Capitolo IV
__________________________________________________________________
Informazioni generali
I punti di fusione ed ebollizione sono non corretti. Per le analisi TLC sono state usate lastre di gel di silice Merck 60 F254. Le analisi GLC sono state effettuate con un gascromatografo DANI GC 1000 con iniettori PTV e rivelatori FID, equipaggiato con una data station DANI DDS-1000. Sono stati impiegati due tipi di colonne capillari: una colonna FSOT Alltech con fase legata AT-1 (30 m x 0.25 mm i.d.) ed una colonna FSOT Alltech con fase legata AT-35 (30 m x 0.25 mm i.d. ). Le purificazioni mediante MPLC su gel di silice (Merck 60. 15-40 µm)
sono state effettuate con uno strumento Büchi B680 equipaggiato con un rifrattometro differenziale Knauer K-2400 come rivelatore. Gli spettri di massa ad impatto elettronico sono stati misurati a mediante GLC/MS ed effettuati usando uno gascromatografo Agilent 6890N Network GC System, interfacciato con un rilevatore 5973 Network Mass Selective Detector. Gli spettri 1H-NMR e 13C- NMR sono stati registrati con spettrometri Varian Gemini 200 MHz o Varian Gemini 300 MHz, utilizzando TMS come standard interno. Gli spettri IR sono stati registrati con uno spettrofotometro Perkin-Elmer 1725-X FT-IR.
Tutte le reazioni con materiali sensibili all’aria o all’umidità sono state effettuate in vetreria anidrificata sotto vuoto e posta in atmosfera di Ar o N2.
Anche quando non specificato, il decorso delle reazioni è stato seguito mediante analisi GLC e/o GLC/MS e/o TLC di piccoli prelievi delle miscele di reazione opportunamente spenti. Le soluzioni sensibili all’aria o all’umidità sono state trasferite utilizzando siringhe ipodermiche o sifoni. I solventi sono stati anidrificati e distillati prima dell’uso. I composti commerciali propiolato di metile, fenilacetilene, 2-etinilpiridina sono stati distillati e disaerati prima dell’uso. I seguenti composti sono stati invece preparati seguendo procedure riportate in letteratura: Pd(PPh3)4110, PdCl2(dppf)111, 1-bromo-feniletino112 (70) e
2-etiniltiofene100 (49e).
1,1-Dibromo-2-(3,4,5-trimetossifenil)etene, 63a
Ad una soluzione agitata di tetrabromometano (25.4 g, 76.5 mmoli) e trifenilfosfina (40.1 g, 152.9 mmoli) in diclorometano anidro (250 ml), freddata a 0°C, è stata aggiunta la 3,4,5-trimetossibenzaldeide (62) (15.0 g, 76.5 mmoli). Dopo ulteriori 15 min. di agitazione a 0°C la miscela risultante è stata lasciata scaldare fino a temperatura ambiente, versata in acqua (160 ml) ed estratta ripetutamente con diclorometano (6x100 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (4x100ml) fino al raggiungimento della neutralità, seccate su solfato di sodio anidro e concentrate a pressione ridotta. Il residuo solido ottenuto, disciolto in diclorometano, è stato cromatografato su silice, usando diclorometano come eluente, al fine di eliminare l’ossido di trifenilfosfina presente. Sono stati così ottenuti 26.1 g di 63a (97% di resa) come solido giallo con il 94% di purezza glc. P.f. 41-43°C (lett.113, P.f. 43-45°C). MS, m/z (%): 352 (100), 350 (53), 339 (40), 337 (82), 335 (42), 309 (20), 192 (21), 177 (30), 149 (20). Le proprietà spettroscopiche sono in accordo con quelle riportate in letteratura per lo stesso composto.113 63a così ottenuto è stato poi impiegato nelle successive reazioni senza ulteriori purificazioni.
1,1-Dibromo-2-(3-fluoro-4-metossifenil)etene 63b
Seguendo la stessa procedura utilizzata per preparare 63a, 4.50 g di 3-fluoro-4-metossibenzaldeide 62b (29.2 mmoli) sono stati fatti reagire con CBr4
(9.68 g, 29.2 mmoli) e PPh3 (15.3 g, 58.4 mmoli) in diclorometano anidro (90 ml).
Dopo analogo work-up della miscela di reazione, il residuo è stato purificato dall’ossido di trifenilfosfina mediante cromatografia su gel di silice, utilizzando una miscela diclorometano/esano 10:90 come eluente. E’ stato così ottenuto 63b (7.86 g, 86.9% di resa) come solido giallo pallido, bassofondente. MS, m/z (%): 310 (100), 309 (6), 308 (52), 297 (28), 295 (58), 293 (30), 150 (29), 135 (26), 107 (30). 63b così ottenuto è stato poi impiegato nelle successive reazioni senza ulteriori purificazioni o caratterizzazioni.
(3,4,5-Trimetossifenil)etino 49c
Una soluzione 1,72 M di n-BuLi in esano (86.2 ml, 148 mmoli) è stata aggiunta in 30 minuti ad una soluzione di 63a (26.1 g, 74.1 mmoli) in THF anidro (450 ml), freddata a -78°C e mantenuta in agitazione. Dopo un’altra ora di
agitazione a -78°C, la miscela così ottenuta è stata lasciata scaldare fino a temperatura ambiente e così lasciata ancora per 1.5 h, dopodichè è stata quindi versata in una soluzione acquosa satura, freddata a 0°C, di NH4Cl (250 ml) ed
estratta ripetutamente con etere etilico (5x90 ml). Le fasi organiche riunite sono state seccate su solfato di sodio anidro e concentrate a pressione ridotta. Il residuo così ottenuto è stato disciolto in benzene e purificato mediante MPLC su gel di silice, impiegando una miscela di esano ed etere (8:2) come eluente. E’ stato così ottenuto 49c (11.9 g, 84% di resa) come solido bianco e con purezza glc superiore al 99%. P.f. 67-69°C (lett.99 68-68.5°C). MS, m/z (%): 192 (100), 178 (7), 177 (61), 149 (24), 134 (23), 132 (6), 119 (15), 117 (10), 63 (11). IR (KBr):
ν
3271, 1578, 1504, 1410, 1233, 1133, 1003, 832, 629 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl 3):δ
3.04 (1H, s, C C-H), 3.84 (3H, s, OMe), 3.85 (6H, s, OMe), 6.73 ppm (2H, s, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
56.08, 60.89, 76.18, 83.62, 109.24,116.94, 139.15, 152.91 ppm. Le proprietà spettroscopiche sono in accordo con quelle riportate in letteratura per lo stesso composto.99
(3-Fluoro-4-metossifenil)etino 49d
Seguendo la stessa procedura impiegato per preparare 49c, 7.60 g di 63b (24.5 mmoli) sono stati trattati con 49.1 mmoli di n-BuLi esanico 1.65 M. Dopo un analogo work-up, il prodotto grezzo, disciolto in CH2Cl2, è stato purificato
mediante MPLC su gel di silice (eluente: esano/etere 98:2), ottenendo 49d (2.44 g, 67% di resa) come solido bianco e con purezza glc superiore al 97%. P.f. 37-38°C. MS, m/z (%): 150 (100), 136 (5), 135 (53), 108 (3), 107 (44), 99 (3), 81 (6), 62 (3), 57 (6). IR (KBr):
ν
1515, 1306, 1276, 1225, 1119, 1020, 880, 814, 699 cm -1. 1H NMR (200 MHz, CDCl 3):δ
3.02 (1H, s, C C-H), 3.89 (3H, s, OMe), 6.84-6.93 (1H, m, Harom), 7.17-7.26 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
56.13, 76.53, 82.39, 112.92, 119.37, 119.75, 128.71, 148.32, 153.94ppm. Per C9H7FO (150.16): calc. C, 71.99; H, 4.70. Trov. C, 70.32; H, 4.73.
4-Iodo-2-metossifenolo, 64c.
Ad una soluzione di 2-metossifenolo 67 (17.8 ml, 161 mmoli) e piridina (30.1 ml, 372 mmoli) in CH2Cl2 (400 ml), raffreddata a 0°C, sono stati aggiunti
è stata versata in H3PO4 acquoso 1 M freddo (500 ml) ed estratta con CH2Cl2
(6x50 ml). Le fasi organiche riunite sono state seccate con Na2SO4 anidro e
concentrate sotto vuoto fino ad ottenere un olio giallo scuro 68 (26.7 gr). Ad una soluzione in CH2Cl2 (350 ml) di 68 grezzo così ottenuto è stata aggiunta
lentamente, a temperatura ambiente, una soluzione 1M di ICl in CH2Cl2 (193 ml,
193 mmoli). Dopo ulteriori 24 h di agitazione la miscela è stata versata in Na2S2O3 acquoso saturo (400 ml) ed estratta con CH2Cl2 (6x50 ml). Le fasi
organiche riunite sono state lavate con NaCl acquoso saturo (2x100 ml), seccate su solfato di sodio anidro e concentrate sotto vuoto fino ad ottenere un solido marrone scuro, contenente 64b grezzo (47.1 gr). Tale solido è stato disciolto in 280 ml di una miscela MeOH/H2O/THF (in rapporto 3:1:3) e trattato in una sola
porzione con 23.6 g di LiOH⋅H2O (560 mmoli). Dopo 4 h di agitazione la miscela
di reazione è stata quindi spenta in una soluzione 1M di HCl (300 ml) ed estratta con Et2O (6x80 ml). Le fasi eteree sono state lavate con NaCl acquoso saturo
(3x100 ml), seccate su solfato di sodio anidro e concentrate. Il residuo è stato cristallizzato da una miscela esano/Et2O 20:1, fornendo 64c come solido
cristallino bianco (22.0 gr, resa 95%). P.f.: 85-86°C (lett.101 86-87˚C). MS, m/z (%): 250 (100), 235 (59), 207 (24), 108 (5), 80 (4), 79 (5), 52 (7), 51 (5), 50 (3) IR (KBr):
ν
1492, 1288, 1256, 1222, 1172, 1128, 1022, 858, 797 cm-1. Le proprietà spettroscopiche sono in accordo con quelle riportate in letteratura per lo stesso composto101.4-Etinil-2-metossifenolo, 49h.
Ad una miscela di 64c (18.0 gr, 72.0 mmoli), CuI (1.04 gr, 5.76 mmoli) e PdCl2(PPh3)2 (2.02 gr, 2.88 mmoli) in trietilammina, posta a temperatura
ambiente, (180 ml) è stato aggiunto trimetilsililacetilene 49a (12.96 ml, 93.60 mmoli). Dopo 5 h di agitazione la miscela di reazione è stata versata in una soluzione acquosa satura di cloruro di ammonio (600 ml) ed estratta con CH2Cl2
(6x160 ml). Le fasi organiche sono state lavate con una soluzione acquosa satura di NaCl (3x50 ml), seccate su solfato di sodio anidro e concentrate sotto vuoto fino ad ottenere 15.8 g di un solido scuro (66b). Tale solido, costituito da 66b grezzo, è stato disciolto in THF (180 ml) e trattato a 0°C con una soluzione 1M di TBAF in THF (93.6 ml, 93.6 mmoli), aggiunta goccia a goccia. Dopo ulteriori 20’ a temperatura ambiente, la miscela di reazione è stata versata in una soluzione
acquosa di HCl al 5% (700 ml) ed estratta con CH2Cl2 (6x100 ml). Le fasi
organiche sono state lavate con NaCl acquoso saturo (3x100 ml), seccate su solfato di sodio anidro e concentrate. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante MPLC, utilizzando come eluente una miscela di Et2O ed esano (35:65).
E’ stato così ottenuto 49h come solido rosa e con una purezza del 94% (8.50 gr, resa 80%). P.f. : 59-60°C. MS, m/z (%): 148 (100), 134 (6), 133 (68), 105 (37), 77 (5), 76 (4), 63 (4), 51 (10), 50 (6). IR (KBr):
ν
3234, 2106, 1579, 1511, 1271, 1125, 1024, 874, 812 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
2.97 (1H, s, C C-H), 3.88 (3H, s, OMe), 5.65 (1H, s, OH), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz, H-3), 7.01-7.05 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ
55.93, 75.64, 83.60, 110.42, 114.93, 118.09, 124.86, 145.30, 147.38 ppm. Per C9H8O2 (148.15): calc. C, 72.96; H, 5.44. Trov. C, 73.03; H, 5.55. 1-Cloro-4-fenil-but-3-in-1-ene, 73a.Ad una soluzione di fenilacetilene (49b) (9.14 ml, 83.32 mmoli) in benzene (500 ml) sono stati aggiunti, nell’ordine, butilammina (41.10 ml, 416.60 mmoli), (Z)-1,2-dicloroetilene (15.58 ml, 208.30 mmoli), CuI (2.38 g, 12.50 mmoli) e Pd(PPh3)4 (4.85 g, 4.20 mmoli). La miscela risultante è stata lasciata sotto
agitazione a temperatura ambiente per 24 h, quindi è stata versata in cloruro di ammonio acquoso saturo (500 ml) ed estratta con Et2O ( 3x100 ml). Le fasi
organiche riunite sono state lavate con NaCl acquoso saturo (2x100 ml), seccate su solfato di sodio anidro, concentrate sotto vuoto da 1/5 del volume iniziale ed infine filtrate su Celite®. Il filtrato è stato concentrato sotto vuoto ed il residuo così ottenuto, costituito da 73a grezzo, è stato impiegato nella reazione successiva senza ulteriori purificazioni. MS, m/z (%): 162 (97), 128 (11), 127 (100), 126 (29), 101 (7) 77 (12), 75 (8), 74 (9), 63 (7).
1-Cloro-4-(3,4,5-trimetossifenil)-but-3-in-1-ene, 73b
Seguendo la stessa procedura utilizzata per preparare 73a da 49b, 49c (2.20 g, 11.5 mmoli) è stato trattato in benzene (70 ml) con CuI (327 mg, 1.72 mmoli), Pd(PPh3)4 (662 mg, 0.573 mmoli), (Z)-1,2-dicloroetilene (2.14 ml, 28.6 mmoli) e
butilammina (5.65 ml, 57.3 mmoli). Dopo analogo work-up è stato ottenuto un olio scuro, costituito da 73b grezzo, che è stato impiegato nella successiva
reazione senza ulteriori purificazioni. MS, m/z (%): 252 (100), 239 (26), 238 (11), 237 (80), 211 (8) 209 (24), 194 (20), 179 (16), 123 (11).
1-Cloro-4-(3-idrossi-4-metossifenil)-but-3-in-1-ene, 73c
Seguendo la stessa procedura utilizzata per preparare 73a da 49b, 49h (4.70 g, 31.7 mmoli) è stato trattato in benzene (250 ml) con CuI (907 mg, 4.77 mmoli), Pd(PPh3)4 (1.83 g, 1.59 mmoli), (Z)-1,2-dicloroetilene (5.93 ml, 79.3 mmoli) e
butilammina (15.6 ml, 159 mmoli). Dopo analogo work-up è stato ottenuto un olio scuro, costituito da 73c grezzo, che è stato impiegato nella successiva reazione senza ulteriori purificazioni. MS, m/z (%): 208 (100), 195 (31), 194 (10), 193 (92), 167 (14) 165 (43), 102 (14), 101 (9), 75 (10).
Fenilbuta-1,3-diino 72a
Ad una soluzione di 73b grezzo (7.63 g, 47.0 mmoli) in THF (250 ml) è stato aggiunto TBAF 1M in THF (118 ml, 118 mmoli) e la miscela risultante è stata lasciata al buio e sotto agitazione per 30 h, dopodiché è stata versata in cloruro d’ammonio acquoso saturo (250 ml) ed estratta con pentano (5x70 ml). Le fasi organiche riunite sono state seccate su solfato di sodio e concentrate a pressione ridotta (140 mbar). Il prodotto grezzo è stato purificato mediante MPLC, utilizzando come eluente pentano, fornendo 72a come olio scuro (5,63 g, resa 59% da 49b). MS, m/z (%): 126 (100), 125 (5), 100 (4), 99 (4), 98 (7) 87 (4), 76 (7), 74 (9), 63 (5). Le proprietà spettroscopiche di 72a così ottenuta sono in grado con quelle riportate in letteratura.107d
(3,4,5-trimetossifenil)buta-1,3-diino, 72b
Una soluzione di 73b grezzo (2.52 g, 10.0 mmoli) in THF (60 ml) è stata trattata con TBAF seguendo una procedura del tutto analoga a quella impiegata per ottenere 72a. Dopo purificazione mediante MPLC (eluente: esano/Et2O
80:20); è stato così isolato 72b come solido bianco (1.08 g, resa 46% da 49c) e con una purezza glc del 97%. P.f.: 107-108°C (decomp.) MS, m/z (%): 216 (100), 202 (8), 201 (60), 173 (20), 158 (17) 143 (12), 141 (8), 130 (9), 87 (15). ). IR (KBr):
ν
3235, 2056, 1575, 1505, 1407, 1348, 1232, 1133, 994, cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
2.49 (1H, s, H-1), 3.85 (6H, s, OMe), 3.86 (3H, s, OMe),6.75 ppm (2H, s, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl 3):
δ
56.19 (2C), 60.98, 68.10, 71.29, 72.68, 75.47, 110.01 (2C), 115.78, 140.20, 153.12 (2C) ppm. Per C13H12O3 (216.00): calc. C, 72.28; H, 5.60. Trov. C, 72.30; H, 5.59. (3-idrossi-4-metossifenil)buta-1,3-diino, 72c.Una soluzione di 73c grezzo (6.38 g, 7.73 mmoli) in THF (150 ml) è stata trattata con TBAF seguendo una procedura del tutto analoga a quella impiegata per ottenere 72a. Dopo purificazione mediante MPLC (eluente: esano/THF 75:25); è stato così isolato 72c come solido nero (1.53 g, resa 40%) e con purezza del 68% P.f.: non disp. MS, m/z (%): 172 (100), 171 (5), 158 (9), 157 (80), 130 (4), 129 (43), 101 (4), 75 (15), 74 (12), 51 (4). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ
2.45 (1H, s, H-1), 3.91 (3H, s, OMe), 5.64 (1H, br-s, OH), 6.73-6.81 (1H, m, Harom), 7.00-7.10 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ
55.96,68.34, 70.71, 72.14, 75.45, 110.48, 112.22, 118.43, 125.92, 145.35, 148.05 ppm. Per C9H8O2 (172.00): calc. C, 62.84; H, 4.69. Trov. C, 62.80; H, 4.68.
Procedura generale per le reazioni di cross-coupling
Pd-catalizzate fra gli 1-alchini 49a,c,d,h o i diini 72a-c e lo
(Z)-3-bromo-propenoato di metile (50).
In una procedura tipica, ad una sospensione di LiBr (1.11 g, 12.8 mmoli) in acetonitrile (10 ml) posta a temperatura ambiente sono stati aggiunti, in sequenza, e sotto agitazione, propiolato di metile (51) (0.910 ml, 10.3 mmoli) e acido acetico (0.730 ml, 12.8 mmoli). La miscela risultante è stata poi agitata a riflusso del solvente per 22 h e quindi riportata a temperatura ambiente. Alla risultante soluzione di (Z)-3-bromopropenoato di metile (50) sono stati aggiunti, sempre a temperatura ambiente ed in sequenza, l’opportuno etino 49 o arilbutadiino 73 (12.3 mmoli), PdCl2(PPh3)2 (144 mg, 0.205 mmoli), CuI (78.1 mg, 0.410 mmoli)
e, dopo 15 min., Et3N (26.2 ml). Le miscele di reazione così ottenute sono state
lasciate sotto agitazione a temperatura ambiente per i tempi indicati nelle Tabelle 1 e 3 per ciascun prodotto e quindi sono state versate in una soluzione satura di cloruro di ammonio (60 ml) ed estratte con il solvente qui di seguito specificato
per ciascun prodotto (4x60 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (2x30 ml), seccate e concentrate a pressione ridotta. I prodotti grezzi così ottenuti sono stati quindi purificati mediante MPLC o distillazione (solo 33d). Questa procedura è stata utilizzata per preparare i composti 33b-e e 48a-c.
(Z)-5-(3,4,5-Trimetossifenil)-pent-2-en-4-inoato di metile 33b
Il prodotto grezzo ottenuto trattando 49c con lo (Z)-3-bromopropenoato di metile preparato (50) in situ così come descritto nella procedura generale sopra riportata (estrazione con AcOEt) è stato purificato mediante MPLC su gel di silice (eluente: esano/AcOEt 73:27) fornendo 33b come solido bianco con resa del 98% e purezza glc del 97%. P.f. 82-83°C. MS, m/z (%): 276 (100), 262 (8), 261 (51), 245 (11), 233 (7), 218 (8), 203 (8), 201 (9), 173 (7). IR (KBr):
ν
2193, 1699, 1575, 1501, 1433, 1346, 1285, 1233, 1129 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.81 (3H, s, OMe), 3.87 (9H, s, OMe), 6.15 (1H, d, J = 11.6 Hz, =CH), 6.38 (1H, d, J = 11.6 Hz, CH=), 6.78 ppm (2H, s, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
51.38, 56.06 (2C), 60.83, 85.47, 101.56, 109.19 (2C), 117.34, 123.04, 127.27, 139.55, 152.89 (2C), 165.00 ppm. Per C15H16O5 (276.30): calc. C, 65.21; H, 5.84. Trov. C, 67.01; H, 5.96. (Z)-5-(3-Fluoro-4-metossifenil)-pent-2-en-4-inoato di metile 33cIl prodotto grezzo ottenuto trattando 49d con lo (Z)-3-bromopropenoato di metile preparato (50) in situ così come descritto nella procedura generale sopra riportata (estrazione con AcOEt) è stato purificato mediante MPLC su gel di silice (eluente: esano/AcOEt 80:20) fornendo 33c come solido scuro con resa del 88% e purezza glc del 92%. P.f. 37-38°C. MS, m/z (%): 234 (89), 220 (13), 219 (100), 203 (30), 175 (17), 163 (48), 160 (16), 132 (16), 131 (17). IR (KBr):
ν
2198, 1515, 1440, 1307, 1270, 1177, 1127, 1018, 812. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.79 (3H, s, OMe), 3.90 (3H, s, OMe), 6.13 (1H, d, J = 11.3 Hz, =CH), 6.34 (1H, d, J = 11.3 Hz, CH=), 6.90 (1H, pseudo-t, J = 8.8 Hz, H-2’), 7.22-7.32 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
51.44, 56.09, 85.96, 100.37, 112.93, 114.87 (d, JCF = 8.7 Hz), 119.46 (JCF = 19.1 Hz), 122.99, 127.32, 128.99, 148.94 (d, JCF = 18.0 Hz), 154.01(JCF = 248 Hz), 165.07 ppm. Per C13H11FO3 (234.23): calc. C, 66.66; H, 4.73. trov. C, 67.03; H, 4.77.(Z)-5-Trimetilsilil-pent-2-en-4-inoato di metile 33d
Il prodotto grezzo ottenuto trattando 49a con lo (Z)-3-bromopropenoato di metile, preparato (50) in situ così come descritto nella procedura generale sopra riportata (estrazione con Et2O), è stato ripreso con pentano e quindi filtrato su
Celite® e di nuovo concentrato. Questa operazione è stata ripetuta due volte,
quindi il residuo finale è stato sottoposto a distillazione frazionata, fornendo 33b come liquido incolore con resa del 76% e purezza glc del 99%. P.eb. 40-41°C/(0.04 mbar) (lett.113 51-54°C/0.1 mbar). MS, m/z (%): 182 (3), 167 (60),
151 (18), 137 (100), 113 (62), 108 (38), 97 (17), 89 (17), 83 (31). Le proprietà spettroscopiche sono in accordo con quelle riportate in letteratura per lo stesso composto.113
(Z)-5-(3-Idrossi-4-metossifenil)-pent-2-en-4-inoato di metile 33e
Il prodotto grezzo ottenuto trattando 49h con lo (Z)-3-bromopropenoato di metile (50) preparato in situ così come descritto nella procedura generale sopra riportata (estrazione con CHCl3) è stato purificato mediante MPLC su gel di silice
(eluente: esano/THF 65:35) fornendo 33e come solido bruno con resa del 98% e purezza glc del 98%.. P.f. 85-86°C. MS, m/z (%): 232 (100), 218 (10), 217 (78), 201 (23), 189 (14), 161 (22), 158 (13), 157 (18), 146 (10). IR (KBr):
ν
3480, 2184, 1714, 1594, 1508, 1285, 1254, 1176, 1128 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.80 (3H, s, OMe), 3.91 (3H, s, OMe), 5.65 (1H, br-s, OH), 6.10 (1H,d, J = 11.4 Hz, =CH), 6.35 (1H, d, J = 11.4 Hz, CH=), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz, Harom), 7.08-7.11 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl
3):
δ
51.69,56.17, 85.66, 102.15, 110.69, 115.63, 118.23, 123.66, 125.51, 127.12, 145.61, 148.11, 165.63 ppm. Per C13H12O4 (232.00): calc. C, 67.30; H, 5.21. Trov. C,
67.33; H, 5.23.
(Z)-5-Fenil-epta-2-en-4,6-diinoato di metile 48a
Il prodotto grezzo ottenuto trattando 72a con lo (Z)-3-bromopropenoato di metile preparato (50) in situ così come descritto nella procedura generale sopra riportata (estrazione con AcOEt) è stato purificato mediante MPLC su gel di silice
(eluente: esano/Et2O 90:10) fornendo 48a come solido marrone con resa del 97% e purezza glc del 94%. P.f. 39-40°C. MS, m/z (%): 210 (100), 195 (35), 179 (18), 152 (9), 151 (25), 150 (44), 140 (9), 139 (72), 75 (12). IR (KBr):
ν
2212, 2199, 1716, 1601, 1438, 1222, 1181, 820, 757 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3):δ
3.79 (3H, s, OMe), 6.26 (2H, s, H-2 e H-3), 7.36-7.40 (3H, m, Harom), 7.49-7.55 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ
51.56, 73.57, 77.46, 85.48, 86.13, 121.24, 121.94, 128.35 (2C), 129.52, 130.95, 132.46 (2C), 164.59 ppm. Per C14H10O2 (210.00): calc. C, 80.07; H, 4.80. Trov. C, 80.01; H, 4.83. Questocomposto è stato preparato, con resa minore, anche utilizzando la procedura via Cadiot Chodkiewicz descritta più avanti.
(Z)-5-(3,4,5-Trimetossifenil)-epta-2-en-4,6-diinoato di metile 48b
Il prodotto grezzo ottenuto trattando 72b con lo (Z)-3-bromopropenoato di metile preparato (50) in situ così come descritto nella procedura generale sopra riportata (estrazione con AcOEt) è stato purificato mediante MPLC su gel di silice (eluente: esano/AcOEt 78:22) fornendo 48b come solido giallo e con resa del 68% e purezza glc del 91%. P.f. 80-81°C. MS, m/z (%): 300 (100), 286 (11), 285 (63), 269 (9), 257 (9), 242 (7), 227 (9), 225 (6), 171 (5). IR (KBr):
ν
2200, 1730, 1573, 1502, 1357, 1218, 1177, 1124, 996 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ
3.81(3H, s, OMe), 3.85 (6H, s, OMe), 3.87 (3H, s, OMe), 6.27 (2H, s, H-2 e H-3), 6.77 ppm (2H, s, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl
3):
δ
51.97, 56.41 (2C),61.24, 73.15, 77.82, 85.92, 86.71, 110.07 (2C), 116.43, 122.40, 131.22, 140.43, 153.33 (2C), 165.03 ppm. Per C17H16O5 (300.00): calc. C, 68.06; H, 5.38. Trov. C,
68.07; H, 5.33.
(Z)-5-(3-Idrossi-4-metossifenil)-epta-2-en-4,6-diinoato di metile 48c
Il prodotto grezzo ottenuto trattando 72c con lo (Z)-3-bromopropenoato di metile preparato (50) in situ così come descritto nella procedura generale sopra riportata (estrazione con CH2Cl2) è stato purificato mediante MPLC su gel di
silice (eluente: esano/THF 68:32) fornendo 48c come solido giallo (810 g) e con resa del 79% e purezza glc del 85%. P.f. 89-90°C. MS, m/z (%): 256 (100), 242 (15), 241 (96), 225 (11), 213 (12), 185 (28), 182 (9), 181 (8), 170 (12). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ
3.80 (3H, s, OMe), 3.91 (3H, s, OMe), 5.70 (1H, br-s, OH),6.25-6.50 (2H, m, H-2 e H-3), 6.79 (1H, d, J = 9.0 Hz, Harom), 7.02-7.50 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl
3):
δ
51.68, 55.95, 72.41, 77.15, 86.08,86.66, 110.52, 114.01, 118.23, 122.26, 125.86, 130.58, 145.35, 148.18, 164.82 ppm. Per C15H14O4 (256.00): calc. C,70.37; H, 5.51. Trov. C, 70.38; H, 5.53.
(Z)-5-Bromopent-2-en-4-inoato di metile, 53
Ad una sospensione di N-bromo succinimmide (2.99 gr, 16.8 mmoli) e AgNO3 (544 mg, 3.60 mmoli) in una miscela H2O/acetone 1:10 (88 ml),
raffreddata a –50°C, è stata aggiunta una soluzione di (Z)-5-(trimetilsilil)-pent-2-en-4-inoato di metile (33d) (2.92 gr, 16.0 mmoli) in acetone (5 ml). La miscela di reazione è stata quindi agitata a –50°C per 9 h, portata a temperatura ambiente e così lasciata per ulteriori 12 h, dopodiché è stata versata in NaCl acquoso saturo (120 ml) ed estratta con Et2O (6x60 ml). le fasi organiche riunite sono state
seccate su solfato di sodio anidro e concentrate. Il residuo è stato purificato mediante MPLC (eluente: Et2O/esano 10:90) ottenendo 53 come solido ambrato
bassofondente (870 mg, resa 29%) e con una purezza glc del 96%. P.f. 35-37°C. (lett.114 38-39°C) MS, m/z (%): 189 (6), 188 (59), 160 (22), 159 (97), 157 (100), 131 (45), 129 (46), 109 (35), 79 (49). Le proprietà spettroscopiche sono in accordo con quelle riportate in letteratura per lo stesso composto.114
(Z)-Pent-2-en-4-inoato di metile, 55.
Ad una soluzione di (Z)-5-(trimetilsilil)pent-2-en-4-inoato di metile (33d) (7.00 gr, 38.4 mmoli) in Et2O (10 ml) e THF (4 ml) sono stati aggiunti in una sola
porzione 9.6 ml di TBAF 1M in THF. Dopo 20 min a temperatura ambiente la miscela di reazione è stata versata in NaCl acquoso saturo (100 ml) ed estratta ripetutamente con Et2O (6x60 ml). Le fasi organiche riunite sono state seccate su
solfato di sodio anidro, concentrate sotto vuoto fino a 200 mbar e filtrate su una colonnina di silice, usando pentano/Et2O 85:15 come eluente. L’eluito contenente
55 è stato concentrato sottovuoto fino a 300 mbar e quindi sottoposto a distillazione frazionata, fornendo 55 come un olio giallo pallido (1.40 gr, resa 31%). P.e. 60-64°C/100 mbar (lett.115 55-60°C/16 mbar). MS, m/z (%): 110 (42),
109 (9), 95 (17), 80 (18), 79 (100), 69 (11), 52 (14), 51 (49), 50 (26). Le proprietà spettroscopiche sono in accordo con quelle riportate in letteratura per lo stesso composto.115
Preparazione degli endiinoati 48a-b mediante
reazioni tipo Cadiot Chodkiewicz.
Come descritto nel paragrafo 3.2, i composti 48a-b sono stati preparati anche mediante reazioni tipo Cadiot Chodkiewicz fra gli alchini 49b e 49c e il bromoalchino 53. Comunque la già riportata procedura tipo Sonogashira, che fa uso dei butadieni 72a-b ha fornito risultati migliori.
(Z)-5-Fenilepta-2-en-4,6-diinoato di metile 48a
A una soluzione di CuCl (17.8 mg, 0.18 mmoli), NH2OH•HCl (70.4 mg,
1.02 mmoli) ed EtNH2 (3.39 ml, sln. 70% in H2O, 42.0 mmoli) in MeOH (4 ml)
sono stati aggiunti a 0°C prima il fenilacetilene (49b) (0.41 ml, 3.75 mmoli) e quindi una soluzione di (Z)-5-bromopent-2-en-4-inoato di metile (53) (576 mg, 3.00 mmoli) in MeOH (2 ml). Dopo 40’ di agitazione a 0°C la miscela di reazione è stata versata in NaCl acquoso saturo (100 ml) ed estratta ripetutamente con AcOEt (7x60 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua (3x50 ml), seccate su solfato di sodio anidro e concentrate. Il residuo è stato purificato mediante MPLC (eluente: Et2O/esano 13:87) fornendo 48a come solido giallo
pallido con purezza glc del 95% (320 mg, resa del 51%). Le caratteristiche chimico-fisiche e spettroscopiche di 48a così ottenuto sono in accordo con quelle, già riportate, dello stesso composto preparato per altra via.
(Z)-5-(3,4,5-Trimetossi)-epta-2-en-4,6-diinoato di metile 48b
355 mg (1.85 mmoli) di 49c sono stati fatti reagire con 53 seguendo una procedura del tutto analoga a quella sopra riportata per la preparazione di 48a. La purificazione del prodotto grezzo di reazione mediante MPLC (eluente: AcOEt/esano 18:82) ha fornito 48b come solido giallo pallido e con purezza glc del 94% (177 mg, resa del 40%). Le caratteristiche chimico-fisiche e spettroscopiche di 48b così ottenuto sono in accordo con quelle, già riportate, dello stesso composto preparato per altra via.
Procedura
generale
per
le
reazioni
di
iodolattonizzazione degli eninoati 33b-e e degli endiinoati
48a-c.
In una procedura tipica, 5.53 g di I2 (21.8 mmoli) sono stati aggiunti in una
sola porzione ad una soluzione dell’opportuno eninoato 33 o endiinoato 48 in CH2Cl2 (60 ml), mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente. Trascorso il
tempo indicato in Tabella 4 per ciascuna prova, la miscela di reazione così ottenuta è stata versata in Na2S2O3 acquoso al 20% (150 ml) ed estratta con il
solvente qui di seguito specificato per ogni singolo prodotto (5x60 ml). Le fasi organiche riunite sono state lavate con H2O (1x40 ml), seccate con solfato di
sodio anidro e concentrate sotto vuoto, prima della successiva purificazione mediante MPLC su gel di silice. Attraverso questa procedura sono stati preparati i 5-iodopiranoni 29b-d e 47a-b, nonché i due furanoni isomeri (Z)- ed (E)-32e.
5-Iodo-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 29b
Il prodotto grezzo, ottenuto a partire dall’estere 33b seguendo la procedura generale di iodolattonizzazione sopra riportata (estrazione effettuata con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC usando una miscela AcOEt/esano 25:75 come eluente. E’ stato così ottenuto 29b come solido giallo pallido con una purezza superiore al 99% (96% di resa). P.f. 144-147°C. MS, m/z (%): 388 (100), 373 (12), 345 (18), 205 (25), 203 (4), 195 (14), 190 (4), 175 (5), 165 (4). IR (KBr):
ν
1719 (C=O piranonico), 1579, 1495, 1459, 1416, 1246, 1115, 1004, 824 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.91 (9H, br-s, OMe), 6.10 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-4), 7.01 (2H, s, Harom), 7.65 ppm (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
56.23 (2C), 60.86, 66.09, 106.76 (2C), 115.09, 128.09, 140.02, 152.85 (2C), 153.09, 160.29, 160.46 ppm. Per C14H13O5I (388.17): calc. C, 43.32; H, 3.38. Trov. C, 42.80; H, 3.70. 5-Iodo-6-(3-fluoro-4-metossifenil)-2H-piran-2-one, 29cIl prodotto grezzo, ottenuto a partire dall’estere 33c seguendo la procedura generale di iodolattonizzazione sopra riportata (estrazione effettuata con AcOEt),
è stato purificato mediante MPLC usando una miscela AcOEt/esano 25:75 come eluente. E’ stato così ottenuto 29c come solido bianco con una purezza superiore al 99% (94% di resa). P.f. 131-132°C. MS, m/z (%): 346 (100), 318 (46), 163 (70), 153 (70), 148 (12), 125 (13), 110 (13), 95 (15), 82 (13). IR (KBr):
ν
1732 (C=O piranonico), 1623, 1509, 1279, 1131, 1101, 1036, 1016, 817 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.95 (3H, s, OMe), 6.08 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-4), 7.02 (1H,pseudo-t, J = 8.4 Hz, Harom), 7.52-7.40 (2H, m, Harom), 7.62 ppm (1H, d, J = 9.6 Hz, H-3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ
56.20, 65.96, 112.49 (d, JCF = 2.0Hz), 115.25, 117.17 (d, JCF = 16.9 Hz), 125.77 (d, JCF = 7.0 Hz), 126.14(d, JCF =
4.0 Hz), 149.73 (JCF = 11.0 Hz), 151.34 (JCF = 246 Hz), 153.16, 159.22, 160.51
ppm. Per C12H8O3IF (346.10): calc. C, 41.64; H, 2.33. Trov. C, 41.64; H, 2.34.
5-Iodo-6-(3-idrossi-4-metossifenil)-2H-piran-2-one, 29d
Il prodotto grezzo, ottenuto a partire dall’estere 33e seguendo la procedura generale di iodolattonizzazione sopra riportata (estrazione effettuata con CH2Cl2),
è stato purificato mediante MPLC usando una miscela THF/esano 40:60 come eluente. E’ stato così ottenuto 29d come solido giallo con una purezza superiore al 98% (99% di resa). P.f. 44-45°C. MS, m/z (%): 344 (100), 316 (25), 301 (21), 218 (6), 217 (7), 161 (41), 151 (33), 146 (11), 123 (8). IR (film in CHCl3):
ν
1714 (C=O piranonico), 1594, 1504, 1439, 1264, 1230, 1133, 1022, 820 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.94 (3H, s, OMe), 5.80 (1H, br-s, OH), 6.05 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-4), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz, Harom), 7.25-7.35 (2H, m, Harom), 7.61 ppm (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ
56.26, 66.04, 110.21, 115.14, 115,80, 122.41, 126.64, 145.35, 148.84, 153.61, 160.77, 161.24 ppm. Per C12H9O4I (344.00): calc. C, 41.89; H, 2.64. Trov. C, 41.88; H, 2.66.(E)- e (Z)- 5-[Iodo(trimetilsilil)metilene]-5H-furan-2-oni, 32e
L’analisi glc del prodotto grezzo, ottenuto trattando l’estere 33d secondo la procedura generale di iodolattonizzazione sopra riportata (estrazione effettuata con AcOEt), ha mostrato la presenza di due prodotti in rapporto di circa 1:1. Tale miscela è stata separata mediante MPLC su gel di silice (eluente AcOEt/esano 8:92) fornendo come primo eluito un olio giallo pallido (24% resa). MS, m/z (%): 294 (50), 279 (100), 235 (31), 209 (43), 205 (28), 185 (18), 167 (25), 123 (13), 75
(16). IR (film):
ν
1792 (C=O furanonico), 1768, 1555, 1250, 1105, 935, 897, 844, 811 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):
δ
13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
ppm.Per C8H11O2ISi (294.18): calc. C, 32.66; H, 3.77; I, 43.17; Si, 9.55. Trov. C,
32.67; H, 3.75; I, 43.19; Si, 9.54. Il secondo eluito, anch’esso un olio giallo pallido, è stato invece isolato con una resa del 48%. MS, m/z (%): 294 (62), 279 (100), 235 (29), 209 (43), 205 (25), 185 (27), 167 (27), 93 (22), 73 (20). IR (film):
ν
1792 (C=O furanonico), 1768, 1555, 1250, 1105, 935, 897, 844, 811 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
ppm. Per C8H11O2ISi(294.18): calc. C, 32.66; H, 3.77. Trov. C, 32.67; H, 3.75. 5-Iodo-6-(feniletinil)-2H-piran-2-one, 47a
Il prodotto grezzo, ottenuto a partire dall’estere 48a seguendo la procedura generale di iodolattonizzazione sopra riportata (estrazione effettuata con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC usando una miscela AcOEt/esano 18:82 come eluente. E’ stato così ottenuto 47a come solido giallo con una purezza superiore al 99% (89% di resa). P.f. 139-140°C. MS, m/z (%): 322 (91), 294 (29), 195 (14), 167 (10), 140 (12), 139 (100), 129 (28), 75 (8), 69 (9). IR (KBr):
ν
2196, 1730 (C=O piranonico), 1516, 1226, 1069, 1010, 827, 757, 689 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
6.15 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-4), 7.30-7.45 (3H, m, Harom), 7.51 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3), 7.55-7.62 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
74.65, 83.66, 99.31, 117.23, 120.19, 128.51 (2C), 130.31, 132.07 (2C), 146.47, 150.66, 159.54 ppm. Per C13H7O2I (322.00): calc. C, 48.49; H, 2.19; Trov. C, 48.60; H, 2.00. 5-Iodo-6-[(3,4,5-trimetossifenil)etinil]-2H-piran-2-one, 47bIl prodotto grezzo, ottenuto a partire dall’estere 47b seguendo la procedura generale di iodolattonizzazione sopra riportata (estrazione effettuata con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC usando una miscela AcOEt/esano 30:70 come eluente. E’ stato così ottenuto 47b come solido giallo con una purezza superiore al 99% (47% di resa). P.f. 147-148°C. MS, m/z (%): 412 (100), 384 (13), 257 (11), 229 (61), 227 (14), 226 (19), 211 (14), 199 (9), 114 (12). IR (KBr):
ν
2208, 1718 (C=O piranonico), 1522, 1357, 1271, 1238, 1125, 1076, 821 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.89 (6H, s, OMe), 3.90 (3H, s, OMe), 6.15 (1H, d, J = 9.6 Hz,H-4), 6.82 (2H, s, Harom), 7.52 ppm (1H, d, J = 9.6 Hz, H-3). C NMR (50 MHz, CDCl3):
δ
56.31 (2C), 61.05, 74.26, 83.09, 99.80, 109.53 (2C), 115.11, 117.25, 140.88, 146.71, 150.80, 153.31 (2C), 159.70 ppm. Per C16H13O5I (412.00): calc. C, 46.64; H, 3.18. Trov. C, 46.60; H, 3.18. 5,5-Dimetil-2-(3-idrossi-4-metossifenil)-1,2,3-diossaborinano, 56hUna miscela di 3-iodo-5-metossifenolo (64c) (3.00 gr, 12.0 mmoli), 69 (3.24 gr, 14.4 mmoli), PdCl2(dppf) (263 mg, 0.360 mmoli) e KOAc (3.53 gr, 36.0
mmoli) in DMSO (92 ml) è stata scaldata a 80°C sotto agitazione per 6 h, quindi è stata freddata e versata in acqua e ghiaccio (400 ml) ed estratta con CH2Cl2
(6x100 ml). Le fasi organiche sono state lavate con NaCl acquoso saturo (3x100 ml), seccate su solfato di sodio anidro e concentrate sotto vuoto. Il residuo, disciolto in CH2Cl2 (8 ml), è stato purificato mediante MPLC eluendo con
esano/THF 60:40. E’ stato così recuperato 56h come un solido bianco cristallino (1.91 g, resa del 67%) con una purezza glc del 97%. P.f.: 115-116°C. MS, m/z (%): 236 (100), 221 (47), 220 (10), 193 (25), 151 (7), 150 (25), 149 (8), 135 (10), 107 (8). IR (KBr):
ν
3502, 1614, 1481, 1438, 1310, 1294, 1225, 1130, 1020 cm-1.1H NMR (300 MHz, CDCl
3):
δ
1.01 (6H, s, C-Me), 3.74 (4H, s, OCH2), 3.89(3H, s, OMe), 5.57 (1H, br-s, OH), 6.85 (1H, d, J = 7.6 Hz, Harom), 7.10-7.35 ppm (2H, m, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl
3):
δ
21.87 (2C), 31.84, 55.72,72.25 (2C), 109.88, 119.55, 120.90, 126.46, 144.95, 148.73 ppm. Per C12H17BO4
(236.00): calc. C, 61.07; H, 7.26. Trov. C, 61.09; H, 7.30.
Procedura generale per le reazioni di cross-coupling
Pd catalizzate tipo Suzuki effettuate sui 5-iodopiranoni 29
e 47 (Tabella 5 e Schema 15).
In una procedura tipica, ad una soluzione del 5-iodopiranone 29 o 47 (1.50 mmoli) e dell’opportuno acido o estere boronico 56 (3.00 mmoli) in una miscela DMF/H2O (4:1) (40 ml), sono stati aggiunti, in sequenza, KF (174 mg, 3.00
sotto agitazione a 90-95°C e così lasciata per il tempo indicato nella Tabella 5 e nello Schema 15 per ogni singola reazione, quindi è stata versata in una soluzione acquosa satura di NH4Cl (120 ml) ed etratta con il solvente opportuno, qui di
seguito specificato per ogni singolo prodotto (6x60 ml). Le fasi organiche riunite sono state essiccate su solfato di sodio anidro e concentrate sotto vuoto. I residui così ottenuti sono stati purificati mediante MPLC. Seguendo questa procedura sono stati preparati i composti 20b-i e 22a-b.
5-Fenil-6-(3',4',5'-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 20b
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’acido boronico 56a, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano e AcOEt 73:27 come eluente. E’ stato così ottenuto 20b come solido giallo pallido con resa del 92% e purezza glc superiore al 98%. P.f. 126-127°C. MS, m/z (%): 338 (100), 323 (11), 310 (5), 296 (7), 295 (35), 195 (9), 181 (5), 153 (6), 152 (7), 115 (13). IR (KBr):
ν
1716, 1491, 1454, 1408, 1345, 1250, 1125, 1003, 773 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl 3):δ
3.58 (6H, s, OMe), 3.84 (3H, s, OMe), 6.36 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-4), 6.60 (2H, s, Harom), 7.20-7.40 (5H, m, Harom), 7.45 ppm (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3). 13C NMR (50 MHz, CDCl 3):δ
55.78 (2C), 60.86, 106.52, 113.54, 117.56, 126.70, 127.83, 129.02 (2C), 129.15 (2C), 136.69, 139.39, 147.76, 152.52 (2C), 157.46, 161.60 ppm. Per C20H18O5 (338.36): calc. C, 70.99; H, 5.36. Trov. C, 71.53; H, 5.34. 5-(3-Fluoro-4-metossifenil)-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 20c Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’acido boronico 56b, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano e AcOEt 55:45 come eluente. E’ stato così ottenuto 20c come solido giallo brillante con resa del 92% e purezza glc superiore al 98%. P.f. 66-67°C. MS, m/z (%): 386 (100), 371 (11), 344 (5), 343 (27), 195 (14), 177 (4), 163 (13), 148 (4), 120 (4). IR (KBr):ν
1724, 1582, 1497, 1453, 1417, 1239, 1122, 999, 813 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.65 (6H, s, OMe), 3.86 (3H, s, OMe), 3.90 (3H, s, OMe), 6.34ppm (1H, d, J = 9.4 Hz, H-3). 13C NMR (50 MHz, CDCl
3):
δ
55.82 (2C), 56.23,60.79, 106.40 (2C), 113.57 (2C), 116.12, 116.76 (JCF = 18.0 Hz) 125.16, 126.58,
129.12 (JCF = 6.0 Hz), 139.47, 147.12, 147.44, 152.19 (JCF = 246 Hz), 152.56
(2C), 157.55 161.31 ppm. Per C21H19FO6 (386.38): calc. C, 65.28; H, 4.96. Trov.
C, 65.33; H, 4.99.
5-(4-Trifluorometossifenil)-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H- piran-2-one, 20d Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’acido boronico 56c, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano e AcOEt 70:30 come eluente. E’ stato così ottenuto 20d come solido bianco avorio con resa del 79% e purezza glc superiore al 99%. P.f. 102-104°C. MS, m/z (%): 422 (100), 407 (11), 394 (4), 38 (6), 379 (30), 265 (6), 199 (12), 195 (13), 152 (5). ). IR (KBr):
ν
1737, 1582, 1497, 1410, 1349, 1242, 1164, 1127, 1005 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.60 (6H, s, OMe), 3.85 (3H, s, OMe), 6.37 (1H, d, J = 9.4 Hz, H-4), 6.57 (2H, s, Harom), 7.20-7.35 (4H, m, Harom), 7.44 ppm (1H, d, J = 9.4 Hz, H-3). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
55.72 (2C), 60.88, 106.48 (2C), 113.77, 120.06 (JCF = 289 Hz), 121.65 (2C), 126.33, 130.75 (2C), 135.52, 139.61, 147.18, 148.64, 152.65 (2C), 157.88, 161.25 ppm. Per C21H17F3O6 (422.37): calc. C, 59.72; H, 4.06. Trov. C, 59.50; H, 3.97. 5-(6-Metossi-2-naftil)-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 20eIl prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’acido boronico 56g, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano e AcOEt 1:1 come eluente. E’ stato così ottenuto 20e come solido giallo con resa del 92% e purezza glc superiore al 99%. P.f. 62-63°C. MS, m/z (%): 418 (100), 403 (4), 376 (4), 375 (15), 209 (3), 195 (21), 180 (3), 152 (13), 151 (4). IR (KBr):
ν
1731, 1603, 1581, 1498, 1410, 1345, 1245, 1203, 1126 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.45 (6H, s, OMe), 3.81 (3H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe), 6.39(1H, d, J = 9.3 Hz, H-4), 6.63 (2H, s, Harom), 7.11-7.22 (3H, m, Harom), 7.55 (1H, d, J = 9.3 Hz, H-3), 7.67-7.71 ppm (3H, m, Harom) . 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
δ
55.32, 55.73 (2C), 60.86, 105.49, 106.51 (2C), 113.58, 117.60, 119.46,126.84, 127.58 (2C), 128.85, 129.26, 131.61, 133.70, 139.34, 148.16, 152.51 (2C), 157.44, 158.10, 161.70 ppm. Per C25H22O6 (418,45): calc. C, 71.76; H, 5.30.
Trov. C, 71.77; H, 5.28.
5-(3-Amminofenil)-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 20f
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’acido boronico 56d, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CHCl3), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di toluene e
THF 60:40 come eluente. E’ stato così ottenuto 29f come solido giallo brillante con resa del 97% e purezza glc superiore al 99%. P.f. 186-187°C. MS, m/z (%): 353 (100), 338 (5), 325 (4), 311 (5), 310 (27), 196 (4), 195 (14), 130 (6), 77 (4). IR (KBr):
ν
3435, 3356, 1712, 1582, 1489, 1416, 1349, 1241, 1124 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.63 (6H, s, OMe), 3.84 (3H, s, OMe), 6.32 (1H, d, J = 9.1 Hz, H-4), 6.50-6.66 (3H, m, Harom),6.70 (2H, s, Harom), 7.10-7.20 (1H, m, Harom), 7.41 ppm (1H, d, J = 9.1 Hz, H-3). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
55.84 (2C), 60.85, 106.40 (2C), 113.23, 114.33, 115.20, 117.86, 119.02, 126.74, 130.02, 137.73, 139.37, 147.12, 147.93, 152.48 (2C), 157.03, 161.78 ppm Per C20H19NO5 (353.37): calc. C, 67.98; H, 5.42. Trov. C, 67.90; H, 5.22. 5-(3,4,5-Trimetossifenil)-6-(3-fluoro-4-metossifenil)-2H-piran-2-one, 20h Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29c e l’acido boronico 56e, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano e AcOEt 55:45 come eluente. E’ stato così ottenuto 20h come solido giallo pallido con resa del 86% e purezza glc superiore al 98%. P.f. 164°C. MS, m/z (%): 386 (100), 372 (12), 371 (57), 343 (10), 205 (7), 154 (6), 153 (67), 125 (7), 95 (6). IR (KBr):ν
1730, 1583, 1512, 1456, 1407, 1284, 1255, 1127, 827 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.75 (6H, s, OMe), 3.88 (3H, s, OMe), 3.89 (3H, s, OMe),6.33 (1H, d, J = 9.4 Hz, H-4), 6.40 (2H, s, Harom), 6.83 (1H, pseudo-t, J = 8.4 Hz, Harom), 7.10-7.21 (2H, m, Harom), 7.44 ppm (1H, d, J = 9.4 Hz, H-3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ
56.38, 56.43 (2C), 61.26, 106.48 (2C), 112.70,113.80, 116.86 (d, JCF = 21 Hz), 117.68, 124.84 (d, JCF = 7.0 Hz), 125.92 (d, JCF
Hz), 154.01 (2C), 156.58, 161.71 ppm. Per C21H19FO6 (386.38): calc. C, 65.28; H,
4.96. Trov. C, 65.36; H, 4.92.
5-(3-Idrossi-4-metossifenil)-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 20g Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’estere boronico 56h, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CHCl3), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano e
THF (60:40) come eluente. E’ stato così ottenuto 20g come solido giallo pallido con resa del 70% e purezza glc superiore al 98%. P.f. 186-188°C. MS, m/z (%):
384 (100), 369 (7), 341 (21), 196 (4), 195 (28), 161 (5), 152 (4), 146 (6), 137 (3). IR (KBr):
ν
1698, 1608, 1496, 1455, 1341, 1257, 1126, 1025, 800 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.63 (6H, s, OMe), 3.85 (3H, s, OMe), 3.90 (3H, s, OMe),5.74 (1H, br-s, OH), 6.33 (1H, d, J = 9.4 Hz, H-4), 6.65 (2H, s, Harom), 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz, Harom), 6.80-6.85 (2H, m, Harom), 7.41 ppm (1H, d, J = 9.4 Hz, H-3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ
56.14 (2C), 56.32, 61.17, 106.76 (2C), 111.28, 113.71, 115.51, 117.59, 121.41, 127.27, 130.00, 139.68, 146.37, 146.56, 148.36, 152.88 (2C), 157.59, 162.12 ppm. Per C21H20O7 (384.00): calc. C, 65.68; H, 5.25. Trov. C, 65.66; H, 5.22. 5-(3,4,5-Trimetossifenil)-6-(3-idrossi-4-metossifenil)-2H-piran-2-one, 20i Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29d e l’acido boronico 56e, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CHCl3), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano eTHF (1:1) come eluente. E’ stato così ottenuto 20i come solido giallo brillante con resa del 82% e purezza glc superiore al 98%. P.f. 184-185°C. MS, m/z (%): 384
(100), 370 (14), 369 (61), 341 (14), 281 (13), 207 (34), 151 (58), 142 (13), 44 (17). IR (KBr):
ν
1723, 1583, 1509,1466, 1412, 1286, 1241, 1124, 1106 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.73 (6H, s, OMe), 3.87 (3H, s, OMe), 3.88 (3H, s,OMe), 6.31 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-4), 6.40 (2H, s, Harom), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz, Harom), 6.91 (1H, dd, J = 8.7 e 2.1 Hz, Harom), 7.04 (1H, d, J = 2.1 Hz, Harom), 7.45 ppm (1H, d, J = 9.6 Hz, H-3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ
56.15, 56.39137.96, 145.45, 148.18, 148.36, 153.78 (2C), 158.05, 162.22 ppm. Per C21H20O7
(384.00): calc. C, 65.68; H, 5.25. Trov. C, 65.65; H, 5.26. 5-(3,4,5-trimetossfenil)-6-feniletinil-2H-piran-2-one, 22a
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 47a e l’acido boronico 56e, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CHCl3), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di benzene e
THF (10:90) come eluente. E’ stato così ottenuto 22a come solido giallo pallido con resa del 63% e purezza glc superiore al 97%. P.f. 205-206°C. MS, m/z (%): 362 (24), 347 (11), 281 (36), 208 (6), 207 (100), 205 (5), 189 (4), 155 (8), 129 (18). IR (KBr):
ν
2199, 1736, 1582, 1508, 1459, 1408, 1248, 1126, 821 cm-11H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.87 (6H, s, OMe), 3.92 (3H, s, OMe), 6.45 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-4), 6.80 (2H, s, Harom), 7.27-7.41 (5H, m, Harom), 7.53 ppm (1H, J = 9.6 Hz, H-3). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ
56.47 (2C), 61.21, 82.41, 98.40, 105.99 (2C), 116.86, 121.00, 124.08, 128.89 (2C), 130.03, 130.27, 132.05 (2C), 138.55, 141.71, 145.79, 153.49 (2C), 160.96 ppm. Per C22H18O5 (362.40): calc. C, 72.91; H, 5.01. Trov. C, 72.94; H, 5.02. 5-(3-Idrossi-4-metossifenil)-6-[(3,4,5-trimetossifenil)etinil]-2H-piran-2-one, 22bIl prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 47b e l’estere boronico 56h, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CHCl3), è stato purificato mediante MPLC, usando una miscela di esano e
THF (:) come eluente. E’ stato così ottenuto come solido giallo (340 mg), con resa del 65% e purezza glc superiore al 97%. P.f. 180-183°C (decomp.) . MS, m/z (%): 408 (100), 393 (18), 362 (13), 281 (13), 253 (6), 208 (8), 207 (26), 142 (21), 44 (9). IR (KBr):
ν
2203, 1715, 1573, 1515, 1466, 1272, 1235, 1127, 1078, 825 cm-1.1H NMR (300 MHz, CDCl
3):
δ
3.85 (6H, s, OMe), 3.86 (3H, s, OMe), 3.94 (3H,s, OMe), 5.88 (1H, br-s, OH), 6.43 (1H, d, J = 9.4 Hz, H-4), 6.70 (2H, s, arom.), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz, Harom), 7.02 (1H, dd, J = 8.2 e 2.2 Hz, Harom), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz, Harom), 7.52 ppm (1H, d, J = 9.4 Hz, H-3). Per C23H20O7
Procedura generale per le reazione di cross-coupling
Pd-catalizzato tipo Sonogashira fra gli ioduri 29b-d o
47a-b e gli 1-alchini 4947a-b-h (Ta47a-bella 6 e Schema 16).
In una procedura tipica, ad una miscela del 5-iodopiranone 29b-d o 47a-b (1.00 mmoli), PdCl2(PPh3)2 (21.1 mg, 0.03 mmoli) e CuI (11.4 mg, 0.06 mmoli)
in THF anidro (10 ml) sono stati aggiunti, nell’ordine, l’opportuno 1-alchino 49 (2.00 mmoli) e Et3N (10 ml). La miscela risultante è stata mantenuta sotto
agitazione a temperatura ambiente per il tempo indicato nella Tabella 6 o nello Schema 16 per ogni singola prova. Dopo tale periodo la miscela di reazione è stata versata in NH4Cl saturo acquosoa (60 ml) ed estratta ripetutamente con il
solvente opportuno qui di seguito specificato per ogni singolo prodotto (6x 25 ml). Le fasi organiche riunite sono state quindi lavate con acqua (20 ml), seccate su solfato di sodio anidro e concentrate sotto vuoto. I residui così ottenuti sono stati poi purificati mediante MPLC. Seguendo questa procedura sono stati preparati i composti 21a-h e 76a-b.
5-(Feniletinil)-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 21a
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’1-alchino 49b, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di esano e AcOEt (69:31) come eluente. E’ stato così ottenuto 21a come solido giallo pallido con resa del 72% e purezza glc maggiore del 98%. P.f. 132-133°C. MS, m/z (%): 362 (100), 347 (23), 331 (12), 319 (9), 287 (7), 195 (9), 152 (7), 139 (15), 137 (8). IR (KBr):
ν
2217, 1741, 1581, 1498, 1417, 1350, 1248, 1128, 1001 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.86 (6H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe), 6.31 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-4), 7.27-7.57 (5H, m, Harom), 7.52 (1H, s, Harom), 7.53 ppm (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
56.24 (2C), 61.00, 84.45, 95.06, 99.46, 105.51 (2C), 113.24, 122.19, 126.45, 128.53 (2C), 128.92, 131.21 (2C), 140.58, 147.77, 152.81, 160.18, 162.08 ppm. Per C22H18O5 (362.40): calc. C, 72.91; H, 5.01. Trov. C, 73.00; H, 5.20.a Solo nel caso del prodotto 21d la miscela è stata spenta in una soluzione satura acquosa di NaCl
5-[(2-Tienil)etinil]-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 21c
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’1-alchino 49e, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di esano e AcOEt (75:25) come eluente. E’ stato così ottenuto 21c come solido giallo con resa del 99% e purezza glc maggiore del 98%. P.f. 105-107°C. MS, m/z (%): 368 (100), 353 (18), 337 (15), 325 (7), 309 (6), 293 (6), 195 (11), 145 (11) 137 (7). IR (KBr):
ν
2196, 1748, 1586, 1494, 1425, 1343, 1250, 1132, 1007 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.89 (6H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe), 6.30 (1H, d, J = 9.4 Hz, H-4), 7.04 (1H, dd, J = 5.0 e 3.7 Hz, H-4’), 7.25 (1H, dd, J = 3.7 e 1.1 Hz, H-5’), 7.34 (1H, dd, J = 5.0 e 1.1 Hz, H-3’), 7.50 (1H, d, J = 9.4 Hz, H-3), 7.50 ppm (2H, s, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
56.58 (2C), 61.29, 88.32, 88.70, 99.47, 105.72 (2C), 113.55, 122.39, 126.62, 127.62, 128.39, 132.66, 141.05, 147.85, 153.18 (2C), 160.32, 162.41 ppm. Per C20H16O5S (368.35): calc. C, 65.22; H, 4.38. Trov. C, 64.89; H, 4.30. 5-(3-Fluoro-4-metossifenil)etinil-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 21bIl prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’1-alchino 49d, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di esano e AcOEt (60:40) come eluente. E’ stato così ottenuto 21b come solido giallo pallido con resa del 95% e purezza glc maggiore del 98%. P.f. 176-177°C. MS, m/z (%): 410 (100), 395 (18), 379 (12), 367 (6), 335 (6) 195 (9), 187 (8), 172 (8), 144 (7). IR (KBr):
ν
2207, 1732, 1581, 1496, 1417, 1348, 1247, 1124, 1001 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.87 (6H, s, OMe), 3.92 (3H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe), 6.30 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-4), 6.93 (1H, pseudo-t, J = 8.6 Hz, Harom), 7.14-7.22 (2H, m, Harom), 7.49 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-3), 7.50 ppm (2H, s, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
56.22 (2C), 60.96, 83.76, 93.84, 99.31, 105.51 (2C), 113.22 (2C), 114.46 (d, JCF = 10 Hz), 118.70 (d, JCF = 20 Hz), 126.39, 127.98, 140.63, 147.64, 148.46 (d, JCF = 17 Hz), 151.65 (d, JCF = 245Hz), 152.07 (2C), 160.08, 162.03 ppm. Per C21H19FO6 (410.41): calc. C, 61.45;
H, 4.67. Trov. C, 61.40; H, 4.70
5-[(2-Piridinil)etinil]-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 21d
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’1-alchino 49f, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di toluene e THF (75:25) come eluente. E’ stato così ottenuto 21d come solido giallo brillante con resa del 80% e purezza glc maggiore del 97%. P.f. 148-150°C. MS, m/z (%): 363 (100), 348 (26), 334 (20), 332 (28), 320 (17) 316 (24), 288 (18), 195 (20), 153 (15). IR (KBr):
ν
2217, 1735, 1583, 1498, 1464, 1418, 1357, 1245, 1133 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.91 (6H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe),6.32 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-4), 7.28 (1H, pseudo-t, J = 5.9 Hz, Harom), 7.43 (1H, d, J = 4.5 Hz, Harom), 7.54 (2H, s, Harom), 7.57 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-3), 7.69 (1H, pseudo-t, J = 8.0 Hz, Harom), 8.60 ppm (1H, d, J = 4.5 Hz, Harom). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
δ
56.26 (2C), 60.95, 84.11, 94.11, 98.53, 105.52 (2C), 113.18, 123.22, 126.14, 126.75, 136.22, 140.76, 142.39, 147.40, 150.14, 152.84 (2C), 159.91, 163.32 ppm. Per C21H17NO5 (363.37): calc. C, 69.41; H, 4.72. Trov. C, 69.60; H, 4.71. 5-[(3,4,5-Trimetossifenil)etinil]-6-(3-fluoro-4-metossifenil)-2H-piran-2-one, 21gIl prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29c e l’1-alchino 49c, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di esano e AcOEt (67:33) come eluente. E’ stato così ottenuto 21g come solido giallo pallido con resa del 92% e purezza glc maggiore del 97%. P.f. 174-175°C. MS, m/z (%): 410 (100), 396 (8), 395 (33), 367 (6), 281 (5) 189 (5), 153 (29), 125 (8), 95 (7). IR (KBr):
ν
2206, 1736, 1578, 1497, 1438, 1361, 1236, 1132, 1107 cm-1. 1H NMR (200 MHz, CDCl3):δ
3.88 (9H, s, OMe), 3.96 (3H, s, OMe), 6.29 (1H, d, J = 9.5Hz, H-4), 6.72 (2H, s, Harom), 7.05 (1H, pseudo-t, J = 8.8 Hz, Harom), 7.48 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3), 7.95 (1H, dd, J = 8.8 e 1.7 Hz, Harom) 8.26 ppm (1H, dd, J = 12.8 e 1.7 Hz, Harom) . 13C NMR (50 MHz, CDCl3):
δ
56.15 (2C), 60.92, 67.72,83.35, 95.43, 99.20, 108.34 (2C), 112.70, 113.28, 115.84 (d, JCF = 21 Hz), 117.21, 124.21 (d, JCF = 7 Hz), 124.95 (d, JCF = 3 Hz), 139.41, 147.40, 150.00 (d, JCF = 11 Hz), 151.41 (d, JCF = 245 Hz), 153.24 (2C), 159.97, 160.72 ppm. Per C23H19FO6 (410.41): calc. C, 67.30; H, 4.67. Trov. C, 67.34; H, 4.50. 5-[(1-Metil-1H-imidazol-2-il)etinil]-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 21e
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’1-alchino 49g, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di CH2Cl2 e MeOH (97:3) come eluente. E’ stato così ottenuto 21e come solido
giallo pallido con resa del 98% e purezza glc maggiore del 97%. P.f. 193-194°C. MS, m/z (%): 366 (100), 351 (9), 335 (12), 323 (5), 308 (5) 207 (6), 195 (10), 152 (5), 143 (8). IR (KBr):
ν
2206, 1720, 1581, 1495, 1449, 1417, 1116, 1002, 839 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.66 (3H, s, NMe), 3.87 (6H, s, OMe), 3.93 (3H, s, OMe), 6.32 (1H, d, J = 10 Hz, H-4), 7.46 (4H, br-s, Harom), 7.47 (1H, d, J = 10 Hz, H-3). 13C NMR (50 MHz, CDCl3):δ
32.45, 56.58 (2C), 61.26, 77.50, 83.04, 91.75, 99.09, 106.03 (2C), 113.67 (2C), 126.51, 135.41, 141.29, 147.56, 153.21 (2C), 160.20, 162.89 ppm. Per C20H18N2O5 (366.20): calc. C, 65.60; H, 4.95. Trov. C, 65.55; H, 4.90. 5-[(3-Idrossi-4-metossi-fenil)etinil]-6-(3,4,5-trimetossifenil)-2H-piran-2-one, 21fIl prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29b e l’1-alchino 49h, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CH2Cl2), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una
miscela di CH2Cl2 e Et2O (94:6) come eluente. E’ stato così ottenuto 21f come
solido giallo con resa del 82% e purezza glc maggiore del 98%. P.f. 173-174°C. MS, m/z (%): 408 (100), 393 (17), 377 (6), 365 (5), 195 (7), 170 (5), 152 (6), 142 (6), 137 (6). IR (KBr):
ν
2206, 1702, 1579, 1494, 1416, 1351, 1242, 1130, 1000 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3.87 (6H, s, OMe), 3.91 (3H, s, OMe), 3.93(3H, s, OMe), 6.60 (1H, br-s, OH), 6.30 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-4), 6.81 (1H, d, J = 8.2 Hz, Harom), 6.98 (1H, dd, J = 8.1 e 2.1 Hz, Harom), 7.02 (1H, d, J = 2.1 Hz,
Harom), 7.51 (1H, d, J = 9.5 Hz, H-3), 7.54 ppm (2H, s, Harom). C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ
56.19, 56.49 (2C), 61.23, 83.16, 95.53, 100.02, 105.74 (2C), 110.86, 113.47, 115.22, 117.41, 124.34, 126.82, 140.83, 145.83, 147.82, 148.36, 153.14 (2C), 160.70, 161.97 ppm. Per C23H20O7 (408.00): calc. C, 67.70; H, 4.94. Trov. C, 67.73; H, 4.96. 5-[(3,4,5-Trimetossifenil)etinil]-6-(3-idrossi-4-metossifenil)-2H-piran-2-one, 21h.Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 29c e l’1-alchino 49c, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CHCl3), è
stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di esano e THF (1:1) come eluente. E’ stato così ottenuto 21h come solido giallo con resa del 88% e purezza glc maggiore del 98%. P.f. 178-180°C. MS, m/z (%): 408 (100), 393 (29), 281 (39), 253 (17), 208 (18), 207 (81), 151 (33), 142 (35), 44 (23). IR (KBr):
ν
2208, 1739, 1574, 1490, 1277, 1253, 1128, 927, 815 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
3. 88 (3H, s, OMe), 3.89 (6H, s, OMe), 3.96 (3H, s,OMe), 5.84 (1H, br-s, OH), 6.26 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-4), 6.75 (2H, s, Harom), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz, Harom), 7.48 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-3), 7.71 (1H, dd, J = 8.4 e 2.4 Hz, Harom), 8.09 ppm (1H, d, J = 2.4 Hz, Harom). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):
δ
56.25, 56.40 (2C), 61.21, 84.06, 95.13, 99.23, 108.63 (2C), 110.47,113.05, 114.70, 117.83, 121.48, 124.97, 139.44, 145.39, 147.87, 149.28, 153.46 (2C), 160.74, 162.38 ppm. Per C23H20O7 (408.00): calc. C, 67.70; H, 4.94. Trov.
C, 67.72; H, 4.92.
5- (Feniletinil)-6-(feniletinil)-2H-piran-2-one, 76a
Il prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 47a e l’1-alchino 49b, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con CHCl3), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando benzene
come eluente. E’ stato così ottenuto 76a come solido giallo con resa del 72% e purezza glc maggiore del 98%. P.f. 89-91°C. MS, m/z (%): 296 (92), 295 (16), 268 (18), 240 (29), 239 (100) 237 (10), 213 (7), 139 (14), 129 (29). IR (KBr):
ν
2201, 1739, 1520, 1233, 1100, 1062, 899, 753, 686 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ
6.35 (1H, d, J = 9.0 Hz, H-4), 7.32-759 (10H, m, Harom), 7.57 ppm(1H, d, J = 9.0 Hz, H-3). 13C NMR ( 75 MHz, CDCl 3):
δ
81.64, 82.64, 96.19, 100.66, 107.64, 115.94, 120.65, 122.25, 128.49 (2C), 128.61 (2C), 129.01, 130.26, 131.40 (2C), 132.07 (2C), 145.00, 147.17, 159.52 ppm. Per C21H12O2 (296.00): calc. C, 85.21; H, 4.09. Trov. C, 85.22; H, 4.06. 5-(3,4,5-Trimetossifenil)etinil-6-feniletinil-2H-piran-2-one, 76bIl prodotto grezzo ottenuto dalla reazione tra lo ioduro 47a e l’1-alchino 49c, effettuata seguendo la procedura generale sopra riportata (estratto con AcOEt), è stato purificato mediante MPLC su gel di silice utilizzando una miscela di esano e AcOEt (68:32) come eluente. E’ stato così ottenuto 76b come solido giallo con resa del 55% e purezza glc del 96%. P.f. 153-155°C. MS, m/z (%): 386 (100), 371 (19), 355 (9), 327 (7), 257 (6) 229 (7), 207 (10), 200 (7), 129 (21). IR (KBr):
