Farmaco libero Farmaco libero
Farmaco legato Metaboliti
BIOTRASFORMAZIONE
ESCREZIONE ASSORBIMENTO
SITO D’AZIONE
legato libero DEPOSITI TISSUTALIlegato libero
CIRCOLAZIONE SISTEMICA
LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE
Il plasma è costituito da due compartimenti:
Il plasma è costituito da due compartimenti: la la fase proteica
fase proteica che funge da organo di deposito che funge da organo di deposito circolante per il farmaco e
circolante per il farmaco e la fase liquidala fase liquida nella nella quale si trova il farmaco libero.
quale si trova il farmaco libero.
La quota libera
La quota libera è quella che siè quella che si distribuiscedistribuisce ai ai tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata.
tessuti e che viene metabolizzata ed eliminata.
Il legame alle proteine
Il legame alle proteine plasmaticheplasmatiche è saturabileè saturabile
Il grado di legame
Il grado di legame di un farmaco alle proteine di un farmaco alle proteine plasmatiche
plasmatiche è espresso dalè espresso dal rapporto tra rapporto tra concentrazione di farmaco legato e
concentrazione di farmaco legato e
concentrazione totale di farmaco nel plasma.
concentrazione totale di farmaco nel plasma.
Farmaco
Farmaco fortemente legato: fortemente legato: rapporto rapporto > 0.9> 0.9 Farmaco
Farmaco scarsamente legato:scarsamente legato: rapporto rapporto < 0.2< 0.2
La frazione legata dipende dalla concentrazione del La frazione legata dipende dalla concentrazione del
farmaco farmaco
Per concentrazioni molto basse la quota legata è Per concentrazioni molto basse la quota legata è
determinata
determinata dalla affinità e dal numero dei siti ndalla affinità e dal numero dei siti n Un aumento dei siti di legame comporta un aumento Un aumento dei siti di legame comporta un aumento
della quota legata della quota legata
Una riduzione dei siti comporta un aumento della Una riduzione dei siti comporta un aumento della
quota libera quota libera
In presenza di un forte legame alle proteine In presenza di un forte legame alle proteine
plasmatiche
plasmatiche la concentrazione del farmaco la concentrazione del farmaco nel plasma è più elevata di quella presente nel plasma è più elevata di quella presente nei liquidi interstiziali. Questo comporta che:
nei liquidi interstiziali. Questo comporta che:
Il Il VdVd è molto più basso del volume reale dei è molto più basso del volume reale dei liquidi raggiunti dal farmaco
liquidi raggiunti dal farmaco
Lo Lo spiazzamentospiazzamento della quota legata da parte di della quota legata da parte di altre sostanze può determinare il
altre sostanze può determinare il
raggiungimento di concentrazioni tossiche raggiungimento di concentrazioni tossiche
LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE
I FARMACI COMPETONO TRA LORO PER IL LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
La proteine
La proteine plasmaticheplasmatiche più importanti per più importanti per l’interazione con i farmaci sono
l’interazione con i farmaci sono l’albumina, l’albumina, l’αl’α11 glicoproteinaglicoproteina acida, l’acida, l’αα22 macroglobulina.macroglobulina.
Il legame dei farmaci alle proteine
Il legame dei farmaci alle proteine plasmaticheplasmatiche non è selettivo.
non è selettivo. Se vengono somministrati più Se vengono somministrati più farmaci,
farmaci, si verificano fenomeni disi verificano fenomeni di competizione competizione per il legame ad uno stesso sito.
per il legame ad uno stesso sito.
Questo può determinare
Questo può determinare variazioni importanti nei variazioni importanti nei livelli di farmaco libero
livelli di farmaco libero che possono raggiungere che possono raggiungere la concentrazione tossica
la concentrazione tossica
La competizione tra farmaci La competizione tra farmaci per il legame con le proteine per il legame con le proteine plasmatiche
plasmatiche può determinare può determinare variazioni importanti nei livelli variazioni importanti nei livelli di farmaco libero che possono di farmaco libero che possono raggiungere la concentrazione raggiungere la concentrazione tossica
tossica
FARMACI LEGATI DAI VARI SITI DELL’ALBUMINA
Benzodiazepine Benzodiazepine
Acido
Acido etacrinicoetacrinico Chetoprofene Chetoprofene
Ibuprofene Ibuprofene
Indometacina Indometacina Diclossacillina Diclossacillina Clorazepato
Clorazepato Clorotiazide Clorotiazide Dicumarolo Dicumarolo Fenitoina Fenitoina
Glibenclamide Glibenclamide Naprossene Naprossene Salicilati Salicilati Sulfamidici Sulfamidici Warfarina Warfarina
Sito delle benzodiazepine Sito delle benzodiazepine Sito della
Sito della warfarinawarfarina
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
Il termine
Il termine DISTRIBUZIONE DISTRIBUZIONE definisce i definisce i fenomeni che sono alla base del
fenomeni che sono alla base del trasferimentotrasferimento dei farmaci dal sangue
dei farmaci dal sangue ai vari compartimentiai vari compartimenti dell’organismo
dell’organismo
LaLa velocitàvelocità didi distribuzione tra il sangue e i tessuti edistribuzione tra il sangue e i tessuti e l’entità
l’entità della distribuzione dipendono da vari fattori:della distribuzione dipendono da vari fattori:
il flusso ematico di ciascun compartimentoil flusso ematico di ciascun compartimento
il volume di ciascun compartimentoil volume di ciascun compartimento
la permeabilità del letto capillare regionalela permeabilità del letto capillare regionale
la capacità del farmaco di passare le membranela capacità del farmaco di passare le membrane
la capacità del farmaco di legarsi alle proteine la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche
plasmatiche..
l’affinità del farmaco per i vari compartimentil’affinità del farmaco per i vari compartimenti L’insieme di questi fattori porta a stabilire
L’insieme di questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti
concentrazioni nel sangue e nei tessuti diversediverse tra tra loro anche una volta raggiunto l’equilibrio di
loro anche una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione.
distribuzione.
Per i tessuti che riescono ad equilibrarsi Per i tessuti che riescono ad equilibrarsi
con il plasma, una volta raggiunto con il plasma, una volta raggiunto
l’equilibrio, il rapporto l’equilibrio, il rapporto
[tessuto]/[plasma]
[tessuto]/[plasma] rimane COSTANTE rimane COSTANTE benché tutte le concentrazioni
benché tutte le concentrazioni
diminuiscano a causa dei processi di diminuiscano a causa dei processi di
eliminazione
eliminazione
Acqua intra- cellulare
Acqua interstiziale
10 litri
Plasma 4 litri Volume
extra- cellulare
14 litri
Volume intra- cellulare
28 litri
Volume totale
42 litri
I farmaci liposolubili entrano nelle cellule
I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare
I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con un alto peso
molecolare rimangono nel plasma
VOLUME DI DISTRIBUZIONE
AFFINITA’ DEI FARMACI PER I DIVERSI TESSUTI
I vari tessuti, o compartimenti, differiscono I vari tessuti, o compartimenti, differiscono
per la composizione in lipidi o altre per la composizione in lipidi o altre
macromolecole a cui i farmaci possono legarsi.
macromolecole a cui i farmaci possono legarsi.
Lo stesso farmaco può quindi avere affinità Lo stesso farmaco può quindi avere affinità
diverse per i diversi tessuti.
diverse per i diversi tessuti.
Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in un Il rapporto tra le concentrazioni di farmaco in un
tessuto e nel sangue all’equilibrio di distribuzione, tessuto e nel sangue all’equilibrio di distribuzione,
è definito
è definito KpKp del tessuto,del tessuto, èè diverso da 1 ed è diverso da 1 ed è diverso da tessuto a tessuto.
diverso da tessuto a tessuto.
KpKp = = CtCt//CpCp
VOLUME DI DISTRIBUZIONE
Un importante concetto operativo per valutare la Un importante concetto operativo per valutare la
distribuzione del farmaco nell’organismo è il distribuzione del farmaco nell’organismo è il
volume apparente di distribuzione
volume apparente di distribuzione ((VdVd).).
Un farmaco si distribuisce nella fase acquosa del Un farmaco si distribuisce nella fase acquosa del sangue, nei liquidi extracellulari ed eventualmente sangue, nei liquidi extracellulari ed eventualmente intracellulari
intracellulari e nelle membrane cellulari e nei e nelle membrane cellulari e nei depositi lipidici; esso si può anche legare alle depositi lipidici; esso si può anche legare alle proteine
proteine plasmaticheplasmatiche..
La concentrazione del farmaco non sarà la stessa La concentrazione del farmaco non sarà la stessa in ognuno di questi compartimenti perché i
in ognuno di questi compartimenti perché i compartimenti sono diversi uno dall’altro
compartimenti sono diversi uno dall’altro..
Il volume calcolato dal
Il volume calcolato dal rapporto tra dose di rapporto tra dose di farmaco somministrata e concentrazione farmaco somministrata e concentrazione
plasmatica
plasmatica misuratamisurata non è uguale al volume non è uguale al volume dell’acqua corporea, ma
dell’acqua corporea, ma è un volume di è un volume di distribuzione apparente
distribuzione apparente che dipende dalle che dipende dalle caratteristiche del farmaco
caratteristiche del farmaco (coefficiente di (coefficiente di ripartizione, legame alle proteine
ripartizione, legame alle proteine plasmaticheplasmatiche, , affinità per i tessuti (
affinità per i tessuti (KpKp)) Si definisce
Si definisce VOLUME DI DISTRIBUZIONE VOLUME DI DISTRIBUZIONE ((VdVd)) il volume apparente nel quale il farmaco è il volume apparente nel quale il farmaco è
distribuito.
distribuito.
VdVd = Dose/= Dose/CpCp
Ogni organo ha, per ciascun farmaco, un suo Vd
Il Il VdVd è dato dalla somma del volume è dato dalla somma del volume plasmaticoplasmatico più il volume apparente di distribuzione di
più il volume apparente di distribuzione di ciascun compartimento dell’organismo.
ciascun compartimento dell’organismo.
Il volume apparente di ogni compartimento non Il volume apparente di ogni compartimento non
è che il suo volume reale moltiplicato per il è che il suo volume reale moltiplicato per il
valore di
valore di kpkp per il farmaco in esame.per il farmaco in esame.
VdVd = = kpkp . V. V
Il motivo per cui alcuni tessuti fungono da Il motivo per cui alcuni tessuti fungono da deposito si riconduce alla loro affinità per i deposito si riconduce alla loro affinità per i farmaci.
farmaci.
I farmaci
I farmaci lipofililipofili tendono ad accumularsi nei tendono ad accumularsi nei tessuti ricchi di lipidi come il tessuto adiposo;
tessuti ricchi di lipidi come il tessuto adiposo;
I metalli pesanti si legano al tessuto osseo;
I metalli pesanti si legano al tessuto osseo;
Le tetracicline legano gli ioni calcio e si Le tetracicline legano gli ioni calcio e si accumulano quindi nel tessuto osseo.
accumulano quindi nel tessuto osseo.
Il VIl VDD indica quanto un farmaco si distribuisce ai indica quanto un farmaco si distribuisce ai tessuti
tessuti
Un VUn VDD < 5 litri< 5 litri indica che il farmaco èindica che il farmaco è sequestrato nel plasma
sequestrato nel plasma
Un VUn VDD < 15 litri< 15 litri indica che il farmacoindica che il farmaco si si distribuisce ai liquidi extracellulari
distribuisce ai liquidi extracellulari
Un VUn VDD > 15 litri> 15 litri indica che il farmacoindica che il farmaco è è distribuito nell’acqua corporea totale
distribuito nell’acqua corporea totale
Un VUn VDD > 42 litri> 42 litri indica che il farmacoindica che il farmaco si si concentra in uno o più tessuti
concentra in uno o più tessuti che fungono da che fungono da deposito.
deposito.
Per ogni farmaco la
Per ogni farmaco la costante costante kpkp e il volume apparente di e il volume apparente di ogni compartimento (
ogni compartimento (kpkp . V). V) sono parametri che insieme al sono parametri che insieme al flusso ematico specifico e alle caratteristiche di
flusso ematico specifico e alle caratteristiche di permeabilità del letto capillare regionale
permeabilità del letto capillare regionale permettono di permettono di stimare sia la concentrazione di equilibrio del farmaco nel stimare sia la concentrazione di equilibrio del farmaco nel
tessuto che la velocità con cui tale concentrazione viene tessuto che la velocità con cui tale concentrazione viene
raggiunta.
raggiunta.
CtCt = = kpkp . . CpCp ((kpkp = = CtCt//CpCp)) v = flusso/
v = flusso/VapparenteVapparente VappVapp = = kpkp . V. V v = flusso/V .
v = flusso/V . KpKp flusso/V = flusso specificoflusso/V = flusso specifico v = flusso specifico/
v = flusso specifico/kpkp
Fattori che influenzano la velocità di distribuzione La velocità di distribuzione può essere limitata dalla La velocità di distribuzione può essere limitata dalla perfusione
perfusione e/o dalla permeabilità localie/o dalla permeabilità locali
La perfusioneLa perfusione ematica ematica diventa il fattore limitante la diventa il fattore limitante la velocità della distribuzione sangue/tessuto quando:
velocità della distribuzione sangue/tessuto quando:
Il farmaco è sufficientemente Il farmaco è sufficientemente lipofilolipofilo da attraversare da attraversare rapidamente le membrane
rapidamente le membrane
I capillari sono altamente permeabili come a livello I capillari sono altamente permeabili come a livello muscolare e renale
muscolare e renale
Influenza dell’organizzazione morfo-funzionale dei capillari
LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
L’affinità di un farmaco per i tessuti (
L’affinità di un farmaco per i tessuti (KpKp) determina la ) determina la velocità e l’entità della distribuzione
velocità e l’entità della distribuzione
Kp = 5
Kp = 2 Kp = 1
Il flusso ematico di ciascun compartimento determina la velocità e l’entità della distribuzione
Kp = 1 Kp = 1
Kp = 1
Influenza della liposolubilità sulla distribuzione dei farmaci
La distribuzione di un farmaco dal sangue a un tessuto segue una cinetica di I ordine
La differenza di concentrazione tra plasma e tessuto si riduce La differenza di concentrazione tra plasma e tessuto si riduce nell’unità di tempo di una frazione costante,
nell’unità di tempo di una frazione costante, definita costante di definita costante di velocità del processo di distribuzione (
velocità del processo di distribuzione (kkTT) ) La costante di velocità
La costante di velocità kkTTdipende dal flusso, dal volume del dipende dal flusso, dal volume del tessuto e dalla
tessuto e dalla kpkp::
kkTT = = kpkp .V.VTT//ΦΦ
In una cinetica di I ordine
In una cinetica di I ordine l’intervallo di tempo necessario perché l’intervallo di tempo necessario perché la differenza di concentrazione tra i due compartimenti si
la differenza di concentrazione tra i due compartimenti si dimezzi è costante
dimezzi è costante e viene definita emivitae viene definita emivita e si calcola dalla e si calcola dalla formula
formula
tt1/21/2 = 0,693/k= 0,693/kTT = 0,693 . Kp = 0,693 . Kp .V.VTT//ΦΦ
