La convalida dei processi INTRODUZIONE

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INTRODUZIONE

La convalida dei processi

Nell’ambito del Sistema di Controllo Qualità ed in particolare delle buone pratiche di lavorazione ( GMP, Good manifacturing practice ), la convalida dei processi, pianificata nel suo principale documento descrittivo generale, il Validation Master Plan (VMP), si pone come procedura imprescindibile per l’ottenimento dell’accreditamento delle strutture della rete trasfusionale, comprendente i Servizi di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale ( S.I.M.T. ) e le Unità di raccolta associative ( U.d.R.). La struttura incaricata dell’accreditamento è il Settore di Organizzazione dei Servizi Sanitari ospedalieri e territoriali 1 . L’esecutività di siffatta procedura fa seguito al recepimento delle direttive europee in materia di sangue, emocomponenti e farmaci emoderivati mediante l’ accordo Stato – Regioni stipulato il 16 Dicembre 2010, atto di condivisione nel quale vengono definiti i requisiti minimi organizzativi, strutturali e tecnologici delle attività sanitarie dei servizi trasfusionali e delle unità di raccolta. In questo accordo viene focalizzata l’attenzione sulla “urgente necessità di garantire livelli qualitativi omogenei delle attività trasfusionali su tutto il territorio nazionale”, e sulla “ necessità inderogabile di conformare le attività trasfusionali alle norme nazionali di recepimento delle direttive europee”.2 E’ tra i predetti requisiti che vi si impone il bisogno di convalidare, prima di essere introdotte “procedure che influiscono sulla qualità e sulla sicurezza del sangue, degli emocomponenti e, ove applicabile, delle cellule staminali emopoietiche”, nonché di riconvalidarle “a intervalli regolari e a seguito di modifiche rilevanti” (O.3)3 . Una implementazione al precedente accordo arriva nel 2012, in conseguenza della quale vengono suggeriti limiti al dimensionamento delle strutture ed ai volumi minimi di produzione di emocomponenti.4

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2 Nello specifico la convalida è definita come un “allestimento di prove documentate ed obiettive comprovanti che i requisiti prestabiliti di una procedura o di un processo specifico possano essere sistematicamente soddisfatti”5. A fronte di tale accezione, in realtà, essa non è una mera raccolta documentale, bensì una vera e propria attestazione, e le prove sono lo strumento necessario a conseguirla. Si tratta quindi di una attestazione formale della capacità di un processo, condotto entro determinati parametri, di fornire in modo riproducibile output e prestazioni rispondenti e conformi a standard specificati a priori nelle U.R.S. (User Requirements Specification ), documento in cui vengono definiti i must, ovvero i risultati attesi essenziali in riferimento alle norme vigenti, e i wants, ovvero i requisiti funzionali preferenziali in relazione a specifiche esigenze della struttura.

I processi che sono oggetto di convalida sono qui di seguito elencati:

- Procedure di produzione di emocompomenti mediante separazione di sangue intero e successive lavorazioni;

- Procedure di connessione sterile;

- Conservazione del sangue e degli emocomponenti;

- Confezionamento e trasporto del sangue e degli emocomponenti; - Congelamento del plasma;

- Congelamento dei concentrati eritrocitari e piastrinici; - Scongelamento dei concentrati eritrocitari e piastrinici; - Irradiazione degli emocomponenti;

- Inattivazione dei patogeni nei componenti labili effettuato “in house”

- Esecuzione dei test sierologici e di biologia molecolare previsti dalla normativa vigente per la qualificazione biologica degli emocomponenti;

- Esecuzione dei test immunoematologici previsti dalla normativa vigente per la qualificazione biologica degli emocomponenti;

- Assegnazione e consegna degli emocomponenti;

- Cessione degli emocomponenti ad altri Servizi Trasfusionali;

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3 Sebbene il processo di assegnazione non abbia un metodo di validazione metrologicamente valido, essendo basato su una scelta soggettiva, priva di indicatori misurabili e derivante esclusivamente dalle competenze del medico, è un processo tutt’oggi ancora assoggettato a convalida e scisso dalla Qualificazione del personale.

Altri elementi da convalidare in seguito a Qualificazione sono :

- Apparecchiature o sistemi per trasporto sangue ed emocomponenti; - Sistemi gestionali informatici.

In definitiva le prove di convalida, basandosi su parametri misurabili, hanno lo scopo di accertare che il processo produttivo sia adeguato e quindi idoneo a fornire gli output attesi, nonché di studiare la variabilità intrinseca dei processi che devono essere convalidati. Le GMP che vengono impiegate in ambito industriale prevedono un approccio di “convalida prospettica”, ovvero applicata all’introduzione di processi nuovi o modificati in una fase che precede l’attività di produzione routinaria. In ambito trasfusionale le prove di convalida devono essere in genere realizzate in parallelo alla produzione di routine (“convalida concomitante”o “concorrente”), non essendo possibile terminare le attività di convalida prima dell’inizio della produzione routinaria, rispettando comunque le regole applicabili per la convalida prospettica. Essendo, tuttavia, la nuova normativa non propriamente retroattiva, onde non incorrere nell’ invalidamento di molte delle attività e di strumenti già da tempo in uso, è possibile, qualora fossero disponibili tutti i dati previsti relativi ad attività produttive pregresse per i processi analizzati, attuare una “convalida retrospettiva”, soprattutto in un’ottica di contenimento dei costi.

QUALIFICAZIONE

La Qualificazione è definita come una “azione, facente parte della convalida, consistente nell’accertare che i membri del personale, i locali, le attrezzature o il materiale, assolvono correttamente le loro funzioni e danno i risultati previsti”5. Anche in questo caso ed, anzi, preliminarmente alle prove di convalida, si tratta di una attestazione, conseguita attraverso la produzione di evidenze oggettive, della capacità

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4 di componenti che influiscono sulla qualità e sicurezza del sangue come un locale/area (S.1), una apparecchiatura (O.10), un materiale e il suo fornitore (O.17) o un operatore (O.8.1) di fornire prestazioni conformi a standard prestabiliti. Non è, pertanto, più sufficiente che determinati strumenti e reattivi impiegati comunemente riportino i marchi CE e IVD, in quanto attestano sì la conformità ad uno standard, ma non l’adeguatezza all’uso previsto in una struttura.

Qualificazione dei locali/aree

Nell’ambito di ciascun processo sottoposto alla nuova normativa, ciascuna area considerata come “critica” deve essere qualificata mediante acquisizione di documentazione tecnica e test/prove nell’ambito del processo interessato. E’ chiaro che nel caso di una tipologia di area destinata alla lavorazione degli emocomponenti, tali prove siano finalizzate al periodico monitoraggio della contaminazione microbica di attrezzi, superfici e ambiente per rispettare il requisito di “idoneità di un’area a prevenire contaminazione microbica”, così come nell’ambito di un’area preposta alla conservazione degli emocomponenti, le prove debbano essere finalizzare al periodico monitoraggio della temperatura e umidità (il numero di congelatori presenti nella medesima area può ad esempio influenzare il processo), per rispettare il requisito di “idoneità alla conservazione degli emocomponenti”. Di seguito si riporta un esempio di requisiti attesi (Tab.1) e di standard operativi necessari ai fini della qualificazione di un’area (Tab.2) indicati dal CNS.

Requisiti/Prestazioni Modalità di verifica

Disponibilità autorizzazione (destinazione uso)

Dettagli documenti

Locale destinato esclusivamente alla lavorazione degli emocomponenti

Accessibilità solo a personale autorizzato dal Direttore della S.O.D.

Locale dotato di impianti di climatizzazione in relazione alle specifiche di

funzionamento delle apparecchiature

Verifica ispettiva uff. tecnico Ispezione condizionatore

Pareti e pavimenti integri, lavabili e disinfettabili

Verifica ispettiva uff.tecnico

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Standard operativi Responsabilità di elaborazione/verifica

Intervallo di temperatura di esercizio in relazione alle specifiche di funzionamento degli strumenti

Coordinatore Tecnico

Piani di manutenzione, taratura e controllo degli strumenti di misurazione della

temperatura

Piani/procedure di pulizia e

decontaminazione di superficie ambiente Coordinatore Tecnico Piani di monitoraggio della

contaminazione microbica di superfici e ambiente

TAB.2 Procedure Standard operative (SOP) necessarie ai fini della qualificazione del locale

Qualificazione dei materiali e dei metodi analitici

I materiali “critici” come provette, Kit diagnostici, controlli, sacche di raccolta, etichette e quant’altro risulti coinvolto nel processo considerato, deve essere qualificato mediante l’acquisizione della documentazione tecnica a corredo dei prodotti e test/prove nell’ambito del processo interessato. Queste prove sono finalizzate a documentare l’adeguatezza all’uso previsto (es. il mantenimento dell’integrità delle etichette delle sacche durante la centrifugazione, la loro indelebilità nel processo di lavorazione degli emocomponenti, oppure la conformità per sensibilità analitica e accuratezza diagnostica dei reattivi dichiarate dal produttore e contestualizzate nella propria realtà lavorativa, nel caso di un processo analitico). Come accennato in precedenza i Kit diagnostici sono considerati Metodi analitici “Normati”in quanto convalidati già dal produttore che ha seguito uno specifico iter procedurale su ogni lotto per la valutazione di conformità ai fini dell’apposizione della marcatura CE da parte di un Organismo Notificato6. Il Laboratorio, nell’implementazione di questi metodi, dovrà confermare che può riprodurre adeguatamente le specifiche tecniche definite dal produttore, prima di applicarle ai campioni di donatori/pazienti. Di seguito si riporta un esempio di requisiti attesi e di standard operativi previsti ai fini della qualificazione dei materiali (Tab.3 e 4) e dei metodi (Tab.5 e 6)

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Conformità alla normativa vigente (marchio CE, IVD)

Scheda tecnica ditta produttrice

TAB.3 Requisiti attesi per il materiale in uso

Procedure per il corretto utilizzo e centrifugazione delle provette

Coordinatore Tecnico/ TSLB

TAB.4 Standard operativi di qualificazione materiali

Conformità alla normativa vigente (marcatura CE, …)

documentazione tecnica prevista a corredo del prodotto

Accuratezza diagnostica: specificità e sensibilità clinica dichiarata dal produttore del kit

diagnostico

Controllo in sede di prova finale ai fini della convalida del processo

Sensibilità analitica (quando prevista) dichiarata dal produttore del kit diagnostico

Precisione dichiarata dal produttore del kit diagnostico

TAB. 5 Requisiti attesi per la qualificazione del metodo analitico

Procedure per il controllo e lo stoccaggio dei

reagenti Resp. Settore /TSLB settore

Protocollo di convalida Resp. Settore/ TSLB settore

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Qualificazione del personale

Il personale coinvolto in ciascun processo oggetto di convalida deve essere qualificato, ciascuno in base alle proprie competenze (Tecnico di laboratorio, Dirigente Medico o Dirigente Biologo), mediante verifica documentale del possesso dei requisiti previsti (titolo di studio, curriculum vitae, attestati di partecipazione ad eventi formativi). Sono, inoltre, necessarie, valutazioni nelle attività in corso e alla fine del percorso di addestramento a cura di tutor e responsabili dei percorsi di inserimento. E’ prevista una valutazione periodica delle competenze sia per neoassunti che per il retraining, mediante il superamento di un numero definito di prove, in relazione ad una determinata procedura che richiede particolari abilità. Viene preliminarmente stabilita, a tal fine, una metodologia di valutazione consistente nella impostazione di una Check

list per ogni singola attività di competenza utilizzando come parametro misurabile un

numero minimo di presenze fisiche (casistica) o numero di ore svolte per ciascuna di esse. Il non raggiungimento di questo numero richiede una valutazione espressa mediante un punteggio da parte del tutor dopo una giornata di affiancamento.

Qualificazione delle apparecchiature

Di sicura maggiore complessità è quanto concerne l’ iter di qualificazione degli strumenti che avviene solo mediante il superamento di 3 fasi:

a) Installation Qualification (IQ) o Qualificazione dell’Installazione; b) Operational Qualification (OQ) o Qualificazione delle funzioni; c) Performance Qualification (PQ) o Qualificazione delle prestazioni

a) Installation Qualification (IQ)

La qualificazione dell’installazione è una verifica pianificata e documentata che l’apparecchiatura sia adeguata e conforme alle specifiche tecniche richieste e dichiarate dal produttore, e che sia stata installata correttamente. Tale verifica deve prevedere, in primis, la disponibilità di tutta la documentazione tecnica a corredo dell’apparecchiatura (manuali d’uso, programmi di manutenzione, rappresentazioni

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8 grafiche..), la disponibilità di tutti i dati relativi alla corretta ed univoca identificazione delle caratteristiche dell’apparecchiatura (tipo, modello, costruttore, numero di serie..), la disponibilità di tutti i componenti, accessori e parti di ricambio previsti a corredo della stessa, lo stato di taratura/calibrazione degli elementi di misurazione presenti in base a standard nazionali riconosciuti. Seguono la corretta collocazione nel sito di utilizzo, la corretta identificazione e collegamento al sistema delle utenze di supporto, la conformità alla normativa in materia di sicurezza (verifiche della sicurezza elettrica, dispositivi di sicurezza..). Tutte queste attività di verifica possono essere in gran parte svolte con l’ausilio della ditta produttrice, e l’attestazione di qualificazione può essere rilasciata solo a seguito del superamento documentato di tutte le verifiche previste in questa fase, per ogni apparecchiatura considerata, e dell’approvazione formale del Responsabile della Struttura.

b) Operational qualification (OQ)

La qualificazione delle funzioni è una verifica pianificata e documentata che l’apparecchiatura fornisca tutte le prestazioni previste, dichiarate dal produttore ed approvate dalla struttura, nei limiti specificati e nelle condizioni operative previste per il processo considerato. Nella letteratura internazionale questa fase dovrebbe prevedere prove mirate alla corretta interpretazione dei barcode, alla corretta identificazione dei reagenti, alla sicurezza della password e dei livelli di accesso, alla capacità di rilevare coaguli, alla corretta verifica dei volumi e al corretto funzionamento degli allarmi. Secondo le linee guida del CNS, le prove dovrebbero prevedere la simulazione di uso dell’apparecchiatura nelle peggiori condizioni operative ( worst case ). Questo collaudo prevede l’esecuzione di prove, in relazione ai parametri identificati come critici dell’apparecchiatura. A tal fine, devono esser preliminarmente definiti la sequenza dei test da effettuare, gli strumenti impiegati per la misurazione delle prestazioni ed i criteri di accettabilità per ogni test effettuato. Le prove devono prevedere, pertanto, dopo definizione degli standard per ciascun parametro: la verifica delle impostazioni dei parametri di processo definiti (temperatura, velocità di centrifugazione..); la generazione di allarmi in base al superamento dei limiti di processo definiti mediante prove worst case; un piano di

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9 addestramento per il personale preposto ad uso, controllo, manutenzione e pulizia dello strumento; la verifica del corretto interfacciamento con altri sistemi gestionali e altre apparecchiature. Queste simulazioni possono essere elaborate ed effettuate con l’ausilio della ditta produttrice oppure dell’ingegneria clinica. Anche in questo caso, l’attestazione della qualificazione avviene previo superamento documentabile di tutti i test previsti in questa fase, della verifica della disponibilità di tutta la documentazione necessaria al corretto utilizzo e adeguata gestione dello strumento, e, infine, della approvazione formale del Responsabile della Struttura.

c) Performance qualification (PQ)

La qualificazione delle prestazioni di norma coincide con la convalida stessa del processo, in quanto prevede una serie di prove pianificate e documentate, finalizzate ad accertare che l’apparecchiatura garantisca in modo riproducibile, nelle reali condizioni di utilizzo (routine), il soddisfacimento di tutti i requisiti attesi per il processo (URS). Questa fase è ad esclusiva cura della Struttura, dovendo dimostrare l’adeguatezza all’utilizzo previsto. Essa fa seguito al corretto espletamento delle precedenti due fasi e la sua attestazione può esser rilasciata solo previo superamento di tutti i test previsti in questa fase, della verifica della disponibilità della documentazione necessaria e dell’approvazione formale del Responsabile della Struttura.

Di seguito in TAB. 7 viene riportato un esempio dei requisiti (TAB 7.a), dei parametri critici (TAB 7.b) e degli standard operativi (TAB 7.c) considerati nelle tre fasi di una qualificazione relativa ad un analizzatore automatico .

Requisiti

Conformità alla normativa vigente (marcatura IVD)

Possibilità di interfacciamento con sistema gestionale informatizzato Dotazione di lettore di barcode

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10 Fase di qualificazione Verifiche Qualificazione della installazione (IQ)

Disponibilità documentazione attestante la conformità alla normativa vigente (marcatura CE, IVD,...) Disponibilità dati per l’univoca identificazione delle caratteristiche dell’apparecchiatura (costruttore, tipo, modello, numero di serie/matricola, etc.)

Disponibilità doc. tecnica prevista a corredo dell’apparecchiatura e sua rispondenza all’apparecchiatura consegnata

Disponibilità e corretta identificazione di tutti i componenti, accessori e parti di ricambio previsti a corredo dell’apparecchiatura

Collegamento elettrico, collegamento di messa a terra Allacciamenti non elettrici (acqua, gas, scarichi)

Identificazione e collegamento al sistema delle utenze di supporto e collegamento al Gruppo di Continuità (UPS)

Installazione dell’hardware e del software

Disponibilità documentazione relativa al software installato

Qualificazione delle funzioni (OQ)

Collaudo funzionale

Modalità di accesso e caricamento campioni Capacità campionatore

Controlli di volume e livelli di campionamento Modalità e tempi di avviamento

Numero assays on board Verifica della calibrazione

Tracciabilità campioni e reagenti impiegati TAT (Turn Around Time)

Modalità di retesting Esecuzione test in urgenza Carry Over

Rilevazione e segnalazione guasti ed errori allarmi

Corretto interfacciamento con sistema gestionale informatizzato del laboratorio e con eventuali altre apparecchiature o software per la lettura e la tracciabilità dei dati Funzionalità del software (modalità gestione CQ, validazione tecnica e clinica, refertazione, back-up e recupero dati…)

Volume e classe rifiuti solidi e liquidi Qualificazione

delle

prestazioni (PQ)

Coincidente con la convalida del processo

TAB. 7.b Parametri identificati nelle tre fasi di qualificazione di un analizzatore

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1 Procedure di allestimento della strumentazione analitica Responsabile Settore/TSLB

2 Piani per il controllo, la manutenzione e la pulizia periodici _{dell'apparecchiatura} Coordinatore Tecnico

3 Procedure di preparazione reagenti NON pronti all’uso Responsabile Settore/TSLB

4 Procedure analitiche Responsabile Settore/TSLB

5 Procedura per la gestione di eventuale dispersione di _{materiale biologico} Coordinatore Tecnico

6 Piani di addestramento del personale addetto all’uso e alla _{gestione delle apparecchiature} Vedi Procedura Gestione delle competenze del personale

TAB 7.c Standard operativi (SOP) necessari ai fini della qualificazione di un analizzatore

L’insieme delle procedure di qualificazione e di quelle di convalida permette di dare “garanzia che i processi che hanno influenza sulla qualità/sicurezza dei prodotti/attività, nonché gli elementi critici che li caratterizzano, siano preliminarmente e periodicamente valutati al fine di accertarne l’adeguatezza (intesa come idoneità allo scopo previsto), ossia la capacità di erogare le prestazioni richieste”.7

VALIDATION MASTER PLAN (VMP)

Il Validation Master Plan è un documento “controllato” nell’ambito del Sistema Qualità, nel quale il Responsabile della Struttura definisce l’iter da seguire per la pianificazione e lo svolgimento delle singole attività di convalida. Si tratta, quindi , di una procedura generale di convalida, una sorta di “procedura delle procedure”, regolarmente revisionata in risposta a cambiamenti organizzativi o operazionali. Tale procedura dovrebbe prevedere almeno: un sommario con la lista dei processi, strumenti e metodi che devono essere sottoposti a qualificazione e validazione; la sequenza di attività previste all’interno di ciascun processo, ai fini della convalida e al suo mantenimento e le relative responsabilità; i metodi impiegati per la pianificazione, l’esecuzione e la documentazione delle prove effettuate; gli standard operativi da

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12 definire; i meccanismi adottati per la gestione controllata dei cambiamenti (“Change

control”); i collegamenti ad altri processi normati nell’ambito del Sistema Qualità

(Qualificazione dei fornitori, gestione delle competenze del personale, gestione di documenti e registrazioni..). La flow chart in Fig.1 mostra la sequenza di attività previste e le relative responsabilità nell’ambito di un processo da sottoporre a procedura di convalida.

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VALIDATION PLAN (VP)

Ogni singolo processo descritto nel Validation Master Plan deve avere come riferimento un proprio piano di convalida, elaborato dal Responsabile del Settore in cui tale processo avviene. Questa procedura deve definire almeno: il processo oggetto di convalida; il razionale della convalida, con riferimento alle disposizioni normative vigenti; il riferimento ai risultati dell’ analisi e della valutazione dei rischi precedentemente effettuati; i risultati attesi per il processo considerato (URS); le fasi dell’iter di convalida con le relative responsabilità assegnate, gli output previsti per ogni fase e le procedure da adottare per ciascuna; l’ elenco dei locali, sistemi gestionali informatizzati, apparecchiature, materiali, operatori che devono esser qualificati nell’ambito del processo considerato; i criteri e le modalità di qualificazione degli stessi; gli standard operativi (parametri di processo e procedure) da definire al fine di garantire la corretta erogazione del processo ed il mantenimento nel tempo del suo “stato di convalida”; il protocollo di convalida, che definisce nel dettaglio le prove da effettuare ai fini della convalida del processo, la modalità di documentazione degli output e la gestione delle eventuali deviazioni riscontrate nel corso delle prove; le registrazioni da produrre e la periodicità prevista per la riconvalida periodica.

LA GESTIONE CONTROLLATA DEI CAMBIAMENTI: CHANGE CONTROL

Un ultimo step nel contesto della procedura di convalida riguarda il “Change control”, un sistema da applicare solo in caso cui avvengano dei cambiamenti nell’organizzazione, nelle procedure operative standard (SOP), nei materiali, nelle attrezzature, nelle aree o nel personale coinvolti in un determinato processo oggetto di convalida, attraverso il quale viene valutato l’impatto che tali modificazioni possano avere nella gestione del rischio clinico mediante una preliminare analisi del rischio. Sulla base di appropriate analisi tecnico-scientifiche devono essere definiti i test e/o gli studi di validazione da

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14 effettuare a sostegno dei cambiamenti da introdurre (O.3.1). L’obiettivo principale è, quindi, quello di eliminare il rischio o quanto meno ridurlo ad un livello “accettabile” in modo che l’impatto del cambiamento sulla salute del donatore/paziente, sull’ambiente o sulla qualità del prodotto non infici gli output attesi. Oggetto di tale procedura possono essere, ad esempio, la riduzione o il cambiamento dell’uso di Controlli di qualità interni, la sostituzione di un analizzatore, di una centrifuga o di un metodo nel processo delle procedure analitiche di laboratorio, oppure di una bilancia nella convalida del processo di produzione di emocomponenti, così come la sostituzione di un congelatore nella convalida di un processo quale la conservazione del plasma e così via.. Di seguito in Fig.2 una flow chart che riassume il meccanismo della gestione controllata dei cambiamenti.

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ANALISI DEI PROCESSI E RISK ASSESSMENT: LA F.M.E.C.A

In base a quanto assunto in precedenza, un corretto approccio alla pianificazione delle attività di convalida prevede prima di tutto di “fotografare” il processo attraverso una puntuale descrizione dello stesso, scomponendone gli elementi critici che lo costituiscono (subprocessi e attività). Viene stabilito un team multidisciplinare di

validazione, che assicuri che le diverse aree funzionali comunichino tra di loro e che

possano dar luogo rapidamente a processi di rivalidazione. Il procedimento di analisi dei processi deve esser svolto dal Responsabile di Settore e da tutte le figure coinvolte nel team, con il supporto del Responsabile della Funzione di Garanzia della Qualità (RSGQ). Avendo chiara la sequenza delle azioni costituenti ogni singolo processo, il successivo passo è un approccio risk-based diretto a valutare, in modo scientifico e rigoroso, gli aspetti critici, al fine di ridurre o eliminare, dove possibile, gli effetti negativi sulla qualità del prodotto, sulla salute del donatore/paziente e sulla sicurezza dell’ambiente. Per individuare le cause che all’interno di ogni processo, o di ogni singola fase di esso, possano portare ad un fallimento del risultato atteso si sono avvicendate diverse metodologie analitiche. All’ H.A.C.C.P (Hazard Analysis and Critical

Control Points), metodologia ampiamente utilizzata nell’analisi del pericolo sul

consumatore, nell’ambito della produzione nella filiera alimentare, viene preferita dal Consiglio d’Europa8 una metodologia F.M.E.C.A (Failure Modes, Effects and Criticality

Analysis), per quanto concerne la sicurezza della produzione degli emocomponenti.

Questa metodologia permette di analizzare tutte le possibili cause coinvolte nel fallimento, la gravità del danno che ne deriva, e la possibilità di intercettarlo con azioni preventive e controlli. L’analisi di tutti questi fattori come la gravità (G), la probabilità che si verifichi (P, VP o F) e la possibilità di prevenirlo (R o I) vengono definite per ogni singola fase “critica” che descrive il processo, mediante un punteggio numerico, che permette di calcolare un indice di priorità del rischio (IPR). L’indice di priorità del rischio è definito dal prodotto dei tre fattori, ciascuno dei quali può avere un punteggio compreso tra un minimo di 1 e un massimo di 10:

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16 Mediante tale tecnica analitica è, dunque, possibile identificare le variabili critiche del processo e il loro impatto, in termini di qualità/sicurezza sul prodotto/servizio. Le azioni da intraprendere saranno volte a eliminare o minimizzare i rischi, bilanciando in modo documentato i livelli di qualità/sicurezza raggiungibili con i costi necessari al raggiungimento degli obiettivi. Un esempio di Risk Assessment, mediante metodologia FMECA, relativa ad alcune attività della fase analitica dei test di laboratorio è riportata in Fig.3. ATTIVITA' PRINCIPALI MODALITA' DI ERRORE (Cosa può accadere?) POSSIBILI EFFETTI (Cosa si può generare?) FATTORI DI CONTENIMENTO (Oggi cosa stiamo facendo per evitare l'errore?) G VP R VpX R IR 2.1 PREPARAZIONE DILUIZIONE CON DILUENTE 1 E 2 errata preparazione diluizione reazione trasfusionale 5 2 4 8 40 2.2 INCUBAZIONE A TEMPERATURA AMBIENTE PER 10 MIN DELLA DILUIZIONE 1 mancata incubazione reazione trasfusionale 5 2 4 8 40 errata incubazione reazione trasfusionale 5 2 4 8 40 2.3 DISPENSAZIONE EMAZIE NEI MICROPOZZETTI PER TIPIZZAZIONE FENOTIPO E KELL mancata dispensazione ritardo nella trasfusione controllo successivo da parte del laureato 3 2 2 4 12 errata dispensazione reazione trasfusionale 5 2 4 8 40

Fig. 3 Esempio di analisi di rischio con metodologia F.M.E.C.A applicato alla fase analitica dei test di laboratorio.

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DEFINIZIONE STANDARD DI RIFERIMENTO

Un terzo step nella formulazione di questa sorta di “disegno sperimentale” è l’elaborazione delle User Requirement Specification (URS), un documento essenziale che fornisce per ciascun processo, metodo, strumentazione o elemento del personale i risultati attesi come essenziali (must) e quelli preferenziali (wants). Questo documento definisce anche l’ambiente entro cui il sistema deve operare e le esigenze “non funzionali” come i tempi ed i costi.9 Le URS definiscono, quindi, per ogni parametro critico di processo descritto nell’analisi del rischio, i risultati attesi (o standard di riferimento), sia sulla base di quanto riportato nei decreti ministeriali di riferimento nella normativa vigente (che definiscono ad esempio i limiti di peso di una sacca di emazie concentrate, il contenuto di emoglobina, tempi, temperature..), sia gli Standard di prodotto, e quindi i requisiti da soddisfare, in base a quanto riportato nelle Raccomandazioni del Consiglio d’Europa. Oltre a questi must, ciascuna Struttura, in base alle proprie esigenze dovrà quindi elaborare dei wants: andranno definiti i propri standard di conformità dei materiali, quelli per il controllo delle apparecchiature, quelli per la qualificazione del personale ed infine i limiti di accettabilità, che possono anche coincidere con quelli riportati nelle specifiche di un’apparecchiatura. Ogni risultato atteso o requisito, dopo essere stato approvato dal Responsabile della Struttura, deve essere espresso in modo tale da rendere possibile la misurazione e, quindi, la verifica del suo soddisfacimento nella fase finale di prova, ai fini della convalida del processo. In tal senso, in questa fase, la Struttura deve definire i requisiti che il processo deve soddisfare e NON ipotizzare soluzioni tecniche. Di seguito in Tab. 8 viene riportato un esempio di Requisiti attesi come must per il processo di esecuzione dei test pretrasfusionali finalizzati all’assegnazione degli emocomponenti.

Risultati attesi

1 _{Accuratezza diagnostica del test in termini di sensibilità e specificità analitica} 2 _{Riproducibilità}

3 _{Adeguatezza del TAT (Turn Around Time) rispetto ai tempi per la disponibilità dei} risultati analitici, definiti dal laboratorio.

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18 In letteratura appare controverso il concetto di TAT, generalmente inteso come intervallo di tempo che va dal momento del prelievo (o prima ancora dalla richiesta), fino alla refertazione di un risultato. Il TAT è un indicatore chiave delle prestazioni di laboratorio ed un tempo inferiore a 60 minuti (dall’accettazione alla refertazione del risultato) è suggerito come obiettivo iniziale per i test analitici dei comuni laboratori. Se si considera un ciclo completo di processo, Lundberg ha evidenziato, lungo questo percorso, nove diverse fasi: richiesta, raccolta, identificazione, trasporto, preparazione, analisi, reportistica, interpretazione e refertazione. Molti laboratori limitano la definizione di TAT alle attività intra-laboratorio, sostenendo che altri fattori sono al di fuori del controllo diretto dal momento che i dati delle attività extra-laboratoristiche non sono disponibili e possono essere causa fino al 96% dei ritardi.10 Un’altra classificazione identifica tre step: la fase preanalitica (intesa dal momento della ricezione del campione in laboratorio), analitica e post-analitica. Utilizzeremo questa classificazione per la misura della performance di laboratorio in merito al processo di assegnazione degli emocomponenti, limitando lo spettro del TAT alla sola fase analitica per quello che riguarda la qualificazione strumentale.

DETERMINAZIONE DEL NUMERO DI PROVE DI CONVALIDA E CONTROLLO STATISTICO DI PROCESSO (CSP)

Un aspetto che si mostra essere di notevole difficoltà nella pratica laboratoristica e che, secondo una coerenza logica dovrebbe precedere il piano di convalida (Validation Plan), è quello che riguarda la definizione di un numero di prove statisticamente significative ai fini della stessa. Spesso questo concetto viene confuso con il controllo statistico di processo per cui vediamo di chiarire alcune caratteristiche.

La convalida di un processo, per definizione, prevede attività di controllo “continuo” ed “esaustivo”, ossia la verifica del 100% degli output di un processo fino al raggiungimento di una soglia minima di prodotti consecutivi conformi agli standard definiti. Lo scopo di queste attività è, quindi, quello di dimostrare che un determinato processo sia in grado di fornire costantemente output con caratteristiche conformi a specifiche definite (adeguatezza), entro una variabilità intrinseca tollerabile.

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19 Adeguatezza e variabilità intrinseca tollerabile (intesa come varianza) sono pertanto i due requisiti principali a cui devono rispondere i processi. Allo stesso tempo la convalida consente di acquisire informazioni, quali quelle relative all’andamento medio e alla variabilità del processo, necessarie a pianificare il successivo controllo statistico su base campionaria, con lo scopo di monitorare la stabilità del processo nel tempo. Per dare una evidenza oggettiva della stabilità delle caratteristiche qualitative dei suoi output, le prove di convalida devono permettere lo studio della variabilità intrinseca che si manifesta in due componenti: una variabilità ENTRO ciclo produttivo (“batch” o

“run”), riscontrabile in output ottenuti nello stesso momento (es. la variabilità di

misure ripetute sui campioni in una stessa corsa analitica), e la variabilità TRA cicli produttivi, che consente di capire quanto il processo sia stabile in momenti diversi (es. la variabilità di misure ripetute sui campioni in corse analitiche diverse). Il numero delle prove da effettuare dipende, inoltre, da tutti quei “fattori di stratificazione”, potenzialmente in grado di influenzare i risultati di un processo (es. la posizione di unità di plasma nell’abbattitore rapido di temperatura nel processo di congelamento rapido del plasma, oppure il livello di carico di un analizzatore durante il processo di test analitici di laboratorio). Per ciascun “fattore di stratificazione” identificato possono poi esservi diversi “livelli””(es. i livelli di ripiano dell’abbattitore rapido di temperatura) e “variabili” (es. la distanza dell’unità dall’apertura dell’abbattitore), che vanno ad incidere sulla numerosità delle prove da considerare. In ogni corsa analitica deve esser possibile, quindi, effettuare almeno una misura per ognuno dei parametri dell’output in relazione ad ogni combinazione di fattori di stratificazione/variabili/livelli individuata.

Le prove di convalida hanno lo scopo di accertare che il processo produttivo sia ADEGUATO e, quindi, idoneo a fornire gli output attesi, nonché di studiare la VARIABILITA’ intrinseca dei processi; il controllo statistico di processo (SPC) ha lo scopo di monitorare nel tempo se il processo rimane sotto controllo nel periodo che intercorre tra la fine delle prove di convalida e la successiva riconvalida, per rilevare eventuali DERIVE del processo. Si evidenzia, pertanto, che il SPC sia una fase successiva e non preliminare delle prove stesse. Il concetto viene rafforzato dalla scelta dei campioni da sottoporre ai controlli, che, nel primo caso devono essere “consecutivi”

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20 ed “esaustivi” nel soddisfare tre condizioni quali la REPLICAZIONE e quindi la riproducibilità, la STRATIFICAZIONE e quindi i “fattori critici di interesse”, che hanno il potere di influenzare un risultato, e ,infine, la CASUALIZZAZIONE, ovvero il loro ordine casuale. Nel secondo caso si prevedono, invece, controlli su “base campionaria” degli output di processo e, quindi, su prodotti finiti, la cui numerosità viene stabilita mediante tecniche statistiche, in relazione al numero di non conformità rilevate in corso delle precedenti prove di convalida. La numerosità campionaria da considerare nel SPC dipende da altri fattori quali il LIVELLO DI CONFIDENZA richiesto (inteso come la probabilità di affermare che il processo è sotto controllo quando ciò è vero), la VARIANZA del processo e il LIVELLO DI PRECISIONE. Il controllo statistico di processo permette, pertanto, di monitorare nel tempo che il processo rimanga sotto controllo all’interno di “una variabilità tollerabile”.

Fatte queste premesse si può sintetizzare che la numerosità dei campioni da sottoporre alle prove di convalida venga definita dalla precedente analisi del rischio (mediante F.M.E.C.A), mentre la numerosità di campioni da sottoporre al controllo statistico di processo derivi dai limiti di variabilità e dal numero di non conformità risultate in sede di convalida. Nonostante in letteratura, le linee guida di riferimento non forniscano indicazioni precise sul numero di prove da effettuare in fase di convalida di un processo, le linee guida del Centro Nazionale Sangue (CNS) ritengono “accettabile che un numero di tre cicli (run o batch) consecutivi generino output tutti conformi agli standard definiti, dal momento che tre è il numero minimo di prove necessario per confrontare la variabilità dei risultati delle combinazioni dei livelli individuati, per i fattori di stratificazione considerati tra diversi run”.

TECNICHE STATISTICHE APPLICABILI PER UN SPC

Nel corso delle prove di convalida, la necessità di registrare il numero di test falliti (test non conformi per un processo conforme), nell’ambito di una finestra di osservazioni (“window size”), è finalizzata a comprendere se il processo sia tenuto sotto controllo nel tempo o meno. Riportando brevemente alcuni concetti di statistica ricordiamo che un “intervallo di confidenza del 95%” è un intervallo che tiene conto della variabilità

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21 del campione in modo che si possa confidare con ragionevole certezza (95%) che quell’intervallo contenga il valore vero dell’intera popolazione non esaminata. La “significatività statistica” è, invece, una stima della probabilità che le differenze osservate siano dovute al caso, e il suo livello dipende dalla probabilità di accettare o rigettare l’ “ipotesi nulla”. Se l’ ipotesi nulla è che non c’è differenza tra i gruppi osservati per un determinato parametro, una eventuale differenza osservata è attribuibile al caso. Se la probabilità di rigettare l’ipotesi nulla è inferiore al 5% (p<0,05) l’ipotesi nulla viene rifiutata e questo comporta che le differenze osservate siano difficilmente dovute al caso (risultato statisticamente significativo).

La tecnica statistica consigliata per un controllo statistico di processo dalle linee guida internazionali, qualora gli output siano di tipo dicotomico ( test fallito/test superato), è la distribuzione ipergeometrica, basata su un campionamento random senza sostituzioni. Al di sopra di una numerosità campionaria di 59 la distribuzione ipergeometrica è sovrapponibile ad una distribuzione binomiale. Nell’ambito del controllo di qualità, la dimensione di un “ciclo” è definita come il volume di produzione che è soggetto ad analisi di qualità entro un periodo di tempo definito. Per un controllo statistico di processo devono, pertanto, essere predefiniti sia la dimensione del volume campionario già sottoposto ad attività di convalida, sia il periodo entro il quale verificare che il processo resti sotto controllo, sia il limite di tollerabilità entro cui le unità siano considerate conformi agli standard. Ad esempio, per una dimensione di un ciclo di 30 unità, ne sono conformi più del 95% se vi è al massimo una unità non conforme poiché 29/30 = 96,7%, mentre già con due non conformità si scende al di sotto (28/30 = 93,3%). Per definire una significatività statistica si deve concludere con il 95% di confidenza che più del 95% delle unità siano conformi agli standard (massimo una unità non conforme su 30). L’ipotesi nulla sarà che su 30 unità ci sono almeno 2 non conformità. Per rigettarla e dimostrare che le differenze rispetto agli standard non sono dovute al caso si dovrà dimostrare che ci sono meno di due unità non conformi. Sulla base di queste premesse la probabilità che le prime 22 unità siano tutte conformi è del 6,4% (28/30 x 27/29 x 26/28….9/11 x 8/10 x 7/9 = 0,064), che essendo superiore al 5% (p deve essere minore di 0,05), non permette di rigettare l’ipotesi nulla. Se, invece, consideriamo la probabilità che le prime 23 unità siano tutte conformi,

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22 secondo i precedenti calcoli viene stimata nel valore del 4,8% (0,048), cosicchè l’ipotesi nulla può essere stavolta rigettata ad un livello di significatività statistica del 5% che corrisponde al 95% di confidenza. Quindi 23 unità su 30, prive di non conformità, sono sufficienti a concludere con il 95% di confidenza che più del 95% di unità siano conformi agli standard (Tab.9).

Tab. 9 Schema riassuntivo del numero di fallimenti accettabili per più del 95%, del 90% e del 75% di unità conformi agli standard per ciascuna dimensione del ciclo considerata nel controllo statistico di processo.8

Allo stesso modo, se si considera una dimensione di 65 unità, perché ci sia una significatività statistica è necessario che un campionamento di 34 unità siano senza fallimenti, uno di 49 abbia al massimo un fallimento mentre uno di 59 ne abbia al massimo 2. Tuttavia, va precisato che se si dovesse osservare un fallimento nelle 34 unità o 2 fallimenti in 49 unità, si può ancora ritenere possibile che più del 95% delle unità siano conformi agli standard in quanto in 59 unità i fallimenti potrebbero rimanere sempre in numero di 2.

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23 Le carte di controllo elaborate al termine di ogni CSP, rappresentano uno dei metodi più utilizzati per il controllo statistico di processo. Esse descrivono graficamente l’andamento nel tempo di una determinata caratteristica, misurata sui prodotti campionati per il controllo di qualità, consentendo di evidenziare delle deviazioni rispetto all’atteso quando il processo è sotto controllo. Prodotti che cadono al di fuori dei limiti di accettabilità, identificati come multipli dello “scarto quadratico medio”, ritenuto accettabile in fase di convalida del processo, suggeriranno la necessità di intervenire sul processo.

REPORT DI CONVALIDA

Al termine delle attività di Qualificazione delle componenti critiche di processo, di Pianificazione dell’iter di convalida, dell’attuazione delle prove e del relativo controllo statistico di processo, la Struttura deve elaborare un documento di sintesi che riassume le attività svolte ai fini della convalida ed i rispettivi risultati, unitamente a conclusioni e raccomandazioni. A tal fine, il Report di Convalida deve riportare:

- Le attività svolte e i responsabili coinvolti; - Le deviazioni emerse durante l’iter di convalida;

- I test eseguiti, compresi i fallimenti, le riserve e gli episodi di rilievo verificatisi; - I documenti prescrittivi prodotti o modificati;

- Le registrazioni relative alla valutazione delle competenze del personale e al training effettuato

Tutta la documentazione deve essere quindi completata e riesaminata dal Responsabile della Struttura, prima che il processo sia definitivo. Al termine di questo elaborato, il tutto è necessario archiviarlo secondo apposite procedure emesse nell’ambito del sistema di Qualità della Struttura.