Francesco Raimondi pdf

(1)

L’iperbilirubinemia post-dimissione

Francesco Raimondi.

Neonatologia, Dipartimento di Pediatria,

Università “Federico II”di Napoli

(2)

(3)

La bilirubina è…

un rifiuto costoso?

(4)

La paura di ieri ^……

- 1904 Schmorl descrive il Kernicterus

MEN Rh

Prevenzione della MEN Rh Exanguinotrasfusione

Fototerapia

Fine del

Problema?

(5)

….arriva sino ad oggi

Parents of Infants and Children with Kernicterus

• USA Kernicterus

registry

(6)

La bilirubina fa…. male ^!!

(7)

…ma in Italia esiste il Kernicterus ?

(8)

Bilirubina ed intestino

Neonati a termine

iperbilirubinemici hanno un’aumentata permeabilità intestinale rispetto ai controlli

Indrio el at Acta Pediatr 2007

La iperbilirubinemia moderata è associata in neonati predisposti a un aumento di rischio per

IPLV

Raimondi F et al Acta Ped 2008

(9)

Bilirubina e asma

Aspberg et al Ped Allergy Immunol 2007

• 14.803 bambini

ospedalizzati per asma bronchiale

• L’iperbilirubinemia/

fototerapia era significativamente associata al ricovero (OR=1.27)

• L’associazione era ancora

più forte considerando i

bambini ricoverati più di

una volta (OR= 1.5)

(10)

Bilirubina e diabete.1.

• Studio collaborativo europeo su 892 bambini diabetici e 2291 controlli

Dahlquist G et al Diabetes Care 1999

(11)

Bilirubina e diabete.2.

• Swedish Childhood Diabetes Registry : 7343 bambini

Fototerapia =OR 1.95

Dahlquist G et al Diabetes Care

2003

(12)

• Discutere lo stato della malpractice negli USA

• Delineare i rischi di malpractice specifici della neonatologia

• Elencare i motivi più frequenti di contenzioso medico-legale in neonatologia

• Identificare strategie di riduzione del rischio di contenzioso

Neoreviews January 2008

(13)

• Elencare i motivi più frequenti di contenzioso medico- legale in neonatologia

- Rianimazione neonatale /Danno neurologico - Iperbilirubinemia

- Prevenzione del GBS

Neoreviews January 2008

(14)

Iperbilirubinemia e…tribunali

• Not performing a screening evaluation

• Incomplete charting regarding jaundice

• Lack of recognition of high-risk condition

• Not measuring bilirubin

• Incomplete follow-up after discharge

(15)

Qual è il compito del Pediatra ?

(16)

Prevenire è meglio che curare ..

• Stima visiva dell’ittero

• Bilirubina capillare

• Bilirubina

transcutanea

• Fattori di rischio

(17)

La stima visiva dell’ittero.1.

Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: 391-394

(18)

La stima visiva dell’ittero.2.

Gosset- Lancet 1960; 1: 87-88

(19)

La stima visiva dell’ittero.3.

Madlon-Kay Pediatrics 1997; 100, e3

(20)

La stima visiva dell’ittero.4.

(21)

Prevenire l’iperbilirubinemia La bilirubina sierica

• L’AAP ha emesso le linee guida per il trattamento del’iperbilirubinemia del neonato con EG> 35

settimane

• L’outcome da prevenire è però intrinsecamente

ambiguo

(22)

Prevenire l’iperbilirubinemia neonatale

la misurazione transcutanea.1.

(23)

Prevenire l’iperbilirubinemia neonatale

la misurazione transcutanea.2.

(24)

Measuring Measuring Measuring

Measuring Transcutaneous Transcutaneous Transcutaneous Bilirubin: A Transcutaneous Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A Comparative

Comparative Comparative

Comparative Analysis Analysis Analysis Analysis of Three of Three of Three Devices of Three Devices Devices Devices

Francesco Raimondi, Teresa Ferrara, Silvia Lama, Maria Sellitto, Letizia Capasso, Francesca Landolfo, Roberto Paludetto, Anna

Maria Spera and Mariangela De Rosa

Division of Neonatology, Università “Federico II” Napoli, Naples, Italy

raimondi@unina.it

(25)

Monitoring bilirubin levels is routine work in any Neonatology unit.

Transcutaneous bilirubin (TcB) measurement is now considered a harmless and reliable screening alternative to total serum bilirubin (TSB) dosage. Manufacturers offer tools that differ for technology, user- friendliness and costs.

To compare the performance of three

transcutaneous bilirubinometers versus the spectrophotometric TSB quantitation.

Background

Aim

(26)

Methods

From January 2008 to January 2009, bilirubin was determined in inborn, at term or near term neonates born at our hospital using traditional photometric determination (Ginevri, Rome, Italy) and, within 30 minutes, TcB by Bilicheck (SpectRX, Norcross, GA),

BiliMed ( Medick, S.A.France) and JM-103 (Draeger Medical Systems, Inc.,Telford, PA) in random order.

Phototherapy was an exclusion criterion. Measurements were carried out on the neonate’s forehead as ordered by an indipendent physician. The operator was blind with respect to TSB determination.

(27)

Results. Patients characteristics

• Neonates enrolled 283

• Non Caucasians 36

• Number of determinations 343

• Birth weight (gr) 3060 (1800-4750)

• Gestational age (wks) 35-41

• Mean TSB (mg/dl) 9.5 (15,8 – 0,7)

• Mean TcB (Bilicheck) 9.8 (17,2 – 0,4) Mean TcB (BiliMed) 10.4(17,5 – 2,9)

• Mean TcB (JM-103) 9.8 (18,8 – 0,1)

(28)

Results : Bland-Altman plots

0 5 10 15 20

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and BiliCheck

BbCap - BiliCheck

Mean -0,2

-1.96 SD -3,4 +1.96 SD 2,9

0 5 10 15 20

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and Bilimed

BbCap - Bilimed

Mean -0,8

-1.96 SD -5,3 +1.96 SD 3,6

0 5 10 15 20

8

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and JM103

BbCap - JM103

Mean 0,5

-1.96 SD -3,1 +1.96 SD 4,1

Bilicheck BiliMed

JM-103

(29)

Results : Receiver operator curves

TSB > 12 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103

Sensitivity 74% 69.9% 65%

Specificity 86.5% 78.6% 90%

AUC 0.89 0.80 0.90

PPV 59% 46% 63%

NPV 92% 90% 90%

TSB > 14 mg/dl

Sensitivity 70% 5% 65%

Specificity 56% 88.7% 95%

AUC 0.94 0.75 0.92

PPV 29% 3% 43%

NPV 97% 94% 97%

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitivity

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitivity

(30)

Results: Non-Caucasians (n=36)

TSB > 12 mg/dl

Sensitivity 66.7% 44% 100%

Specificity 92.6% 88.9% 78%

AUC 0.86 0.75 0.85

TSB > 14 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103 Sensitivity 66.7% 33.3% 100%

Specificity 100% 90.9% 82%

AUC 0.97 0.74 0.93

Linear regression

Pearson r 0.87 0.74 0.92

R² 0.77 0.55 0.85

(31)

Conclusions

Bilicheck and JM-103 but not BiliMed are reliable screening tools for moderate neonatal hyperbilirubinemia especially when considering non-Caucasian infants.

JM-103 is quicker than Bilicheck and does not

require disposables.

(32)

Prevenire l’iperbilirubinemia

la misurazione transcutanea.3.

(33)

Prevenire l’iperbilirubinemia neonatale la misurazione transcutanea.4.

• TcB e TSB sono due misure diverse !

• Diverse apparecchiature per TcB usano differenti tecnologie

• Performance paragonabili ( Bilicheck e JM-103)

• Affidabilità limitata per alte TSB

• Misure ripetute (Bilicheck)

• Materiale di consumo (Bilicheck)

(34)

• “ Before we had pulse oximetry we assessed the oxygen saturation of a newborn or of a child with asthma by eye, and we were often wrong.

Today it is difficult to imagine managing such children without the benefits of pulse oximetry.

It is likely that TcB measurements will be

considered similarly indispensable in the care of

the jaundice newborn”

(35)

Prevenire l’iperbilirubinemia

i fattori di rischio

(36)

(37)

(38)

• Nello studio di Zimmerman et al, il 5% dei bambini osservati a 48 ore avevano

diagnosi che sarebbero state perse ad una dimissione precoce (24 ore)

• L’iperbilirubinemia era la diagnosi più frequente

Early discharge after delivery. A study of safety and risk factors.

(39)

Early hospital discharge of the healthy term neonate: the Italian perspective Petrone et al Minerva Pediatrica 2008

• Questionario a 136 punti nascita in Italia

• L’età media alla dimissione era 72 ore dopo il parto spontaneo

• A 72 ore con una BT = 13 mg/dl si è dimessi ma non ricontrollati nel 15% casi

• A 45 ore con una BT= 10 mg/dl si è dimessi (66%

centri) ma non ricontrollati nel 11.9% casi

(40)

(41)

Conclusioni

• L’iperbilirubinemia è ancora un “tema insidioso”

• Al Pediatra compete la prevenzione delle conseguenze dell’iperbilirubinemia

• La TcB è il più significativo ed innovativo

strumento di prevenzione

(42)

…..grazie a….

• Letizia Capasso

• Francesca Landolfo

• Maria Sellitto

• Pasquale Santoro

• Roberta Pisanti

• Mariangela De Rosa

• Annamaria Spera

• Teresa Ferrara

• Antonia Romano

(43)

(44)

Measuring Measuring Measuring

Measuring Transcutaneous Transcutaneous Transcutaneous Bilirubin: A Transcutaneous Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A Comparative

Comparative Comparative

Comparative Analysis Analysis Analysis Analysis of Three of Three of Three Devices of Three Devices Devices Devices

Francesco Raimondi, Teresa Ferrara, Silvia Lama, Maria Sellitto, Letizia Capasso, Francesca Landolfo, Roberto Paludetto, Anna

Maria Spera and Mariangela De Rosa

Division of Neonatology, Università “Federico II” Napoli, Naples, Italy

raimondi@unina.it

(45)

To compare the performance of three

transcutaneous bilirubinometers versus the spectrophotometric TSB quantitation.

Background

Aim

(46)

Methods

(47)

Results. Patients characteristics

• Neonates enrolled 283

• Non Caucasians 36

• Number of determinations 343

• Birth weight (gr) 3060 (1800-4750)

• Gestational age (wks) 35-41

• Mean TSB (mg/dl) 9.5 (15,8 – 0,7)

• Mean TcB (Bilicheck) 9.8 (17,2 – 0,4) Mean TcB (BiliMed) 10.4(17,5 – 2,9)

• Mean TcB (JM-103) 9.8 (18,8 – 0,1)

(48)

Measuring Measuring Measuring

Measuring Transcutaneous Transcutaneous Transcutaneous Bilirubin: A Transcutaneous Bilirubin: A Bilirubin: A Bilirubin: A Comparative

Comparative Comparative

Comparative Analysis Analysis Analysis Analysis of Three of Three of Three Devices of Three Devices Devices Devices

Francesco Raimondi, Teresa Ferrara, Silvia Lama, Maria Sellitto, Letizia Capasso, Francesca Landolfo, Roberto Paludetto, Anna

Maria Spera and Mariangela De Rosa

Division of Neonatology, Università “Federico II” Napoli, Naples, Italy

raimondi@unina.it

(49)

To compare the performance of three

transcutaneous bilirubinometers versus the spectrophotometric TSB quantitation.

Background

Aim

(50)

Methods

(51)

Results. Patients characteristics

• Neonates enrolled 283

• Non Caucasians 36

• Number of determinations 343

• Birth weight (gr) 3060 (1800-4750)

• Gestational age (wks) 35-41

• Mean TSB (mg/dl) 9.5 (15,8 – 0,7)

• Mean TcB (Bilicheck) 9.8 (17,2 – 0,4) Mean TcB (BiliMed) 10.4(17,5 – 2,9)

• Mean TcB (JM-103) 9.8 (18,8 – 0,1)

(52)

Results : Bland-Altman plots

0 5 10 15 20

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and BiliCheck

BbCap - BiliCheck

Mean -0,2

-1.96 SD -3,4 +1.96 SD 2,9

0 5 10 15 20

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and Bilimed

BbCap - Bilimed

Mean -0,8

-1.96 SD -5,3 +1.96 SD 3,6

0 5 10 15 20

8

6

4

2

0

-2

-4

-6

-8

AVERAGE of BbCap and JM103

BbCap - JM103

Mean 0,5

-1.96 SD -3,1 +1.96 SD 4,1

Bilicheck BiliMed

JM-103

(53)

Results : Receiver operator curves

TSB > 12 mg/dl

Sensitivity 74% 69.9% 65%

Specificity 86.5% 78.6% 90%

AUC 0.89 0.80 0.90

PPV 59% 46% 63%

NPV 92% 90% 90%

TSB > 14 mg/dl

Sensitivity 70% 5% 65%

Specificity 56% 88.7% 95%

AUC 0.94 0.75 0.92

PPV 29% 3% 43%

NPV 97% 94% 97%

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitivity

0 20 40 60 80 100

100

80

60

40

20

0

100-Specificity

Sensitivity

(54)

Results: Non-Caucasians (n=36)

TSB > 12 mg/dl

Sensitivity 66.7% 44% 100%

Specificity 92.6% 88.9% 78%

AUC 0.86 0.75 0.85

TSB > 14 mg/dl

Bilicheck BiliMed JM-103 Sensitivity 66.7% 33.3% 100%

Specificity 100% 90.9% 82%

AUC 0.97 0.74 0.93

Linear regression

Pearson r 0.87 0.74 0.92

R² 0.77 0.55 0.85

(55)

Conclusions

Bilicheck and JM-103 but not BiliMed are reliable screening tools for moderate neonatal hyperbilirubinemia especially when considering non-Caucasian infants.

JM-103 is quicker than Bilicheck and does not

require disposables.

(56)

(57)

La bilirubina fa… bene?

(58)

La bilirubina fa… bene?.2.

• 11 studi riuniti in meta-analisi dimostrano una

relazione inversa tra concentrazioni di bilirubina e grado di aterosclerosi

• 1 microm/L di bilirubina in più corrisponde ad una diminuzione del 6.5% di malattia

cardiovascolare

Novotny e Vitek – Exp Biol Med 2003

(59)

La bilirubina fa… bene?.3.

Bilirubina come terapia

• Combatte gli effetti dell’ischemia

Am J Physiol 2002

• Migliora la fibrosi polmonare da

bleomicina

Am J Resp Crit Care Med 2002

• Protegge il fegato trapiantato

Hepatology 2003 Sedlak TW, Snyder SH

Pediatrics 2004

(60)

La bilirubina fa ….bene !!!

(61)

La bilirubina … fa male?

….fa bene ??

(62)

(63)

Bilirubina ed intestino

La bilirubina libera aumenta la permeabilità

dell’epitelio intestinale L’effetto è legato al

potenziale redox della molecola

Raimondi F , Crivaro V, Capasso L et al Pediatric Research 2006

(64)

Iperbilirubinemia del neonato ELBW

Oh, Tyson, Fanaroff et al Pediatrics Oct. 2003

• Studio retrospettivo su 2575 neonati ELBW

• Il picco di bilirubina è associato con:

- morte od handicap di sviluppo neurologico (OR= 1.068) - indice di sviluppo psicomotorio <70 (OR= 1.057)

- handicap uditivo (OR= 1.138)

Dati ottenuti dopo normalizzazione per sesso, età ed istruzione materna,

steroidi prenatali, terapia con surfattante, IVH> gr 3, CLD, NEC,

steroidi postnatali

(65)

Iperbilirubinemia e ritardo del linguaggio Amin et al Pediatrics 2009

• Studio retrospettivo caso-controllo

• 102 ex pretermine VLBW seguiti per 3 anni

• Outcome = ritardo del linguaggio

• Analisi dei picchi di bilirubina e del numero di giorni con BT>8 mg/dl

• Nessuna differenza tra casi e controlli

(66)

26 ±2.0 26 ±1.9

EG

777 ±134 777 ±134

PN

Conservativa n=984

Aggressiva

n=990

(67)

• Nessuna differenza

significativa per:

Morte

Danno neurologico severo

Irradiazione 15-40 W/cm

²

?!

Un imprecisato numero di neonati

facevano fototerapia on-off

(68)

La bilirubina di domani

(69)

Raimondi et al. It J Pediatrics 2004

(70)

Bilirubina e barriera emato- encefalica del pretermine

• La permeabilità dell’endotelio

vascolare è regolata da TJ identiche a quelle epiteliali.

• La bilirubina influenza la permeabilità dell’

ENDOtelio?

(71)

Ancora bilirubina ed intestino

• Valutare se l’ azione

“permeabilizzante” della bilirubina favorisce la

traslocazione di batteri

o di prodotti batterici e

dunque la sepsi

(72)

Esposizione alla bilirubina nel VLBW:

un problema di metodo ?!

• Neonati VLBW con

diagnosi di microbiologica di sepsi “late-onset”

• Controlli appaiati per PN, EG, età post-natale

• Calcolo dell’esposizione alla bilirubina come AUC nella settimana

precedente alla

emocoltura positiva

(73)

Esposizione alla bilirubina e sepsi

F. Raimondi et al. dati non pubblicati 0

1 2 3 4 5

Esposizione bilirubina (unità arbitrarie)

X Titl e

Sepsis Control

(74)

Studio funzionale dei PMN del pretermine VLBW

• metabolismo ossidativo

• Indotto da:

– a) peptide chemiotattico fMLP – b) batteri opsonizzati, ma non

marcati

– c) PMA ( legante della chinasi proteica C),

Viene determinato valutando la % di granulociti che in seguito ai vari stimoli producono H₂0₂

trasformante il substrato

fluorogenico DHR 123 in R123 e l’IMF legata alla quantità di R123 per cellula.

(75)

Risposta ad E.coli del neutrofilo del neonato VLBW

A B C

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

Intensità di fluorescenza

X Ti tl e

BT> 8m g/dl BT<8 m g/dl

F. Raimondi et al. Dati non pubblicati

(76)

Francesco Raimondi pdf

L’iperbilirubinemia post-dimissione