Prof FILIPPO de BRAUD, MD
Ordinario Oncologia Medica Università di Milano Direttore Dipartimento Oncologia Medica
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano
ClinicalTrial.gov : studi che rispondono alla ricerca
“ Phase I in Italy recruiting “
US 3514 Francia 338
Germania 291 Spagna 255
UK 166 Belgio 145
ClinicalTrial.gov : studi che rispondono alla ricerca
“ Phase I in Italy recruiting “ Quasi equamente divisi in
Miscellanea di studi non oncologici
Studi di FASE I nei tumori solidi (almeno 10% in Pediatrici)
Studi di FASE I in EmatoOncologia
(inclusi i Pediatrici)
CITTA’ COINVOLTE
Ancona , Aviano, Bergamo, Benevento, Bologna , Brescia, Cremona, Firenze, Genova, Meldola,
MILANO , Modena, Napoli, Padova, Perugia,
Pisa, Prato, Roma, Siena, Terni, Torino, Verona
In realtà molti studi sono Fase I/II o i centri sono coinvolti solo nella fase
“espansione”
AUMENTA LA COMPLESSITÀ
DISEGNO E RECLUTAMENTO
Cohort A: various advanced solid tumors
Cohort B: HR positive metastatic breast cancer
Cohort C: Metastatic gynecological malignancies
Outline for Phase I with left shift of several endpoints
CONFIDENTIAL PK/PD of
single agent
PK/PD of combinations
DD
interaction Single
agent Early sign of activity
Combination Early sign of activity
Cohort A: various advanced solid tumors
Cohort B: advanced solid tumors amenable of aromatase inhibitor treatment Cohort C: advanced solid tumors
amenable of
chemotherapy treatment
NDE Single agent Low dose levels
PK/PD safety NDE Single agent dose
escalation
Lowest safe tested dose of NDE + fixed dose
Aromatase Inhibitor
Lowest safe tested dose NDE + fixed dose Chemotherapy NDE
Single agent dose escalation:
intermediate doses
NDE dose escalation + fixed
dose Aromatase Inhibitor
NDE dose escalation + fixed dose Chemotherapy
Single agent MTD based on safety
Expand combination RP2D
to assess activity
Expand combination RP2D
to assess activity
Cohort A
Cohort C
Cohort B
FOOD effect
Explorative QTc
DD
interaction
PK/PD of combinations
Combination Early sign of activity
AUMENTA LA COMPLESSITÀ
TRIALS CON TARGET AGENT IMMUNOTERAPICI
COMBINAZIONI TRA BIOLOGICI
(TKI + TKI ; MoAB + TKI; + chemioterapici) BIOPSIE RIPETUTE
LIQUID BIOPSY E VALUTAZIONI PRECOCI
COMPLESSITÀ
ORGANIZZATIVA
RESULT
TIME- CONSUMING
LA SCELTA DEL TARGET
SCELTA DEI CENTRI E LORO NUMERO
UNA CORRETTA PROGRAMMAZIONE DEI TEMPI PRE SCREENING . . . .QUANDO ?
LA METODOLOGIA NGS E LA SCELTA DI “HUB” PER REVISIONE CENTRALIZZATA
I MATERIALI BIOLOGICI
RESULT
TIME- CONSUMING
Recruitment in studies:
Medical Oncology Division 1 (OM1)
Year 2013
Profit with DRUG Profit
No profit
TOTAL
NO DRUG
245 58 298 601
Screening failure 91 692
Year 2014
Profit with DRUG Profit
No profit
TOTAL
NO DRUG
166 81 291 538
Screening failure 232 770
Year 2015
Profit with DRUG Profit
No profit
TOTAL
NO DRUG
330 136 629 1095
Screening failure 341 1436
Phase I Studies – OM1
Tumor type Target No. of
studies Enrollment status
Solid tumor ALK +, ROS1+, TRKA+, TRKB+, TRKC+ 1 Active enrollment
NSCLC ALK+ 1 Active enrollment
SOLID TUMOR ALK + 1 Active enrollment
Solid tumor BRAF 1 Active enrollment
Solid tumor Anti-LAG + anti-PD1 1 Active enrollment
SCLC, bladder, GC, TNBC,
pancreas Anti-PD1 1 Active enrollment
NSCLC, HCC, Melanoma ANTI PDL1 e ANTI TGF-Beta 1 ON HOLD
SOLID TUMOR ANTI GITR + ANTIPD1 2 ON HOLD
SOLID TUMOR ANTIPD1+ANTI IDO 1 ON HOLD
SOLID TUMOR ANTI CSF-1 + ANTIPD1 2 ON HOLD
TNBC, Melanoma, endometrio,
pancreas ANTIPD1+ ANTI MCSF 1 ON HOLD
HCC ANTIPDL1+IPILIMUMAB 1 ON HOLD
Gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma, NSCLC, HCC
RAMUCIRUMAB + ANTI B7H1 1 Active enrollment
Phase I Studies – OM1
Tumor type Target No. of
studies Enrollment status
SCCHN ANTI-PD1 + Anti-KIR 1 ON HOLD
SCCHN ANTI-PDL1 + ACTIVETOR STAT 3 or CXCR2 antagonits 1 ON HOLD
SCCHN Talimogen Laherparepvec + Pembrolizumab 1 ON-HOLD
Solid tumor mTOR inhibitor 1 Active enrollment
Solid tumor L19TNF antibody–cytokine fusion protein 1 Active enrollment
Solid tumor, non-Hodgkin lymphoma, or multiple myeloma
Pleiotropic pathway modulator 1 Active enrollment
Solid tumor pCAD-positive 1 Active enrollment
Breast HER2-, ER+ Anti-SERD 1 ON-HOLD
SOLID TUMOR MAPK pathway alterations 1 ON HOLD
CONCLUSIONI … UN PÒ NAIVE
NETWORKING NON COMPETIZIONE PER FARE “MASSA CRITICA”
SELEZIONE DEI CENTRI PER OTTIMIZZARE SIA DOSE ESCALATION CHE ESPANSIONE
OMOGENEITA’ DEI TEMPI TECNICI A LIVELLO NAZIONALE
FRONTE COMUNE PER ESSERE RAPPRESENTATI NEL
DISEGNO DEI PROTOCOLLI
Grazie per l’attenzione !
...Grandi Cambiamenti
• Importanza delle tossicità degli agenti biologici
• Importanza delle resistenze
• Importanza delle progressive tecnologie disponibili
• Necessità di definire nuovi modelli di studio e nuovi biomarcatori
• Importanza di definire criteri diversi di
risposta
• La strategia di “patients enrichment” utile per
“proof of concept”
• Il pre-screening è utile e dovrebbe essere fatto prima della progressione: contestuale alla valutazione del caso
• La fase I valuta la tossicità del trattamento,
ma anche l’attività nelle corti di espansione
Inclusion of patients in clinical trials
Patient
Inpatient Outpatient
Decision Board
Discussion with the patient and signature of informed consent form
Data Manager Registration
Medical Staff
Clinical Trials Laboratory
Dedicated Research
Nurse
Clinical Trials Pharmacy
Data Manager
Decision Board
Discussion of the patient’s clinical conditions and of any issues related to the study with PI and medical staff involved
