Raccomandazioni per l’implementazione del test BRCA nei percorsi assistenziali e terapeutici delle pazienti con carcinoma ovarico – Raccomandazioni 2018 AIOM-SIGU-SIBIOC-SIAPEC-IAP: cosa è cambiato?

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Raccomandazioni AIOM, SIGU, SIBIOC, SIAPEC-IAP 2019:

cosa è cambiato?

Stefania Gori

Presidente Nazionale AIOM

Associazione Italiana Oncologia Medica Direttore Dipartimento Oncologico

IRCCS “Ospedale Sacro Cuore Don Calabria”, Negrar (VR)

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Mortalità 2015 per carcinoma ovarico in Italia

5.200 nuovi casi nel 2018

3.186 decessi nel 2015-dati ISTAT

AIOM-AIRTUM-Fondazione AIOM-PASSI.

I numeri del cancro in Italia 2018.www.aiom.it

10%

90%

Carcinoma ovarico

mBRCA wtBRCA

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Perché questa malattia è così letale?

E’ impossibile la diagnosi precoce (eccetto che nelle donne BRCA mutate)

Negli stadi avanzati, i numerosi trattamenti

disponibili hanno ritardato la progressione ma non migliorato la sopravvivenza globale

80 %: III e IV stadio 20 %: I e II stadio

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Prevalenza di varianti patogenetiche costituzionali BRCA

Caratteristiche pazienti con carcinoma ovarico

Prevalenza Pazienti con ca.ovarico¹ >10%,

indipendentemente dall’età alla diagnosi e dalla storia familiare Pazienti con ca. ovarico sieroso^2,3 17%-20%

Pazienti con ca. ovarico sieroso di alto grado⁴

23%-25%

Pazienti con ca. ovarico sieroso di alto grado,

platino-sensibile

30%-40%

1.Soegaard M et al, Clin Cancer Res 2008; 2.Alsop K et al, JCO 2012; 3.Cancer Genome ATLAS Res Network, Nature 2011;4.Rust K et al, BJOG 2018

Raccomandazioni BRCA e carcinoma ovarico-2019

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Il carcinoma ovarico insorto in pazienti portatrici di una variante patogenetica costituzionale (ereditaria) BRCA presenta una maggiore sensibilità a:

- combinazioni terapeutiche contenenti platino^1-3 - doxorubicina liposomiale peghilata⁴

- trabectedina⁵

1.Alsop K et al, JCO 2012;2.Bolton KL et al, J Am Med Assoc 2012; 3.George A et al, Eur J Cancer 2017; 4.Safra T et al, Mol Cancer Ther 2011; 5. Monk BJ et al, Cancer Treat Rev 2016

Test BRCA come test predittivo

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- E’ stato dimostrato inoltre che mutazioni dei geni BRCA, costituzionali o somatiche, rappresentano un biomarcatore predittivo di sensibilità al trattamento con inibitori dell’enzima Poli(ADP-ribosio)Polimerasi (PARP).

Underhill C, Ann Oncol 2001;22:268-279 Ledermann J, NEJM 2014; 15:852-61 .

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(10)

Ledermann J, NEJM 2012

Pts had platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer and received ≥2 platinum-based regimens and had PR/RC to

their most recent platinum-based regimen.

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Ledermann J et a, NEJM 2012; 366: 1382-92

Progression-free survival in all patients (=265)

.

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Ledermann J et a, NEJM 2014; 15:852-61

PFS according to BRCA mutation status.

Retrospective

prespecified analysis.

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Progression-free survival in pts with BRCA mutation:

retrospective prespecified analysis.

Ledermann J et a, NEJM 2014; 15:852-61

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Gli studi clinici hanno portato nell’ottobre del 2014 alla registrazione da parte dell’Agenzia Regolatoria Europea EMA (European Medicines Agency) del PARP inibitore olaparib “come terapia di mantenimento nelle pazienti con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, di carcinoma delle tube di Falloppio o di carcinoma

primitivo del peritoneo BRCA mutato (con mutazione nella linea germinale o somatica), che sono in risposta completa o parziale alla chemioterapia a base di platino”.

In Italia AIFA ha autorizzato nel 2015 olaparib con la stessa indicazione, specificando che:

“il trattamento con olaparib deve essere avviato e

supervisionato da un medico specializzato nell’impiego dei farmaci antitumorali.

Le pazienti devono avere conferma di una mutazione del gene di suscettibilità al carcinoma mammario (BRCA) (nella linea germinale o nel tumore) prima di iniziare il trattamento con olaparib.

La valutazione dello stato di mutazione di BRCA deve essere effettuata in un laboratorio specializzato che utilizzi un

metodo di analisi validato”.

OLAPARIB - Autorizzazione AIFA 2015

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1. disponibilità attuale di nuovi PARP-I efficaci e

prescrivibili indipendentemente dalla presenza di una variante patogenetica BRCA;

2. disponibilità e validazione del test somatico per l’analisi dei geni BRCA1 e BRCA2.

Le principali modifiche apportate

nelle Raccomandazioni 2019 riguardano:

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Niraparib, un altro PARP inibitore, è attualmente disponibile in Italia come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale sieroso, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, di grado elevato, recidivato, sensibile al platino, che stiano rispondendo (risposta completa o parziale) alla

chemioterapia a base di platino”, indipendentemente dalla presenza di difetti BRCA.

NIRAPARIB (PARP-I)

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Primary endpoint: Progression-Free Survival Phase III trial

553 pts

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PFS in Niraparib group was significantly longer than that in the placebo group in all 3 primary efficacy populations

12.9 vs 3.8 mos 21 vs 5.5 mos

9.3 vs 3.9mos

HRD= Homologous Recombination Deficiency

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- olaparib, indipendentemente dallo stato BRCA (sulla base di studi prospettici randomizzati che hanno

dimostrato il beneficio di questi farmaci come terapia di mantenimento in tutta la popolazione di pazienti con recidiva platino-sensibile).

Test BRCA e PARP-I

Nel 2018 EMA ha approvato:

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Test BRCA e PARP-I

Nel 2018 EMA ha approvato:

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564 ovarian cancer pts:

•platinum-sensitive,

•2 previous platinum- based regimens,

•PR/RC,

•normal CA-125,

•PS 0-1

Rucaparib 600 mg/od/die

Placebo

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PFS assessed by Investigators by blinded independent central radiology review

BRCAm

HRD

ITT population

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Perché, nonostante queste nuove opzioni

terapeutiche (PARP-I) abbiano dimostrato la loro efficacia anche nelle pazienti senza alterazioni dei geni BRCA (wild type), è comunque importante che consigliare il test BRCA a tutte le pazienti con

carcinoma ovarico (ad esclusione dei tumori mucinosi e borderline)?

Perché?

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A. Per una migliore gestione delle pazienti con carcinoma ovarico

B. Per le rilevanti implicazioni sulla prevenzione oncologica nei familiari

Perché il test BRCA, allora?

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1. Nelle pazienti BRCA-positive, l’incapacità di riparare il danno al DNA indotto dalla chemioterapia conferisce una prognosi significativamente migliore rispetto a quella delle pazienti wild type¹.

2. Le pazienti che risultano positive al test presentano un beneficio al trattamento con PARP inibitori superiore rispetto a quelle in cui non sono state riscontrate

varianti patogenetiche².

A- Test BRCA per una migliore gestione delle pazienti con carcinoma ovarico

1. Sun C et al, PLOS one 2014; 9:e95285

2. Staropoli N et al, Crit Rev Oncol Hematol 2018; 131:83-89

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3. L’utilizzo di olaparib come mantenimento dopo una chemioterapia di prima linea nelle pazienti positive al test BRCA ha evidenziato, in uno studio

randomizzato di fase III (SOLO 1)¹, un vantaggio statisticamente significativo; infatti la mediana è stata di 13.8 mesi nelle pazienti che ricevevano placebo e non è stata raggiunta a 3 anni nelle

pazienti che hanno ricevuto olaparib (HR 0.30; 95%

CI 0.23- 0.41; p<0.001).

1. Moore K et al, Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. NEJM 2018;379:2495-2505

(27)

Primary endpoint

2018

After 1st line of platinum-based therapy

(28)

Diventerà quindi ancora più importante conoscere lo stato BRCA al momento della diagnosi iniziale, in quanto questa nozione potrebbe informare il

trattamento di prima linea più adeguato.

1. Moore K et al, Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. NEJM 2018;379:2495-2505

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4. Per le pazienti BRCA-mutate affette da carcinoma ovarico viene posta indicazione ad una sorveglianza attenta sull’insorgenza di secondi tumori

(carcinoma mammario e altri tumori associati alle sindromi eredo-familiari associati alle mutazioni dei geni BRCA).

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B. Test BRCA per le rilevanti implicazioni sulla prevenzione oncologica nei familiari

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BRCAm e rischio oncologico

Le mutazioni patogenetiche a carico dei geni BRCA1 (cr .17) e del gene BRCA2 (cr. 13) conferiscono un aumentato rischio di sviluppare un tumore della mammella e/o

dell’ovaio.

Mutazioni a carico del gene BRCA2 conferiscono un aumentato rischio di tumore della mammella maschile.

In una metanalisi¹ è stato stimato il rischio cumulativo medio di cancro mammario e di cancro ovarico all’età di 70 anni per donne portatrici di mutazione in BRCA1 e BRCA2:

Mutazione BRCA1

Mutazione BRCA2

Rischio di carcinoma mammario

57%

(95% CI, 47-66%)

49%

(95% CI, 40-57%) Rischio di carcinoma

ovarico

40%

(95% CI, 35%-46%)

18%

(95% CI,13-23%)

1.Chen S, Parmigiani G. JCO 2007;25:1329-33

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Identificare mutazioni patogenetiche a carico dei geni BRCA 1/BRCA 2 in una

paziente affetta da carcinoma ovarico permette di iniziare un percorso nella famiglia con:

individuazione di persone sane portatrici del gene mutato

Programma di sorveglianza intensiva Chirurgia profilattica

Prevenzione oncologica nei familiari BRCAm

Riduzione del rischio di sviluppare il

tumore Diagnosi precoce del

tumore

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Programma di sorveglianza clinico-strumentale intensiva nelle donne sane BRCAm

Metodica Frequenza Inizio

Ecografia mammaria Ogni 6 mesi Dal momento della

detection della mutazione

Rx-mammografia bilaterale Ogni 12 mesi Dai 35 anni fino ai 69 anni (poi ogni 24 mesi)

RM mammaria bilaterale Ogni 12 mesi Dall’età di 25 anni

Ecografia transvaginale+

Ca-125

Ogni 6 mesi Dall’età di 30 anni

Modif. da Linea Guida AIOM Neoplasie mammarie -2018

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Chirurgia profilattica nelle portatrici di mutazione BRCA1/BRCA2

CHIRURGIA profilattica

Riduzione del rischio di ca.

mammario

Riduzione del rischio di ca.

ovarico

Mastectomia bilaterale

90-95% --

Salpingo-

ovariectomia bilaterale

50% 80-85%

Modif. da Linea Guida AIOM Neoplasie mammarie -2018

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Impatto delle strategie di riduzione di sviluppare un carcinoma ovarico nelle parenti sane BRCAm

Negli Stati Uniti, dove il test BRCA è universale per tutte le pazienti affette da tumore ovarico già da qualche anno, gli epidemiologi hanno stimato che le strategie di riduzione del rischio (mediche o chirurgiche) attuate sulle parenti sane positive al test BRCA, potrebbero portare ad una riduzione dell’incidenza del carcinoma ovarico del 40% in 10 anni¹.

1. Bayraktar S, Arun B. Breast 2017; 31:224-232

Questo risultato, in un tumore che ancora oggi non riconosce metodiche di screening e di prevenzione semplici ed efficaci, è di straordinaria importanza.

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• Sulla base di queste evidenze, si ribadisce la

raccomandazione di proporre l’invio al test BRCA sin dal momento della prima diagnosi di carcinoma epiteliale ovarico non mucinoso e non borderline, di carcinoma delle tube di Falloppio o di carcinoma peritoneale

primitivo.

• La proposta di esecuzione del test BRCA al momento della diagnosi deve avvenire fornendo una adeguata informazione su tutti gli aspetti collegati ai possibili risultati del test e rispettando i tempi decisionali della paziente.

Test BRCA nelle pazienti affette da carcinoma ovarico

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1. disponibilità attuale di nuovi PARP-I efficaci e

prescrivibili indipendentemente dalla presenza di una variante patogenetica BRCA;

2. disponibilità e validazione del test somatico per l’analisi dei geni BRCA1 e BRCA2.

Le principali modifiche apportate

nelle Raccomandazioni 2019 riguardano:

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Test BRCA

Varianti identificate Metodica Sangue periferico Costituzionali NGS

Sequenziamento Sanger

Tessuto tumorale Costituzionali e Somatiche

NGS

Tipologie di Test BRCA

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• Attualmente, il test BRCA su sangue periferico (“test costituzionale o germinale”) per la ricerca di varianti patogenetiche costituzionali è eseguito in molti

laboratori attraverso metodologie ampiamente validate, in particolare sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing-NGS) eventualmente seguito da sequenziamento Sanger per la validazione delle varianti.

Tipologie di Test BRCA

1- TEST BRCA su sangue periferico

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• In base ai dati ad oggi disponibili, è atteso che i 2/3 delle varianti patogenetiche BRCA identificabili in pazienti affette da carcinoma ovarico siano di tipo costituzionale (presente in ogni cellula

dell’organismo), ereditate dalla madre o dal padre o comparse per effetto di mutazioni de novo (meno dell’1% dei casi) e trasmissibili ai figli (50% di

probabilità per ogni figlio/a).

• In 1/3 dei casi le varianti patogenetiche sono invece esclusivamente somatiche e, pertanto, confinate al tessuto tumorale.

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• Il test BRCA eseguito su tessuto tumorale (“test somatico”) è in grado di evidenziare sia le varianti acquisite per mutazione somatica sia quelle

costituzionali. Pertanto, in caso di risultato positivo, l’alterazione va ricercata sul sangue periferico per verificare se si tratta di una variante costituzionale.

L’analisi somatica consente di identificare una frazione di pazienti affette da carcinoma ovarico con variante

patogenetica BRCA pari a circa il 7%, che rimarrebbero misconosciute con il solo test su sangue periferico.

2- TEST BRCA su tessuto tumorale

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Per l’esecuzione del test somatico vanno considerati i seguenti punti:

• Il campione chirurgico da sottoporre ad analisi molecolare deve essere ritenuto idoneo (≥20% di cellule neoplastiche nel campione) dall’anatomo- patologo, il quale deve valutare le caratteristiche del tessuto in esame ai fini di una eventuale macrodissezione manuale e, se necessario,

selezionare le aree del campione più ricche di cellule tumorali.

• Le metodiche NGS permettono di individuare anche su tessuto, senza particolari difficoltà , le varianti tipicamente ritrovabili a livello germinale, ma possono fallire nell’identificare riarrangiamenti di media o grande dimensione e varianti alleliche a bassa frequenza nel campione in analisi.

• Infine, attualmente, in Italia sono ancora relativamente pochi laboratori in cui si effettua test su tessuto tumorale, mentre sono più numerosi i

laboratori nei quali viene effettuato test su sangue periferico.

2- TEST BRCA su tessuto tumorale

(43)

(44)

È preferibile effettuare in prima istanza la ricerca delle mutazioni di BRCA1/2 su tessuto tumorale, in quanto il test BRCA su sangue periferico è in grado di evidenziare soltanto le varianti

costituzionali/ereditarie. La natura della variante identificata (costituzionale o somatica) sarà contestualmente stabilita analizzando un tessuto normale (sangue, altro tessuto).

Nel caso di variante acquisita per mutazione somatica, la paziente avrà accesso ad eventuale trattamento con inibitore di PARP.

Nel caso di variante costituzionale, oltre alla possibilità di accedere ad eventuale trattamento con inibitore di PARP, la paziente potrà accedere, attraverso il counseling oncogenetico, al percorso

preventivo (tramite l’avvio di programmi di sorveglianza clinico- strumentale o l’effettuazione di strategie di riduzione del rischio).

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• Il panel ritiene che si possano utilizzare oggi

entrambi i test BRCA, su tessuto tumorale oppure su sangue, ma che sia preferibile, laddove possibile, eseguire in prima istanza il test somatico.

• In ogni caso il test, indipendentemente dal tipo di campione utilizzato (sangue o tessuto), richiede standard qualitativi da rispettare ed esperienza di analisi ed interpretazione.

Raccomandazioni BRCA e carcinoma ovarico-2019 Tipologie di Test BRCA

MESSAGGI CHIAVE

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• Per il test somatico, i preparati istologici devono essere rivalutati da un patologo che individuerà le aree più

rappresentative della lesione e con maggiore quantità di cellule tumorali.

• Il test su tessuto presenta ancora delle problematiche tecniche che lo limitano a selezionati laboratori

specializzati. I laboratori devono offrire un test validato e i risultati devono essere disponibili in tempi rapidi.

• Alle pazienti che hanno in prima istanza effettuato il test germinale con esito non informativo (nessuna variante patogenetica identificata) e che sono candidate ad un trattamento con PARP inibitori, va proposto il test

somatico.

MESSAGGI CHIAVE

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• Nel referto deve essere indicato il significato clinico della variante genetica BRCA identificata e devono essere elencate le informazioni essenziali utilizzate per la classificazione.

• Recentemente, sono stati sviluppati dal consorzio ENIGMA criteri specifici per l’interpretazione del

significato clinico (accertamento di rischio ereditario) delle varianti costituzionali dei geni BRCA.

Interpretazione delle varianti genetiche BRCA

MESSAGGI CHIAVE

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• Il panel raccomanda di identificare modalità organizzative che assicurino la corretta interpretazione dei risultati del test a scopo clinico, la corretta gestione dei familiari a rischio nel

caso in cui si identifichi una variante patogenetica ereditaria, e la corretta valutazione genetica dei casi in cui il test BRCA sia risultato non informativo.

• Appaiono necessari dei PDTA in cui vengano indicate, in modo chiaro per le pazienti ed i loro familiari, le funzioni e le

responsabilità dell’équipe oncologica, del laboratorio per l’esecuzione del test genetico somatico e germinale e

dell’équipe di genetica clinica oncologica, nelle varie fasi del percorso individuato.

Disponibilità del test BRCA e gestione dei risultati nel percorso assistenziale/terapeutico

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• Si richiede ai medici prescrittori del test BRCA di utilizzare un adeguato protocollo di comunicazione e raccolta del consenso scritto, attraverso la definizione di appositi moduli informativi e di consenso informato.

• Le informazioni da dare alla paziente dovranno riguardare i

potenziali benefici in termini prognostici e terapeutici, la possibilità di rilevare per se stessi il rischio di sviluppare un altro tumore e

l’opportunità per i propri familiari di effettuare test predittivi di rischio oncologico.

• È necessario per gli oncologi ed i ginecologi oncologi che non hanno una specifica esperienza in genetica oncologica eseguire un

percorso formativo che includa anche gli aspetti etici del test BRCA.

• Andrà individuata un’équipe di genetica clinica oncologica, cui fare riferimento qualora siano indicati o richiesti dalla paziente

approfondimenti sugli aspetti genetici.

Elementi indispensabili del consenso informato

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