BLOOD LEVELS OF IL-- 88

pg/mlpg/ml

750

750 * = p<0.06 vs* = p<0.06 vs groupgroup 2 e 32 e 3

** 500 500

250250 00

group 1 group

group 1 group 2 2 groupgroup 33

mean+mean+ SEM: 389.3+SEM: 389.3+115.9 30.2115.9 30.2++5.1 33.95.1 33.9++8.68.6 range

range : 20.0-: 20.0-937 13.7937 13.7--76.2 20.076.2 20.0--9797 median

median : 307 27.5 20.0: 307 27.5 20.0 CI 95% : 127

CI 95% : 127--651 18.9651 18.9-41.5 14.4-41.5 14.4--53.353.3

CORD BLOOD LEVELS OF

CORD BLOOD LEVELS OF TNF-TNF-αα

pg/mlpg/ml 44 33 22 11

00

group 1 group 2

group 1 group 2 groupgroup 33

mean+mean+ SEM: 2.67+SEM: 2.67+0.69 2.60.69 2.6++0.95 2.060.95 2.06+0+0.72.72 range

range : 1.0-: 1.0-6.1 1.06.1 1.0--10.2 1.010.2 1.0++7.87.8 median

median : 1.45 1.0 1.0: 1.45 1.0 1.0 CI 95% : 1.1

CI 95% : 1.1--4.2 0.494.2 0.49--4.7 0.434.7 0.43--3.683.68

CORD BLOOD LEVELS OF IL

CORD BLOOD LEVELS OF IL--11ββ

pg/ml pg/ml

30 *

30 * confidence intervalconfidence interval

2020 1010

00

group 1 group 2

group 1 group 2 group 3group 3

mean+mean+ SEM: 11.9+SEM: 11.9+6.4 12.36.4 12.3++1.3 15.31.3 15.3++7.67.6 range : 0.97

range : 0.97-63 1.0-63 1.0--25 0.9525 0.95--73.773.7 median : 1.45 1.0 4.85

median : 1.45 1.0 4.85

* CI 95% :

* CI 95% : --2.62.6--26.4 0.926.4 0.9--5.4 5.4 --11.9.9--32.432.4

CORD BLOOD LEVELS OF IL CORD BLOOD LEVELS OF IL--66

pg/mlpg/ml

750

750 * = p<0.01 vs* = p<0.01 vs groupgroup 22

** 500 500

** 250250

00

group 1

group 1 groupgroup 2 group2 group 33

mean+mean+ SEM: 360.4+SEM: 360.4+157.8 158.8157.8 158.8++122.3 8.6122.3 8.6++3.123.12 range

range : 1.0-: 1.0-1100 2.01100 2.0--1373 1.01373 1.0--36.1 36.1 median

median : 60.35 26.5 4.75: 60.35 26.5 4.75 CI 95% : 3.3

CI 95% : 3.3--717 113.6717 113.6--431 1.5431 1.5--15.6615.66

RISPOSTA MATERNO-FETALE

Citochine Citochine

antinfiammatorie antinfiammatorie

CARSCARS

Citochine Citochine

proinfiammatorie proinfiammatorie

SIRSIR

PATOLOGIE NEONATALI

RDS CLD PVH WMD CP NEC

Harris MC; J Ped: 1994 – Mc Cloy MP; Ped Research: 2002

Citochine

Citochine ed infezione ed infezione

™™ La concentrazione delle interleuchineLa concentrazione delle interleuchine e delle e delle chemochine

chemochine circolanti nel neonato preterminecircolanti nel neonato pretermine senzasenza infezione

infezione è simile a quella del neonato a termineè simile a quella del neonato a termine

™™ Nel neonato Nel neonato preterminepretermine la la chemiotassichemiotassi è ridottaè ridotta

Sullivan

Sullivan PedPed Res 2002Res 2002

™™ Nel neonato Nel neonato preterminepretermine è compromessa l’è compromessa l’increzioneincrezione delle

delle citochinecitochine antinfiammatorie antinfiammatorie (IL-(IL-4, IL-4, IL-10, TGF10, TGF--ββ)) con con deficit della CARS

deficit della CARS ( ( CompensatoryCompensatory AntinflammatoryAntinflammatory Response

Response Syndrome)Syndrome)

Schultz

Schultz; ; ClinClinExpExpImmunolImmunol20042004

Ruolo centrale delle

Ruolo centrale delle citochine citochine TNF TNF - - α α

Interleuchina 6 Interleuchina 8

Interleuchina 6

Interleuchina 6 Interleuchina 10

Yoon; Am J Ostet Gynecol:1997

attivazione inibizione

… … Citochine Citochine ed infezione ed infezione

™™ Alte concentrazioni di ILAlte concentrazioni di IL--66 nel sangue materno nel sangue materno predicono complicanze infettive nel neonato

predicono complicanze infettive nel neonato

Lewis

Lewis; Am; Am J PerinatolJ Perinatol 20012001

™™ IL-IL-6 -6 - 174 GG174 GG è associata ad un rischio doppio di è associata ad un rischio doppio di setticemia nel

setticemia nel preterminepretermine

Harding

Harding; ; PedPed: 2003: 2003

™™ La PROM è associata ad elevati livelli di La PROM è associata ad elevati livelli di citochinecitochine nel nel sangue cordonale e a patologia

sangue cordonale e a patologia neonataleneonatale

™™ L’ infiammazione della placenta, la corionamnioniteL’ infiammazione della placenta, la corionamnionite la la funisite

funisite sono associate nel neonato ad elevati livelli di sono associate nel neonato ad elevati livelli di ILIL--66 nel sangue del cordonenel sangue del cordone

Rogers

Rogers; ; HumHumPatholPathol 20022002

… … Citochine Citochine materne ed infezione materne ed infezione

™™ Cellule del liquido amniotico (AFC) producono Cellule del liquido amniotico (AFC) producono Interleuchine

Interleuchine 6 ed 86 ed 8

Mazzucchelli

Mazzucchelli –– Rondini; AmRondini; Am J ReprodJ Reprod ImmImm20042004

™™ Alte concentrazioni di InterleuchineAlte concentrazioni di Interleuchine 6 ed 86 ed 8 sono sono predittive di sepsi e patologie

predittive di sepsi e patologie neonatalineonatali

Lewis

Lewis: : AmAm J PerinatolJ Perinatol; 2001; 2001 Arnon

Arnon: J : J PerinatPerinat. . MedMed; 2004; 2004

… … Citochine Citochine ed infezione ed infezione

Elevati livelli di

Elevati livelli di ILIL--6, IL6, IL--8 e PCR8 e PCR identificano le sepsiidentificano le sepsi precoci

precoci( ( the best test time 0 the best test time 0 ))

Laborada

Laborada e colle coll; ; AmAmJ PerinatJ Perinat:2003 :2003 Serra e

Serra e collcoll; ; PedPed MedMede Chire Chir: 2004: 2004

……e……e fanno ridurre l’antibioticoterapiafanno ridurre l’antibioticoterapia

Franz

Franz A R; PediatricsA R; Pediatrics 20042004

Il dosaggio dell’

Il dosaggio dell’interleuchinainterleuchina 8 e della proteina 8 e della proteina CC--reattivareattiva ha ridotto la terapia antibioticaha ridotto la terapia antibiotica non

necessaria nei neonatinei neonati

Studio multicentrico in 8

centri su 1.291 neonati IL-8 >70 pg/ml e/o PCR>10 mg/L

804/867 93% (91

804/867 93% (91--95)95) Valore predittivo negativo

Valore predittivo negativo

245/361 68% (63 245/361 68% (63--7272 Valore predittivo positivo

Valore predittivo positivo

804/920 87% (84

804/920 87% (84--89)89) Specificità

Specificità

245/308 80% (75

245/308 80% (75--84)84) Sensibilità

Sensibilità

Tutti i 1.291 neonati (327 con diagnosi successiva di infezione,964

senza infezione) Dati grezzi % ( IC al 95%)

Franz e Coll; Pediatrics 2004

Displasia broncopolmonare Displasia broncopolmonare

Criteri istopatologici di Northway

Infiammazione parenchimale

metaplasia epiteliale delle vie aeree aree di enfisema e fibrosi

Northway WHY et al: NEJM 276, 357, 1967

SIR persistente SIR persistente

PDAPDA

ventilazione meccanica ventilazione meccanica

MIP nutrizione MIP nutrizione

basso peso basso peso Glucocorticoidi

Glucocorticoidi

DANNO TISSUTALE DANNO TISSUTALE

Alterati fenomeni produttivi e distruttivi Alterati fenomeni produttivi e distruttivi

Bancalari - Cavazza; Ital J Ped: 2004

CLD CLD

Citochine

Infezioni prenatali Infezioni postnatali

Sviluppo polmonare

prenatale Sviluppo polmonare

postenatale

Batteri e lipopolisaccaridi inducono i macrofagi polmonari alla sintesi di abnormi quantità di TNF-α

ed IL-10 determinando l’effetto priming e conseguente auto-injury polmonare

Nel BAL di neonati pretermine in corso di infezioni manifeste o misconosciute sono state trovate

elevate quantità di citochine.

Watterberg; Ped:1996 Blahnik;

Ped Research: 2001

IL-1-β MCP-1 ICAM 1

TNF-α IL-16

IL-6 IL-8 IL-10

Aspirato tracheale

BAL Ureaplasma Urealyticum

Emorragia Polmonare Distress respiratorio

bassi valori

Baier; Ped Pulmonol: 2002 – Wang; Early ????2002 – Kotecha; Ped Research: 2004

Virus-batteri-funghi-endotossine

Macrofagi-neutrofili

Linfociti

Funzione delle

Funzione delle collectine collectine

inibizione inibizione

stimolazione stimolazione

Vaandrager AB; Biol Neon: 2000

Citochine

Citochine e e Surfattante Surfattante

…in…in corso di corso di amnioniteamnionite

Very Premature Lung

Transitional Mature Lung

-RDS + RDS

IL-1α

azione bifasica

SP-A SP-B mRNA SP-B SP-C

inibizione

Vayrynen; Ped Research: 2004

I deficit neurologici nei neonati VLBW si I deficit neurologici nei neonati VLBW si

associano a lesioni cerebrali

associano a lesioni cerebrali ipossico- ipossico - ischemiche

ischemiche (HIE) ed emorragiche (IVH (HIE) ed emorragiche (IVH – – PVH) PVH) e a e a leucomalacia leucomalacia periventricolare periventricolare

De Vries S; Early Human Dev: 1988 Volpe JJ; Clin Perinat: 1997

Vi è stretta correlazione fra infezioni uterine Vi è stretta correlazione fra infezioni uterine

ascendenti, concentrazione di

ascendenti, concentrazione di citochine citochine proinfiammatorie

proinfiammatorie nei tessuti materni e nel nei tessuti materni e nel sangue cordonale,parto

sangue cordonale,parto pretermine pretermine ,WMD, ,WMD, Cerebral

Cerebral Palsy Palsy

Wu – Colford: Meta-Analysis; Jama: 2000 Kaukola; Ann Neurol: 2004

Nei neonati a termine vi è correlazione Nei neonati a termine vi è correlazione significativa tra

significativa tra corioamnionite corioamnionite , aumento delle , aumento delle citochine

citochine nel sangue, anomalie all’esame nel sangue, anomalie all’esame neurologico e sviluppo di HIE/convulsioni neurologico e sviluppo di HIE/convulsioni

Shalak L F; Ped: 2002

2.0(1.3

2.0(1.3--3.1)3.1) 2.1(1.5

2.1(1.5--2.9)2.9) Cohort

Cohort 1991-1991-19931993

…………LevitonLeviton etet alal⁹⁹ Summary

Summary

cPVL (P =.87) Histologic Chorioamnionitis and

3.9(1.2

3.9(1.2--14.0)14.0) 1.6(0.9

1.6(0.9--2.7)2.7) Case control

Case control 1983-1983-19901990

Jacobsson

Jacobsson etet al al ¹⁹¹⁹ Summary

Summary

7.6(0.9

7.6(0.9--66.6)66.6) Cohort

Cohort 1993-1993-19951995

…………YoonYoon etet al al ¹²¹²

CP (P =.20) Histologic Chorioamnionitis and

7.3(1.9

7.3(1.9--28.2)28.2) 3.0(2.2

3.0(2.2--4.0)4.0) Case control

Case control 1992

1992--19931993

……

……PerlmanPerlman etet alal⁵⁷⁵⁷ Summary

Summary

cPVL (P =.48) Clinical Chorioamnionitis and

1.9(1.4

1.9(1.4--2.5)2.5) Summary

Summary

2.1(0.7

2.1(0.7--6.1)6.1) Case control

Case control 1983-1983-19911991

Wilson

Wilson –– Costello etCostello et alal¹³¹³

2.1(1.0

2.1(1.0--4.1)4.1) Case control

Case control 1983-1983-19901990

…………JacobssonJacobsson etet al al ¹⁹¹⁹

CP (P =.23) Clinical

Clinical ChorioamnionitisChorioamnionitis andand

Corioamnionite

Corioamnionite e CP o e CP o cPVL cPVL in neonati in neonati pretermine pretermine

Esposure and

Outcome Study

years Study

Design Relative Risk (95% confidence

interval)

0.1 1.0 10 100 Meta-Analysis : Wu-Colford, Jama:2000

Metanalisi Metanalisi

Corioamnionite e WMD: O.R. = 1.6 (95% I.C.) 1.0 - 2.5

(debole correlazione)

Corioamnionite e CP: O.R. = 1.5 ( 95% I.C.) 0.9 – 2.5 Vasculite fetale e WMD: O.R. = 3 ( 95% I.C.) 2.5 – 5.0

Dammann O – Leviton A; Early Human Develop: 2004

Modello di danno cerebrale nel neonato Modello di danno cerebrale nel neonato

pretermine pretermine

A. Componente dell’/degli insulto/i B. Componente dello sviluppo Correlata all’esposizione… Regolata dallo sviluppo

Infezione Ipossia

Ischemia Riperfusione Infiammazione

a. Fattori vascolari/ependimali b. sviluppo dell’oligodendroglia c. Fattori protettivi endogeni d. Fattori trofici della madre

Maggiore vulnerabilità

Danno alla sostanza bianca

?

citochine

Damman – Leviton; Pediatrics: 1999

Rilascio TNF, IL

Rilascio TNF, IL--1, IL-1, IL-66 Liberazione fattori

Liberazione fattori chemiotatticichemiotattici, cellule , cellule infiammatorie,

infiammatorie,macrofagimacrofagi Produzione radicali liberi Produzione radicali liberi

DANNO CELLULARE DANNO CELLULARE

( Oligodendrociti )

Tahraoui et al; Brain Pathol 2001

Ischemia Riperfusione

Attivazione microglia

The inflammatory hypothesis is one of the important prenatal hypotheses, according to which maternal infection can lead to elevated fetal blood and brain cytokine levels, wich might result in central nervous

damage and subsequent CP.

The inflammatory hypotesis is currently under investigation in some large prospective studies,

including the ELGAN (extremely low gestational age neonates) study in the US.

Jacobsson BA; Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology: 2004

Patogenesi della ROP Patogenesi della ROP

Malattia multifattoriale

LPS….

neoangiogenesi TNF-α

VEGF

Kim Tae-Im; Ped 6 Perinatal Epidem: 2004

Etiologia

Etiologia del parto del parto pretermine pretermine

Vaginosi

Vaginosi Infezioni Infezioni inapparenti inapparenti

PARTO PRETERMINE PARTO PRETERMINE

80%80%

Infezioni

Infezioni InfezioniInfezioni sintomatiche croni

sintomatiche cronicheche

….altre cause 20%??

….altre cause 20%??

Displasia broncopolmonare Displasia broncopolmonare

I FATTORI DI RISCHIO I FATTORI DI RISCHIO

Peso alla nascita Sesso maschile Razza bianca Apgar a 5’ <5 RDS severa Infezione PDA apporto idrico Barotrauma

IVH grado 3 0 4 PDA+infezione

0.1 1.0 10 30 100

Bancalari E; Neo Reviews: 2000

DISPLASIA BRONCOPOLMONARE DISPLASIA BRONCOPOLMONARE

ETIOPATOGENESI ETIOPATOGENESI

Processi infettivi Ventilazione pre-e post-natali meccanica

Esposizione all’ossigeno

Citochine

Citochine pro pro - - infiammatorie infiammatorie

ARRESTO DI SVILUPPO POLMONARE ARRESTO DI SVILUPPO POLMONARE

COMPROMISSIONE DELL’ALVEOLIZZAZIONE COMPROMISSIONE DELL’ALVEOLIZZAZIONE