CAPITOLO V
CORRELAZIONE TRA IL CICLO DELLA METIONINA,
DEI FOLATI E CARCINOGENESI
Nei tumori del distretto testa-collo, i due più importanti fattori di rischio sono il fumo di sigaretta e l’assunzione di alcol, cui vengono associati fattori dietetici, virali ed occupazionali.
Poiché anche una predisposizione genetica nello sviluppo dei tumori del distretto testa-collo è molto probabile, negli ultimi anni, un numero crescente di polimorfismi genetici è stato valutato in relazione al rischio di sviluppo di questo tipo di tumore (Rebbeck, 2000; Zheng, 2001).
Sono state analizzate inoltre anche le alterazioni metaboliche, che sono frequentemente associate allo sviluppo dei tumori e che possono essere secondarie o precedere lo sviluppo della neoplasia, favorendone la progressione (Almadori, 2005).
Il danno a carico del DNA può essere spontaneo in normali condizioni metaboliche, ma si verifica più frequentemente nel caso in cui sono presenti mutageni ambientali che agiscono in un background metabolico alterato (Ames et al., 1995).
A causa dell’alta correlazione tra l’accumulo di mutazioni e sviluppo del tumore è diventato fondamentale capire quali fattori possano influenzare il progressivo danneggiamento delle cellule umane (Mendelsohn, 1991). E’ noto che la deficienza di specifici fattori nutritivi e di molecole introducibili con la dieta influenza il grado di mutazione nelle cellule, in virtù del loro ruolo di antiossidanti e cofattori del metabolismo del DNA. Molti fattori presenti in natura risultano essere importanti intermediari nella sintesi di quei nucleotidi che sono necessari per la replicazione e la riparazione del DNA (Mendelsohn, 1991; Mac Gregor, 1990).
Negli ultimi anni sono aumentati esponenzialmente gli studi sul ruolo metabolico dell’acido folico e sulla sua influenza nel danneggiamento genetico cellulare.
L’acido folico è un importante intermediario metabolico nella sintesi di timina necessaria per la sintesi e per la riparazione del DNA. Inoltre interferisce anche nella sintesi della SAM (S-adenosil-metionina), fondamentale per la produzione dell’omocisteina (Holiday, 1987).
Il deficit di folati, quindi, può determinare un incremento dei livelli plasmatici di omocisteina considerata attualmente un importante fattore di rischio cardiovascolare (Pancharuniti et al., 1994).
La ridotta assunzione di acido folico è correlata anche ad un più alto rischio di instabilità genetica (Mac Gregor, 1990) e ad una varietà di
tumori epiteliali, come quelli della cervice uterina, del colon e del polmone (Giovannucci et al., 1993; Krumdieck, 1991).
L’acido folico e la vitamina B12 giocano un ruolo importante nel
metabolismo del DNA: il loro deficit, porta ad un'instabiltà del DNA e ad una sua alterata metilazione, fattore di rischio importante per quelle mutazioni che in ultima analisi possono determinare lo sviluppo di una neoplasia (Zingg e Jones, 1997; Ames, 2001; Fenech, 2002).
Quando la concentrazione plasmatica della vitamina B12 è bassa (perché si
riduce la sintesi della metionina sintetasi, riducendosi di conseguenza la concentrazione della SAM), può diminuire la metilazione del DNA e rendere i folati non disponibili per la conversione di uracile a timidina, con eccessiva incorporazione di uracile nel DNA (Melnyk et al., 1999; Fenech, 2001).
Questa reazione determina un'instabilità genomica caratterizzata dalla formazione di singole o doppie rotture dei filamenti del DNA, rotture cromosomiche e formazione di micronuclei (Blount e Ames 1995, Blount et al., 1997).
E’ stato osservato, inoltre, che un elevato livello di omocisteina nel siero, associato a deficit di folati e vitamina B12, determina una riduzione
dell’attività degli enzimi MTHR reduttasi e della metionina sintetasi (Green e Jacobsen 1995; Li et al., 1996).
Alcuni Autori ritengono probabile che la variazione della metionina sintetasi, sia un importante fattore di instabilità cromosomica e di carcinogenesi (Fenech e Morley 1985; Li et al., 1996).
Un moderato deficit di folati non è, probabilmente, in grado di essere mutageno in vivo, se non interagendo con altri fattori di rischio ambientali e genetici (Almadori, 2005).
E’ ben conosciuto come il deficit di folati sia spesso associato ad un elevato livello di omocisteina e la supplementazione di folati riduca l’iperomocisteinemia (Scott e Weir, 1998).
Elevati livelli di omocisteina sono presenti in pazienti con tumori del distretto testa-collo che non presentano deficienza di folati e Vitamina BB12: questa osservazione è importante perché un elevato livello di
omocisteina è correlato con un danneggiamento cromosomico indipendentemente dalla deficienza di folati e vitamina B12 nel sangue.
Infatti, è stato dimostrato che l’omocisteina può danneggiare direttamente il DNA attraverso meccanismi ossidativi (Oikawa et al., 2003).
La supplementazione di folati con la dieta, per un periodo superiore a 16 settimane, determina un significativo abbassamento del livello di omocisteina, anche se ciò non sembra ridurre il rischio di danneggiamento cromosomico (Fenech et al., 1997).
Sulla base di queste considerazioni e sull’ipotetico ruolo carcinogenetico delle alterazioni del metabolismo di folati, omocisteina e vitamina B12,
ho studiato un gruppo di pazienti affetti da carcinoma della laringe, al fine di valutare eventuali correlazioni tra neoplasia, ciclo dei folati e della metionina.
