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INTRODUZIONE
Proposte recenti nella chemioterapia antitumorale: nuove strategie, farmacocinetica e farmacodinamica.
Nonostante i miglioramenti ottenuti con la chemioterapia nel trattamento del cancro, regimi chemioterapici esistenti che utilizzano classici agenti citotossici hanno ovvie limitazioni, incluso il basso indice terapeutico che non sempre permette la somministrazione di quantità di farmaco sufficienti a indurre la risposta desiderata. Inoltre, l’alta variabilità interindividuale della cinetica del farmaco rende difficile ottimizzare la terapia per tutti i pazienti, e la risposta al trattamento chemioterapico varia in maniera significativa da individuo ad individuo [1].
Per questi motivi, lo sviluppo di nuovi agenti capaci di una maggiore specificità nell’indurre la morte delle cellule tumorali e l’attuazione di nuove strategie terapeutiche che possano permettere la scelta e la selezione di una cura ad una dose ottimale per ciascun paziente sono questioni di massima urgenza nella chemioterapia contro il cancro.
Ed è importante notare che recenti progressi nelle scienze fondamentali e nella tecnologia hanno fornito l’opportunità di riesaminare e migliorare le strategie terapeutiche. Progressi nella tecnologia biomedica hanno rapidamente esteso il range di ricerca per i potenziali target farmacologici e per i marker di risposta ai farmaci passando da conoscenze abbastanza limitate alla descrizione completa del genoma e dei geni. L’aumento dei livelli di comprensione della biologia dei tumori ha portato a vari “agenti di nuova generazione” che includono agenti biologici che sono capaci di avere come target molecole cancro-specifiche, offrendo così la speranza di migliorare i risultati sui pazienti. La farmacogenomica è un nuovo
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approccio terapeutico che utilizza le conoscenze e le metodologie genomiche per sviluppare nuovi farmaci.
La farmacogenomica è sempre più riconosciuta come un metodo efficace per ottimizzare la terapia e la dose terapeutica per ciascun individuo, comprendere cosa fanno i geni e come lo fanno, la loro funzione, è ciò che permetterà alla farmacogenomica di scoprire nuovi farmaci, ma soprattutto farmaci innovativi in grado di curare malattie per le quali oggi non c’è ancora una cura disponibile. Conoscere la funzione dei geni permetterà infatti di capire cosa entra in gioco quando si instaura una malattia.
Studiando l’interazione tra i geni dell’individuo e la loro reazione dell’organismo ai farmaci, la farmacogenomica si propone di arrivare a personalizzare le cure e a somministrare a ciascun individuo la terapia adatta, non solo alla malattia, ma anche al malato.
Inoltre studi condotti confrontando le variazioni tra tessuti normali e tessuti cancerosi, potranno essere utili per fornire nuovi target cancro-specifici e per una più chiara comprensione riguardo alle cause ereditarie della tossicità acuta e delle variabilità etniche.
Tale conoscenza potrebbe diminuire il rischio di danni o morte nelle sperimentazioni cliniche e ridurre il numero degli studi nelle popolazioni diverse. È ben noto che la farmacogenomica studia la variabilità nella risposta ai farmaci su base ereditaria.
La farmacogenomica è lo studio di tutti i geni che possono determinare la risposta alla terapia. Le differenze nel metabolismo e nella disponibilità del farmaco hanno un’influenza ancora maggiore sulla tossicità e sull’efficacia, quindi informazioni riguardanti le proprietà farmacocinetiche di ciascun farmaco cono essenziali nei primi stadi dello sviluppo del farmaco e potrebbero essere di importanza vitale nell’aggiustamento delle dosi e del programma terapeutico individuale, quando il trattamento iniziale fallisce a causa della eccessiva tossicità o per altre complicazioni. Così l’applicazione farmacocinetica, sia nel monitoraggio dei farmaci, che nelle fasi di routine della terapia, avrebbe un impatto positivo per l’ottimizzazione della chemioterapia.
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L’era attuale è stata largamente riconosciuta come un periodo straordinario di opportunità senza precedenti nella scoperta di farmaci antitumorali e nello sviluppo di nuove terapie. Con ciò, i tentativi più innovativi sono ancora solo in fase di ricerca, dove rimangono ancora molti ostacoli.
Tuttavia sono oggi disponibili numerose pubblicazioni riguardanti i progressi recenti ottenuti nella chemioterapia antitumorale e nella farmacogenomica, ma solo poche di queste sono dedicate in modo specifico all’applicazione della farmacogenomica e della farmacocinetica nello sviluppo clinico di una nuova chemioterapia, specialmente per trattamenti che necessitano una combinazione di diversi farmaci.
Inibitori delle chinasi Src come agenti anticancro
E’ passato quasi un secolo da quando Peyton Rous scoprì per primo che il sarcoma virus (RSV) poteva causare il cancro [2], e più di quaranta anni da
quando ricevette il premio nobel nel 1966 per la medicina e la fisiologia per il suo importante contributo alla ricerca sul cancro.
Era l’inizio delle ricerche sulle proteine Src; in seguito, tra gli anni ’70 e ’90, studi sull’RSV (o virus del sarcoma di Rous) dettero importanti risultati.
L’Src deriva dal proto-oncogene c-src; è una proteina chinasi senza recettore che catalizza il trasferimento di un gruppo fosforo dall’ ATP ad un gruppo ossidrilico di specifici residui tirosinici (Tyr) nelle proteine; l’ attività di Src è regolata da interazioni intermolecolari controllate dalla fosforilazione della propria tirosina [3-6].
