4 SCOPI DELLA TESI
Scopi di questa tesi sono:
1) Una messa a punto sugli aspetti peculiari della funzionalità tiroidea del neonato pretermine, e sull'epidemiologia, le forme etiopatogenetiche, la diagnosi, la terapia, il follow-up dei suoi disordini;
2) riconoscere la prevalenza dell'ipotiroxinemia severa nei neonati pretermine di alto grado;
3) valutare gli aspetti diagnostici e terapeutici della tireotossicosi congenita nei neonati pretermine.
Lo studio clinico è stato effettuato su una casistica di neonati nati od inviati presso la Divisione di Neonatologia dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.
4.1 Funzione tiroidea nel pretermine
Per pretermine intendiamo un neonato nato prima della 37° settimana completa di gestazione. L’incidenza di parti pretermine in Europa è intorno al 5-11%, mentre negli USA 11% e in Canada 6,5%.
Il normale sviluppo del sistema nervoso centrale dipende in maniera critica dall’ormone tiroideo: una sua carenza durante lo sviluppo intrauterino e nella prima infanzia provoca un rallentamento generale della crescita della corteccia cerebrale e cerebellare, della ramificazione di assoni e dendriti, della sinaptogenesi, della mielinizzazione e della migrazione cellulare. In particolare, come descritto dalla seguente figura, si può collocare un determinata fase dello sviluppo neurologico in un preciso periodo prenatale e natale. Infatti: la neurogenesi cerebrale e la migrazione avvengono tra la 5° e la 24° settimana di età gestazionale; la differenziazione neuronale, la sintesi assonale, l’ontogenesi dendritica e la sinaptogenesi avvengono tra la 12° settimana di età gestazionale e il primo anno di vita; inoltre, nel periodo prenatale si verifica la neurogenesi cerebellare; la gliconeogenesi avviene 6 mesi dopo la nascita; infine, il processo di mielinogenesi copre un intervallo che va dal 2° trimestre fino ai 2 anni di età.
Ruolo degli ormoni tiroidei nello sviluppo neurologico prenatale e neonatale.
Osservando la figura, possiamo affermare che fino alla 12°settimana di età gestazionale, e quindi durante tutta l’embriogenesi, gli ormoni tiroidei sono solamente di natura materna e solo successivamente si aggiungono quelli di produzione fetale. Piccole quantità di T4 materna raggiungono quindi il feto prima che inizi la funzione tiroidea fetale; queste sono di fondamentale importanza per assicurare il normale sviluppo del feto e soprattutto del suo sistema nervoso nelle prime settimane di gestazione. Successivamente, durante il 1° trimestre di gestazione, vi è un gradiente decrescente della concentrazione di T4 dal siero materno, al liquido celomatico, al liquido amniotico.
Il passaggio transplacentare di ormoni tiroidei materni sembra avere rilevanza clinica soprattutto nei feti ipotiroidei, quando cioè la produzione fetale di ormoni tiroidei è scarsa o nulla. Infatti, nei feti con normale funzione tiroidea la quota proveniente dalla madre è probabilmente irrilevante, ma nei feti ipotiroidei la T4 materna è fondamentale per minimizzare gli effetti della carenza ormonale sul sistema nervoso centrale.
Nel neonato pretermine, coesistono molti fattori che influenzano la funzione tiroidea:
l’improvvisa interruzione del passaggio di T4 dalla madre al feto;
l’immaturità dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide e la conseguente riduzione della
produzione e secrezione di TRH;
l’immatura capacità della tiroide di concentrare lo iodio e di sintetizzare e iodinare
la tireoglobulina;
l’improvviso e prematuro aumento della necessità di ormoni tiroidei per garantire
l’immaturità del metabolismo degli ormoni tiroidei che determina bassi livelli di
T3 e alti livelli di rT3 e iodotironine sulfatate;
esposizione ad un’eccesso di iodio (gli antisettici contenenti iodio e gli agenti
radio-opachi);
l’insufficiente riserva di iodio;
le conseguenze delle patologie neonatali, di natura non tiroidea, e l’uso di farmaci.
In conseguenza di ciò, quando un bambino nasce pretermine, i livelli di T4 sono più bassi di quelli dei neonati a termine e correlati con l’età gestazionale e il peso alla nascita: si parla quindi di ipotiroxinemia. Nella maggior parte dei casi, i livelli di TSH e di T3 sono normali, o tendenti verso il basso, mentre i livelli di tireoglobulina sono alti ad indicare la scarsa iodinazione dei precursori degli ormoni tiroidei. Inoltre l’ipotiroxinemia è in parte secondaria ai ridotti livelli della globulina legante gli ormoni tiroidei. Questo dato potrebbe suggerire che l’ipotiroxinemia nei pretermine sia fisiologica.
Come nei neonati a termine, anche nei neonati pretermine alla nascita c’è un picco di TSH, T4 e T3, ma l’ intensità è attenuata. In particolare, nei neonati oltre la 30° settimane di età gestazionale, i livelli di T4 totale e T4 libera aumentano tra la 6° e l’8° settimana fino ad arrivare agli stessi livelli dei neonati a termine. Tuttavia, nei neonati prima della 30° settimana di età gestazionale e con un molto basso peso alla nascita (<1500 gr), i picchi del TSH e del T4 sono limitati e spesso c’è una caduta del T4 tra la prima e la seconda settimana dopo la nascita ed è frequente una transitoria ipotiroxinemia.
È bene ricordare che bassi livelli di T4 possono essere presenti anche in patologia non
tiroidea, come nei neonati che richiedono ventilazione assistita per sindrome da distress respiratorio, in cui si ha una risposta adattativa ad un ridotto ritmo metabolico. Bassi livelli di T4, T3 e TBG sono presenti anche in altre patologie non tiroidee, come la sepsi, l’emorragia intracranica e l’enterocolite necrotizzante.
4.1.1 Neonati pretermine e iodio
Nei neonati pretermine, tra la 27° e la 30° settimana di età gestazionale, nella prima settimana dopo la nascita, il bilancio di iodio è negativo, suggerendo un’incapacità di aumentare la captazione dello iodio e la secrezione di T4. Con il progredire delle settimane questo bilancio diviene positivo, tanto da raggiungere a 120 giorni di vita il valore di circa 28 µg/giorno.
Ares, S. et al. J Clin Endocrinol Metab 1997
L’ intake enterale di iodio raccomandato nel pretermine è 30 mcg/kg/giorno.
Il deficit di iodio contribuisce per circa il 30% dell’ipotiroxinemia nei pretermine nati tra la 27° e la 30° settimana d’età gestazionale alimentati per via parenterale. È importante sottolineare che le formule pretermine contengono differenti quantità di iodio: possiamo trovare, infatti, formule con 7,5mcg/100ml fino a preparati con 25mcg/100ml di iodio.
Il latte umano contiene circa 5,5 mcg/100 ml di iodio che con l’aggiunta di fortificanti (contenuto di iodio circa 11mcg/100ml) in polvere può essere portato a circa 16 mcg/100 ml.
4.2 Ipotiroxinemia nel neonato pretermine
L’eziologia dell’ipotiroxinemia del pretermine è multifattoriale e il suo andamento è altamente variabile.
Numerosi studi suggeriscono che una severa ipotiroxinemia neonatale potrebbe essere associata con morbilità perinatale e disturbi dello sviluppo neurologico a lungo termine.
Sebbene esista un aumento dell’incidenza dell’ipotiroidismo primitivo transitorio nei neonati con livelli di TSH aumentati, nella maggior parte dei casi, l’ipotiroxinemia è associata a normali livelli di TSH.
4.2.1 Ipotiroxinemia con elevati livelli di TSH:
I neonati molto pretermine (età gestazionale <30 settimane) e con molto basso peso alla nascita (<1500gr) hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare ipotiroidismo transitorio primitivo con bassi livelli di T4 e livelli alti di TSH. Per riconoscere questa situazione è necessario rivalutare i livelli di TSH nei primi due mesi di vita.
L’ipotiroidismo primitivo congenito permanente si presenta con la stessa prevalenza tra i neonati pretermine e quelli a termine.
4.2.2 Ipotiroxinemia con normali o bassi livelli di TSH:
La prima condizione a rientrare in questo gruppo è, per ovvie ragioni, l’ipotiroxinemia dovuta all’immaturità della ghiandola interessando quindi il neonato pretermine.
Ma anche altre condizioni determinano questo quadro, come le patologie sistemiche, o le sostanze farmacologiche, come i glucocorticoidi e la dopamina, il deficit della globulina legante la tiroxina sia esso primitivo o secondario a patologia epatica, renale o gastrointestinale, e infine un ipotiroidismo centrale vero dovuto a patologie riguardanti l’ipotalamo o l’ipofisi.
A questo proposito, evidenziamo le condizioni che alla nascita potrebbero suggerire un ipotiroidismo centrale vero:
Micropene labbro leporino
dismorfismifaciali sulla linea mediana
nistagmo
grave ipoglicemia bassi livelli di cortisolo
diabete insipido centrale
evidenze radiologiche di anormalità strutturali o di lesioni a carico dell’ ipotalamo
o dell’ipofisi, inclusa l’emorragia intraventricolare
4.3 Pazienti e metodi
Per riconoscere la prevalenza dell'ipotiroxinemia severa nei neonati pretermine di alto grado, abbiamo studiato 85 neonati nati tra la 24° e la 33° settimana di età gestazionale che non presentavano infezioni o malformazioni congenite maggiori. Questi neonati sono nati presso la Divisione di Neonatologia dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.
Sono stati determinati i valori di FT4, FT3, TSH, Tg.
I prelievi per la valutazione degli ormoni tiroidei sono stati effettuati nelle prime 4-8 settimane di vita. I livelli degli ormoni tiroidei sono stati poi rivalutati durante il follow up che è andato avanti fino al completo raggiungimento di uno stato eutiroideo, sia clinico che bioumorale.
Le metodiche laboratoristiche usate sono state il dosaggio immunoradiometrico (IRMA) per TSH e Tg e quello radioimmunologico (RIA) per FT3, FT4, presso il laboratorio dell’ istituto di Medicina Nucleare; il dosaggio immunoenzimatico per FT3 e FT4 (Vitros_Ortho-Clinical Diagnostic Amersham UK), per TSH e Tg (Immulite 2000_DPC), e il metodo radioimmunologico (RIA) per il TSH, presso il laboratorio dell’istituto di Endocrinologia dell’Università di Pisa.
4.4 Risultati
Dallo studio endocrino è emerso che 6 (7%) degli 85 neonati pretermine studiati hanno presentato livelli di FT4<5 pg/ml nelle prime 4-6 settimane di vita. Abbiamoinoltre valutato i segni clinici associati in 5 neonati su 6 con ipotiroxinemia severa e abbiamo riscontrato la presenza di almeno tre segni clinici aspecifici
Questi neonati sono stati trattati con L-T4 ad un dosaggio di 4-6 mcg/Kg/die. In particolare, quattro di questi presentavano livelli di FT4<5 pg/ml già nei primi sei, otto giorni di vita. Come si può osservare dal grafico, gli altri due neonati, che partivano da livelli più alti di FT4, hanno evidenziato una riduzione dei valori ormonali, solo intorno alla 2°-3° settimana di vita.
Abbiamo osservato che tutti i neonati hanno trovato giovamento dalla somministrazione precoce di L-T4: in tutti i pazienti, infatti, si è assistito ad un incremento progressivo dei valori di FT4 , tanto da raggiungere, in tutti i casi studiati, valori medi di 11 pg/ml dopo un mese di trattameto e alla progressiva scomparsa dei segni clinici.
6-8 16-18 30-35 27 ww 3,8 11,5 11 25 ww 4 10,2 11,2 26 ww 4,5 9,8 10 28 ww 4,5 10 10,5 24 ww 7 4,8 10,5 25 ww 5,8 4 12
Livelli di FT4 prima e durante il trattamento con LT4 (4-6 mcg/Kg/die) in
6 neonati 0 2 4 6 8 10 12 6-8 16-18 30-35 giorni di vita F T 4 p g /m l 27 ww 25 ww 26 ww 28 ww 24 ww 25 ww
Segni clinici associati ad ipotiroxinemia (FT4 < 5 - pg/ml) neineonati pretermine -
1 2 3 4 5 E.G. 25 26 28 27 25 Letargia + - + - + Ittero > 15 gg + - + + + Bradicardia + + - + - Pianto Fioco - + - + - Difficoltà di crescita + + + + + Pazienti
4.4.1 Caso n° 1
Per sottolineare la complessità nella gestione clinica di questi piccoli pazienti, riportiamo il caso diCristina, nata alla 24° settimana di età gestazionale con un peso alla nascita di 550 gr. La bambina ha presentato dalla nascita distress respiratorio, ipotensione, ipoglicemia per cui è stata trattata con dopamina, antibiotici e insulina. Il trattamento con L-Tiroxina (6 mcg/Kg/die) è stato iniziato in 16° giornata con progressiva stabilizzazione dei livelli di FT4. I livelli di FT3 sono rimasti bassi durante tutto il periodo di osservazione, sostanzialmente invariati prima e dopo terapia con L-T4. I livelli di TSH si sono mantenuti a livelli di 1-2 µU/ml. A circa un mese di vita, in conseguenza ad una sepsi per candida, ha fatto terapia con antimicotici.
4.4.2 Caso n° 2
Francesco, nato alla 26°settimana di età gestazionale con un peso alla nascita di 920 gr. nel primo giorno di vita presentava valori normali di FT4 (9 pg/ml). Durante la prima settimana, gli esami del sangue hanno riportato normali livelli di FT3 (2pg/ml) e di TSH (2µU/ml), mentre i livelli di FT4 sono andati diminuendo sino a raggiungere i 5 pg/ml. Anche lui è stato quindi prontamente sottoposto a terapia sostitutiva con L-Tiroxina (4mcg/kg/giorno) e i livelli di FT4 sono progressivamente risaliti raggiungendo valori di FT4 intorno ai 10 pg/ml dopo sette giorni di terapia.
0 2 4 6 8 10 12 1 8 16 30 45 days of life FT4 pg/ml FT3 pg/ml TSH uU/ml 0 2 4 6 8 10 12 FT4 pg/ml FT3 pg/ml TSH uU/ml RDS Ventilation Sepsis (Candida) Pericardial Effusion Dopamine Antibiotics Antimycotics Insulin L-Tiroxina 6 ug/Kg/day Days of life Cristina Q. 24 Weeks E.G. Birth weight 550 gr Pericardiocentesis
Anche Francesco, nei primi 10 giorni di vita è stato sottoposto a ventilazione assistita e a terapia con dopamina e antibiotici.
4.5 Pazienti e metodi
Per valutare gli aspetti diagnostici e terapeutici della tireotossicosi congenita nei neonati pretermine, abbiamo osservato, dal 2000, sette neonati pretermine nati od inviati presso la Divisione di Neonatologia dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana che presentavano tireotossicosi congenita.
Per quanto concerne i metodi, sono state utilizzate le medesime indagini strumentali per lo studio precedente. Inoltre sono stati determinati i valori degli anticorpi anti-recettore del TSH (TRAb) sia della madre durante la gravidanza, sia del neonato.
Nei neonati il primo prelievo per la valutazione degli ormoni tiroidei è stato effettuato sul cordone a 3-14 giorni di vita. I livelli degli ormoni tiroidei e degli anticorpi sono stati poi rivalutati durante il follow up che è andato avanti fino al completo raggiungimento di uno stato eutiroideo, sia clinico che bioumorale.
Abbiamo registrato l’età gestazionale, il peso alla nascita, la circonferenza cranica, la lunghezza, le condizioni cliniche e biologiche dei neonati e la terapia che hanno fatto.
Inoltre, abbiamo dedicato parte del lavoro ad un’accurata anamnesi indagando le condizioni tiroidee della mamma, valutando l’eventuale terapia eseguita e l’attuale stato della patologia. Infatti, se non specificamente richiesta, la storia materna positiva per Morbo di Graves, se precedentemente e definitivamente trattata con radioiodio o tiroidectomia, potrebbe non
0 2 4 6 8 10 12 1 8 15 28 42 FT4 pg/ml FT3 pg/ml TSH u U/m l RDS Ventilation Dopamine Antibiotics L-Tiroxina 4 ug/Kg/day Days of life Francesco M. 26 Weeks E.G. Birth weight 920 gr
essere menzionata dalla madre. Un’anamnesi positiva per Malattia di Graves materna risulta di fondamentale importanza poiché la presenza di anticorpi materni stimolanti la tiroide è la causa principale dello sviluppo di tireotossicosi congenita.
4.6 Risultati
I sette neonati studiati, sono nati tra la 30° e la 36° settimana di età gestazionale, e sono tutti di basso peso, con un peso medio alla nascita di 2180 gr.
Tutti i neonati studiati, alla nascita erano positivi ai TRAb (VN<2 Ul/L), presentando valori anche molto superiori rispetto alla norma.
Clinicamente la quasi totalità dei neonati ha presentato irritabilità, iperattività; quattro neonati avevano tachicardia; due hanno presentato perdita di peso e scarso incremento ponderale; uno presentava tachipnea, piastinopenia ed epatopatia; in un solo caso si è osservata la presenza di un voluminoso gozzo e solamente un bambino alla nascita non presentava sintomi.
Gli esami del sangue, effettuati prima dell’inizio del trattamento e riportati nella tabella seguente, mostrano elevati livelli di T4 in 4 neonati indicando la presenza di tireotossicosi poco dopo la nascita. In due neonati, al contrario, i livelli di T4 alla nascita sono risultati normali per l’età gestazionale. I livelli di TSH in sei bambini sono risultati soppressi.
Sono stati sottoposti a terapia cinque neonati di cui tre con Metimazolo e Propranololo ad un dosaggio di 0,75 mg/Kg/die e 1 mg/Kg rispettivamente, uno con Tapazole (1 mg x 3) e Soluzione di Lugol (1 goccia x 3) e uno con Metimazolo, Lugol e Propiltiouracile (6 mg/Kg/die). Il giorno di vita in cui è iniziata la terapia era differente in tutti i neonati, con una media di circa 15 giorni. Analogamente possiamo dire per la durata del trattamento: infatti, in alcuni casi la sospensione dei farmaci è avvenuta nel giro di pochi giorni, mentre in due bambini, la terapia è durata per diversi mesi.
Questa disomogeneità nella durata del trattamento è presumibilmente in relazione con la variabilità della clearance degli anticorpi materni dalla circolazione fetale. Questo dimostra che la risposta con tionamidi non è prevedibile soprattutto nei neonati di molto basso peso alla nascita.
In seguito alla terapia i livelli di T4 sono andati riducendosi, al punto da determinare in tre casi, lo sviluppo di un ipotiroidismo biochimico che è stato però trattato con L-Tiroxina solamente in un caso.
Neonato 1 2 3 4 5 6 7 EG 34 30 36 34 34 36 33 Peso alla nascita 2020 gr 1440gr 2700gr 1900gr 1680gr 2000gr 1550gr CC (cm) 30 27,3 34 31 30 31,5 28 L (cm) 46 42 44 43 43 47 46 Sintomi alla presentazione Irritabilità tremori iposomia tachicardia Irritabilità iperattività tachicardia No Gozzo, tachicardia iposomia A tratti irritabile Irritabilità agitazione tachipnea piastinopenia epatopatia tachicardia FT4 pg/ml 49 32 42 3 40 12,9 8,2 FT3 pg/ml 14,8 5,3 7,1 6 8 2,19 4,67 TSH <o.o1 mU/L 0,009 µU/ml 0.01 mU/L 0,33 0,02 mU/L 2,64 µU/ml 0,01 mU/ml TRAb UI/L 14,4 30,5 2,9 18 76 5,1 68 Giorno di vita all’inizio della tp 39 10 11 12 3,6,7 - 20 Terapia MMI, propranololo MMI, propranololo MMI, propranololo MMI, Lugol MMI, Lugol, PTU - PTU Lugol propranololo Durata tp 5 mesi 18 giorni 12 mesi In atto 4gg.6gg,45gg - -
Ipotiroidismo biochimico No si si Si - - Terapia con L-T4 No si no No - -
Studiando le mamme di questi neonati, tutte affette da Malattia di Graves, abbiamo osservato che prima della gravidanza due si erano sottoposte a tiroidectomia, una aveva fatto terapia ablativa con radioiodio e una si era sottoposta a entrambi i trattamenti, risultando poi eutiroidea durante la gravidanza. Tre mamme si sono sottoposte a terapia antitiroidea con Tapazole e PTU e tre con Eutirox nel corso della gravidanza.
Prima della gravidanza Durante la gravidanza
tiroidectomia Radioiodio Eutioidea Antitiroidei Eutirox
Madre 1 si No no No Si Madre 2 no No no Tapazole No Madre 3 si No no no Si Madre 4 no No no Tapazole, Propiltiouracile Si Madre 5 Si Si Si No No Madre 6 - - No Propiltiouracile - Madre 7 No Si - - Si
4.6.1 Caso n°1
Osserviamo più nel dettaglio il neonato n°5 della tabella, relativo ad Asia. La bambina è nata a 34 settimane di età gestazionale, da madre con malattia di Basedow, trattata precedentemente con tiroidectomia e radioiodio, divenuta quindi eutiroidea in gravidanza, ma con TRAb 43,5 UI/l al 4° mese.
All’anamnesi gravidica era presente tachicardia fetale (>160-180 bpm) costantemente nelle ultime 4 settimane di gravidanza.
Alla nascita Asia si presentava iposomica con un voluminoso gozzo che ha contribuito a determinare difficoltà respiratorie per parziale ostruzione delle vie aeree, tachicardia (188 bpm), fontanella anteriore 0,3x0,3 cm con ipocrania.
In 2°gg di vita: TSH <0,03 µU/ml, FT4 40,5 pg/ml, FT3 8,4 pg/ml, TRAb 76,5 UI/l; nella madre TRAb 322UI/l.
48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 2°gg 7°gg15°gg23°gg30°gg37°gg52°gg67°gg95°gg127°gg220°gg401°gg525°gg FT4 FT3 TSH (X 0,1) TRAb (3° –7° days) MMI
(6°-12° days) LUGOL solution
(7° -23° days) (30°-60° days) PTU TRAb FT4
TSH
FT3
Si rilevava piastrinopenia , stato astenico-ipotonico nelle prime 24 ore, poi notevole ipereccitabilità.
In 3°gg viene iniziata terapia con MMI 0,4 mgx3xos (peso 1470gr). Per la sostanziale benignità dei disturbi del ritmo (all’ECG sec. Holter non rilevabili disturbi del ritmo e della conduzione, FC media 144, FC massima 206) e per il rischio di ipotensione con alterazione del flusso cerebrale si decise di non somministrare propanololo.
In 6°gg, si iniziò trattamento con soluzione di Lugol 1gttx3xos.
In 7°gg, per la presenza di rash cutaneo generalizzato con SGOT 126 U/l, SGPT 72 U/l, gammaGT 405 U/l, si sospese il MMI e si iniziò terapia con PTU 4 mgx3xos (peso 1550gr). Per iperpotassemia (K 6,8 mEq/l) e turbe della ripolarizzazione (onda T a tenda) all’ECG, si sospese la soluzione di Lugol.
I valori ormonali si sono progressivamente abbassati permettendo di ridurre la terapia in 18°gg a 2 mgx3xos (peso 1740gr) fino a sospenderla in 23°gg, quando il neonato si mostrava lievemente iporeattivo, ipotonico con TSH <0,03 µU/ml, FT4 4,4 pg/ml, FT3 1,5 pg/ml. In 30°gg: TSH <0,03 µU/ml, FT4 12,6 pg/ml, FT3 5,1 pg/ml per cui si reintroduceva PTU 2 mgx1xos (peso 2050gr). Nel corso del secondo mese di vita progressiva riduzione del gozzo, non segni di ipo- o iper-tiroidismo, livelli ormonali tiroidei nella norma con progressivo aumento del TSH fino a 0,9 µU/ml, per cui in 60°gg veniva definitivamente sospesa la terapia con PTU.
Asia,
follow - up auxologico
Il follow up di Asia mostra un normale sviluppo auxologico e neuropsichiatrico (non alterazioni alle ecografie cerebrali, agli EEG, PEV, visite di controllo neuropsichiatriche infantili). Pesava 1680 grammi, con 43 cm di lunghezza e 30 di circonferenza cranica.
