Linee guida
TERAPIA ANTIEMETICA
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Coordinatore: Fausto Roila
Segretario Scientifico: Lucia Mentuccia
Estensori: Referee AIOM Silvana Chiara
Claudia Caserta, Sonia Fatigoni
Alessandra Fabi
Maria Cristina Locatelli Mimma Raffaele Referee AIRO Ernesto Maranzano
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Indice
1. Principi di terapia antiemetica ... 4
2. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da alte dosi singole di cisplatino ... 4
2.1 Combinazione di un 5-HT3 antagonista e desametasone ... 4
2.2 Combinazione di NK1 antagonista, 5-HT3 antagonista e desametasone ... 5
3. Prevenzione dell’emesi ritardata da cisplatino ... 7
4. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con moderato potenziale emetogeno e dal regime AC/EC. ... 8
5. Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia con moderato potenziale emetogeno. . 9
6. Prevenzione dell’emesi in pazienti sottoposti a cisplatino a dosi basse e ripetute (20-40 mg/m2/giorno per 3-5 giorni). ... 11
7. Prevenzione dell’emesi indotta da ciclofosfamide per via orale in combinazione con metotrexate e fluorouracile per via endovenosa (C.M.F.). ... 11
8. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere emetogeno basso ... 11
9. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere emetogeno minimo e dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia con potere emetogeno basso e minimo. ... 12
10.Terapia antiemetica di salvataggio e emesi refrattaria. ... 12
11.Nausea e vomito radioindotti ... 12
12.Bibliografia essenziale ... 14
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1. Principi di terapia antiemetica
I pazienti sottoposti a chemioterapia antitumorale presentano tre differenti tipi di emesi ognuno dei quali, avendo caratteristiche particolari, richiede un diverso approccio profilattico e terapeutico:
- emesi acuta, che insorge nelle prime 24 ore dopo la somministrazione del farmaco antitumorale;
- emesi ritardata, che arbitrariamente è stata definita come l’emesi che insorge a partire da 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia, può persistere per alcuni giorni e talora fino al ciclo successivo di chemioterapia;
- emesi anticipatoria, che insorge immediatamente prima della somministrazione della chemioterapia antitumorale in pazienti con pregressa esperienza di emesi acuta o ritardata da chemioterapia. E’ in genere scatenata dalla vista e/o dall’odore dell’ambulatorio dove la terapia viene somministrata.
Nella Tabella 1 e 2 è riportata la classificazione aggiornata dei farmaci antitumorali in base al loro potenziale emetogeno prodotta dalla Consensus Conference sugli antiemetici del Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) e dell’European Society of Medical Oncology (ESMO) che si è tenuta a Perugia il 20-21 giugno 2009 (1). Il potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali, che sono stati distinti a seconda che siano somministrati per via parenterale o per via orale, è classificato in 4 gruppi: alto (rischio di emesi > 90%), moderato (tra 30 e 90%), basso (tra 10 e 30%) e minimo (< 10%). Tale classificazione molto simile a quella recentemente pubblicata dall’ASCO (2), è arbitraria perché di molti farmaci non si conoscono le caratteristiche emetogene (frequenza, intensità, durata, tempo di insorgenza dopo la somministrazione, etc). A ciò va aggiunto che l’emesi indotta da un farmaco antitumorale varia anche in base alla sua eventuale combinazione con altri farmaci antitumorali, alla dose, alla durata dell’infusione e ad alcune caratteristiche dei pazienti quali sesso, età, precedente esperienza di emesi durante la gravidanza, cinetosi, etc.
Di seguito sono riportate le linee guida di profilassi antiemetica per pazienti sottoposti a chemioterapia, suggerite sulla base di studi clinici in cui differenti trattamenti antiemetici sono stati posti a confronto (Tabella 3).
2. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da alte dosi singole di cisplatino
2.1 Combinazione di un 5-HT3 antagonista e desametasone
La combinazione di un 5-HT3 antagonista con il desametasone ha dimostrato in almeno due studi doppio cieco una maggiore efficacia (protezione completa dal vomito in circa l’80% dei pazienti) e tollerabilità rispetto alla combinazione di alte dosi di metoclopramide più desametasone, più difenidramina o lorazepam.
Inoltre la sua efficacia si mantiene, almeno per quanto riguarda la protezione completa dal vomito, per i primi tre cicli di chemioterapia.
Pertanto la combinazione di un 5-HT3 antagonista con il desametasone è stata considerata prima dell’introduzione dell’aprepitant il trattamento di scelta nella prevenzione del vomito acuto da cisplatino (livello di prova: I; forza della raccomandazione: A).
Tali conclusioni probabilmente valgono anche per la prevenzione dell’emesi acuta da dacarbazina, mecloretamina, streptozocina e nitrosouree anche se tuttora mancano studi clinici controllati (livelli di prova: III, IV, consenso di esperti; forza della raccomandazione: B).
Nonostante tutti concordino che i 5-HT3 antagonisti vadano somministrati in dose singola immediatamente prima della chemioterapia, c’è una larga variazione nelle dosi singole approvate per via endovenosa. Ad esempio, negli Stati Uniti la dose approvata di ondansetron, 32 mg, è 4 volte più alta rispetto alla dose
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approvata in Europa (8 mg) mentre l’opposto vale per il granisetron (1 mg rispetto a 3 mg). Dal giugno 2012, la dose singola massima di ondansetron per via endovenosa è stata ridotta dagli enti regolatori a 16 mg.
Questo sulla base dei risultati di uno studio che ha evidenziato un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT corretto che può indurre aritmie potenzialmente pericolose per la vita.
Nella Tabella 4 sono riportate le dosi, la via e la modalità di somministrazione dei 5-HT3 antagonisti ritenute essere terapeuticamente equivalenti nella prevenzione dell’emesi acuta indotta da cisplatino e da farmaci di moderato potere emetogeno.
Infatti, in numerosi studi controllati doppio-cieco i 5-HT3 antagonisti hanno dimostrato una simile efficacia e tollerabilità (livello di prova: I; forza della raccomandazione: A). Pertanto la scelta tra i 5-HT3 antagonisti dovrebbe essere basata sul rispettivo costo d’acquisto.
Recentemente, sono stati pubblicati due studi di confronto tra il palonosetron, un 5-HT3 antagonista con un’emivita molto lunga (circa 40 ore), e l’ondansetron ed il granisetron in pazienti sottoposti a cisplatino (3, 4). Il primo studio ha confrontato due diverse dosi di palonosetron per via endovenosa (ev) (0,25 mg e 0,75 mg) con 32 mg ev di ondansetron. Solo il 67% dei pazienti riceveva desametasone nelle prime 24 ore. La risposta completa definita come nessun episodio di vomito né utilizzo di terapia di salvataggio non era significativamente differente tra i tre bracci dello studio (3). Il secondo studio, uno studio doppio-cieco eseguito in 1114 pazienti, ha confrontato il palonosetron 0,75 mg ev con il granisetron 40 μg/kg ev ambedue combinati con il desametasone 16 mg ev seguito, nei giorni 2-3, da 8 mg ev (in pazienti trattati con chemioterapia a base di cisplatino) e da 4 mg per via orale (in pazienti sottoposti ad antracicline + ciclofosfamide). La risposta completa era simile nelle prime 24 ore tra i due trattamenti antiemetici (75.3%
vs 73.3%, rispettivamente), invece era significativamente superiore con il palonosetron nei giorni 2-5 (56.8%
versus 44.5%) e nei giorni 1-5 (51.5% versus 40.4%) (4).
Nonostante alcuni limiti di questo studio (eterogeneità del potenziale emetogeno degli antiblastici, le dosi di desametasone utilizzate sono diverse da quelle consigliate per la prevenzione dell’emesi acuta e ritardata, etc.), i risultati simili ottenuti nelle prime 24 ore ci permettono di concludere che, grazie alla maggiore emivita, il palonosetron determina una protezione completa dal vomito ritardato significativamente superiore ad una dose singola di granisetron somministrata prima della chemioterapia. Questo studio non affronta però il problema della superiorità del palonosetron rispetto ad altri 5-HT3 antagonisti in associazione, come raccomandato, al desametasone e ad un NK1 antagonista (vedi dopo). Pertanto considerando che uno dei due studi era negativo, più studi sono necessari per raccomandare il palonosetron come farmaco di scelta tra i 5- HT3 antagonisti nel prevenire l’emesi acuta da cisplatino.
La dose singola ottimale del desametasone per via endovenosa è 20 mg.
2.2 Combinazione di NK1 antagonista, 5-HT3 antagonista e desametasone
Agli inizi degli anni 2000, alcuni studi di fase II avevano riportato risultati interessanti con l’associazione di aprepitant, un antagonista dei recettori NK1, alla terapia di scelta (un 5-HT3 antagonista + desametasone) (5).
Come conseguenza sono stati eseguiti due studi randomizzati doppio-cieco, in pazienti sottoposti per la prima volta a chemioterapia con cisplatino ≥ 70 mg/m2, in cui il trattamento standard (ondansetron 32 mg ev + desametasone 20 mg os nelle prime 24 ore e desametasone 8 mg os due volte al giorno nei giorni 2-4) è stato confrontato con una combinazione antiemetica contenente aprepitant (aprepitant 125 mg os + ondansetron 32 mg ev + desametasone 12 mg os nelle prime 24 ore, aprepitant 80 mg os + desametasone 8 mg os nei giorni 2 e 3 e desametasone 8 mg os nel giorno 4) (6, 7). In questi studi, la dose di desametasone è stata ridotta nel primo giorno (12 mg invece di 20 mg) e nei giorni successivi (8 mg invece di 16 mg) a causa di un’interazione farmacocinetica con l’aprepitant che aumenta i livelli plasmatici di desametasone più di due volte. Ciò al fine di evitare che la differente esposizione al desametasone nei due bracci potesse confondere l’interpretazione dei risultati in termini di efficacia e tollerabilità.
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Nel primo studio sono stati randomizzati 569 pazienti (6). La risposta completa era significativamente superiore con l’aprepitant (62.7% versus 43.3% nei giorni 1-5, 82.8% versus 68.4% nel giorno 1 e 67.7%
versus 46.8% nei giorni 2-5).
La protezione completa dalla nausea era significativamente superiore nei giorni 1-5 (49% versus 39%) e nei giorni 2-5 (53% versus 40%).
L’incidenza di effetti collaterali era non significativamente differente tra i due gruppi.
Nel secondo studio sono stati arruolati 530 pazienti (7). La protezione completa era significativamente superiore con l’aprepitant nei giorni 1-5 (72.7% versus 52.3%) nel giorno 1 (89.2% versus 78.1%) e nei giorni 2-5 (75.4% versus 55.8%).
Invece la protezione completa dalla nausea non era significativamente superiore nei giorni 1-5 (47.5% versus 44.2%) e nei giorni 2-5 (51.0% versus 47.7%).
Anche in questo studio gli effetti collaterali non erano significativamente differenti tra i due trattamenti.
In conclusione, in ambedue gli studi, l’aprepitant, associato all’ondansetron e al desametasone, aumenta significativamente la protezione antiemetica rispetto alla terapia standard ed è generalmente ben tollerato.
La dose ottimale dell’aprepitant (125 mg os 1 ora prima della somministrazione del cisplatino) è stata identificata sulla base di uno studio dose-finding (8). Recentemente è stato approvato un profarmaco dell’aprepitant, il fosaprepitant (9). Quando somministrato per via endovenosa viene convertito in 30 minuti in aprepitant. Una dose di 115 mg di fosaprepitant è equivalente a 125 mg di aprepitant.
Un studio recente ha confrontato un regime per via orale di aprepitant somministrato in 3 giorni (125 mg il giorno 1 e 80 mg i giorni 2-3) con una singola dose endovena di fosaprepitant (150 mg il giorno 1).
Ambedue i regimi associavano il giorno 1 desametasone 12 mg per via orale e ondansetron 32 mg ev. Nei giorni 2-4 i pazienti trattati con aprepitant inoltre ricevevano in associazione desametasone per os 8 mg die, mentre quelli trattati con fosaprepitant erano sottoposti a desametasone 8 mg os il giorno 2 e 8 mg due volte die il giorno 3 e 4. In 2247 pazienti, sottoposti per la prima volta a chemioterapia con cisplatino, il fosaprepitant ev presentava una risposta completa simile all’aprepitant per os nel giorno 1 (89% versus 88%), nei giorni 1-5 (71.9% versus 72.3%) e nei giorni 2-5 (74.3% versus 74.2%, rispettivamente) (10).
Un altro antagonista dei recettori NK1, il casopitant, è stato recentemente oggetto di uno studio doppio- cieco, dose-ranging, che ha coinvolto 493 pazienti non pretrattati sottoposti a terapia con cisplatino (11).
L’associazione di casopitant, all’ondansetron e al desametasone, ha significativamente ridotto l’emesi nei giorni 1-5 rispetto solo a ondansetron più desametasone (risposte complete, rispettivamente, nel 76%, 86% e 77% dei pazienti versus 60% con solo ondansetron più desametasone). In questo stesso studio è stata anche valutata l’aggiunta nel solo giorno 1 di una dose per via orale di 150 mg di casopitant e una terapia con aprepitant per tre giorni associato a ondansetron più desametasone: sono state osservate risposte complete, rispettivamente, nel 75% e nel 72% dei pazienti.
Un successivo studio di fase III ha valutato in 810 pazienti sottoposti a cisplatino
l’associazione
di 150 mg di casopitant per via orale solo nel giorno 1 e di casopitant 90 mg endovena nel giorno 1 seguiti da 50 mg per via orale nei giorni 2-3 rispetto all’ondansetron + desametasone da soli (12). La percentuale di risposte complete era significativamente superiore con l’aggiunta di casopitant nei giorni 1-5 (86%, 80% versus 66%, rispettivamente), nel giorno 1 (95%, 94% versus 88%) e nei giorni 2-5 (86%, 80% versus 66%). Purtroppo il farmaco presentava tossicità cardiaca quando somministrato nel cane per lungo tempo e avendo la FDA richiesto ulteriori studi, la casa produttrice ha deciso di ritirare la pratica del casopitant presentata per l’approvazione. Di conseguenza il casopitant non è stato raccomandato, ma i risultati degli studi hanno contribuito alle conclusioni circa il ruolo degli NK1 antagonisti nella prevenzione dell’emesi da chemioterapia.Pertanto una combinazione di aprepitant per os o fosaprepitant ev più un 5-HT3 antagonista e desametasone è attualmente da considerare il trattamento di scelta per prevenire l’emesi acuta da cisplatino (livello di prova: I; forza della raccomandazione: A). La dose di desametasone raccomandata in associazione all’aprepitant è 12 mg ev.
Recentemente uno studio di fase III eseguito in pazienti sottoposto a cisplatino o ciclofosfamide + adriamicina, ha valutato l’efficacia e la tossicità dell’olanzapina, rispetto all’aprepitant nel prevenire il vomito da chemioterapia (13). L’olanzapina è un antipsicotico che blocca numerosi neurotrasmettitori nel
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sistema nervoso centrale: i recettori della dopamina D1, D2, D3, della serotonina 5-HT2a, 5.HT2c, 5-HT3 e 5- HT6, gli α1 adrenergici, i muscarinici e quelli dell’istamina H1.
I pazienti erano randomizzati a ricevere olanzapina 10 mg per via orale, palonosetron 0,25 mg ev e desametasone 20 mg ev nel giorno 1 e olanzapina 10 mg orale nei giorni 2-4 o aprepitant 125 per os, palonosetron 0,25 mg ev e desametasone 12 mg ev nel giorno 1 e aprepitant per os 80 mg nei giorni 2-3 e desametasone 4 mg os due volte al giorno nei giorni 2-4. In 251 pazienti la risposta completa non era significativamente diversa tra i due trattamenti antiemetici nel giorno 1 (97% vs 87%), nei giorni 2-5 (77%
vs 73%) e nei giorni 1-5 (77% vs 73%), rispettivamente. La risposta completa della nausea nei giorni 1-5 era superiore con l’olanzapina (69% vs 38%). Purtroppo questo studio ha importanti limiti: è uno studio in aperto e quindi è impossibile valutare l’impatto dei trattamenti su un endpoint soft come la nausea; a causa del piccolo campione di pazienti arruolato lo studio era capace solo di verificare ampie differenze (≥ 15%
delle risposte complete nei giorni 1-5); non era definito il disegno dello studio (superiorità, non inferiorità, o studio di equivalenza) e infine è stata eseguita un’analisi ad interim non pianificata (14) senza che nella pubblicazione per esteso dei risultati non fosse modificato il livello di significatività come richiesto da Bonferroni. Pertanto, prima di cambiare la raccomandazione, sono necessari ulteriori studi doppio cieco condotti per valutare il ruolo dell’olanzapina nel controllo dell’emesi acuta e ritardata nei pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena.
3. Prevenzione dell’emesi ritardata da cisplatino
Data l’elevata incidenza, tutti i pazienti sottoposti ad alte dosi singole di cisplatino devono ricevere una profilassi antiemetica per l’emesi ritardata.
I 5-HT3 antagonisti, usati da soli, non si sono dimostrati particolarmente efficaci nel controllo del vomito ritardato indotto da cisplatino. Invece le combinazioni di desametasone (8 mg due volte al giorno nei giorni 2-3 e 4 mg 2 volte al giorno nei giorni 4-5 per via orale o intramuscolare) con metoclopramide (0.5 mg/kg o 20 mg os 4 volte al giorno nei giorni 2-5) o un 5-HT3 antagonista (ad esempio, ondansetron 8 mg os due volte al giorno nei giorni 2-5) iniziate 24 ore dopo la chemioterapia e per un minimo di 72 ore, si sono dimostrate efficaci e dovrebbero essere considerate il migliore trattamento per prevenire l’emesi ritardata da cisplatino (livelli di prova: I-II; forza della raccomandazione: A).
Nei due studi di fase III con l’aprepitant precedentemente descritti, la protezione completa dal vomito ritardato (giorni 2-5) era significativamente superiore nei pazienti che ricevevano la combinazione di aprepitant (80 mg os nei giorni 2 e 3 dopo il cisplatino) più desametasone rispetto a quelli sottoposti a desametasone da solo (6, 7).
Purtroppo in questi studi i pazienti sottoposti ai due diversi trattamenti antiemetici avevano ottenuto una diversa risposta completa nelle prime 24 ore, condizione che può aver influenzato i risultati ottenuti nei giorni 2-5. Infatti, per identificare il trattamento più efficace nel vomito ritardato, sarebbe necessario che tutti i pazienti ricevano la stessa terapia antiemetica nelle prime 24 ore, o che almeno sia eseguita un’analisi multifattoriale che valuti l’efficacia ottenuta nel prevenire l’emesi ritardata a parità di risultati ottenuti nel prevenire l’emesi acuta. Purtroppo in nessuno dei due studi tale analisi è stata eseguita, come del resto è avvenuto in un altro studio pubblicato più recentemente, in cui si confrontava aprepitant più desametasone rispetto ad ondansetron più desametasone nei giorni 2-4 dopo la chemioterapia (15). Inoltre nei due studi sopramenzionati non è stato utilizzato il trattamento standard per la profilassi del vomito ritardato indotto da cisplatino, che è rappresentato da una combinazione di desametasone più metoclopramide o un 5-HT3 antagonista. Nonostante ciò in pazienti che nelle prime 24 abbiano assunto una combinazione di aprepitant, 5-HT3 antagonista e desametasone, per la prevenzione del vomito acuto indotto da cisplatino, è raccomandata una combinazione di aprepitant più desametasone per la prevenzione del vomito ritardato, in quando si è dimostrata superiore al desametasone da solo (livelli di prova: II; forza della raccomandazione: A). I pazienti che sono stati sottoposti nel giorno 1 a fosaprepitant 150 mg ev prima del cisplatino non richiedono aprepitant per via orale nei giorni 2-3.
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Tuttavia per definire il ruolo dell’aprepitant nel controllo del vomito ritardato, saranno necessari ulteriori studi in cui tutti i pazienti siano sottoposti al nuovo trattamento standard per la prevenzione del vomito acuto indotto da cisplatino (aprepitant + ondansetron + desametasone) e quindi randomizzati a ricevere desametasone + metoclopramide o aprepitant + desametasone, a partire da 24 ore dalla somministrazione del cisplatino. Non è al momento noto se una profilassi per l’emesi ritardata sia necessaria anche in pazienti sottoposti a dacarbazina, mecloretamina, streptozocina e nitrosouree.
4. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con
moderato potenziale emetogeno (dosi singole per via endovenosa di ciclofosfamide, adriamicina, epirubicina e carboplatino, usati da soli o in combinazione) e dal regime AC/EC
I corticosteroidi a dosi alte e ripetute (desametasone o metilprednisolone), così come i 5-HT3 antagonisti, possono determinare una protezione completa dal vomito in circa il 60%-80% dei pazienti.
La combinazione di un 5-HT3 antagonista con il desametasone si è dimostrata significativamente più efficace del desametasone da solo o di un 5-HT3 antagonista da solo e dovrebbe essere considerata la prevenzione ottimale dell’emesi acuta indotta da farmaci di moderato potere emetogeno (livelli di prova: I- II; grado di raccomandazione: A).
Non vi sono studi controllati in pazienti sottoposti a farmaci di moderato potere emetogeno diversi dalla ciclofosfamide, adriamicina, epirubicina, oxaliplatino e carboplatino, usati da soli o in combinazione. E’
comunque probabile che tali raccomandazioni valgano anche per questi farmaci.
Recentemente l’aprepitant è stato valutato in uno studio eseguito in 866 pazienti affette da carcinoma della mammella sottoposte a chemioterapia con ciclofosfamide ± adriamicina o epirubicina. Le pazienti erano randomizzate a ricevere il trattamento di controllo (giorno 1: ondansetron 8 mg os + desametasone 20 mg os prima della chemioterapia e ondansetron 8 mg os 8 ore dopo; giorni 2-3: ondansetron 8 mg ogni 12 ore) o il trattamento sperimentale contenente aprepitant (giorno 1: aprepitant 125 mg os + ondansetron 8 mg os + desametasone 12 mg os prima della chemioterapia e ondansetron 8 mg os 8 ore dopo; giorni 2-3: aprepitant 80 mg os) (16). La risposta completa era significativamente superiore con l’aprepitant nel giorno 1 (76% vs 69%), nei giorni 2-5 (55% vs 49%) e nei giorni 1-5 (51% vs 42%). Invece la protezione completa dalla nausea non era significativamente diversa tra i due trattamenti così come la tollerabilità (16).
Il casopitant è stato valutato in uno studio doppio-cieco, dose ranging in 719 pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena. L’aggiunta di casopitant all’ondansetron e al desametasone, somministrato per via orale nei giorni 1-3 a dosi di 50 mg, 100 mg e 150 mg ha significativamente ridotto l’emesi nei giorni 1-5 (risposte complete, rispettivamente, nel 81%, 79% e 85% dei pazienti versus 70% con solo ondansetron più desametasone) (17). In questo studio è stata anche valutata l’aggiunta nel solo giorno 1 di una dose per via orale di 150 mg di casopitant che ha ottenuto risposte complete nell’ 80% dei pazienti.
Un successivo studio di fase III ha valutato, in 1933 pazienti quasi tutte affette da carcinoma della mammella e sottoposte a chemioterapia a base di antracicline più ciclofosfamide, l’aggiunta di 150 mg di casopitant per via orale solo nel giorno 1, di casopitant 150 mg per via orale nel giorno 1 e 50 mg per via orale nei giorni 2- 3 e di casopitant 90 mg endovena nel giorno 1 seguiti da 50 mg per via orale nei giorni 2-3 rispetto all’ondansetron + desametasone da soli (18). La percentuale di risposte complete era simile nelle prime 24 ore (88%, 89% e 86%, rispettivamente, con casopitant versus 85% con solo ondansetron + desametasone, mentre era significativamente superiore con l’aggiunta di casopitant nei giorni 2-5 (73%, 73% e 74% versus 59% rispettivamente). Come riportato precedentemente, casopitant non è attualmente disponibile.
Pertanto la combinazione di un NK1 antagonista, un 5-HT3 antagonista ed il desametasone è il trattamento da raccomandare per la prevenzione dell’emesi acuta indotta da ciclofosfamide più antracicline in donne affette da cancro della mammella (livelli di prova: I; grado di raccomandazione: A).
Nei pazienti sottoposti a chemioterapia di moderato potere emetogeno i 5-HT3 antagonisti possono essere utilizzati sia per via endovenosa che per via orale (Tabella 4).
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Il palonosetron è stato valutato in tre differenti studi. Nei primi due, dosi differenti di palonosetron (0.25 e 0.75 mg ev) sono state confrontate con dolasetron 100 mg ev (19) e ondansetron 32 mg ev (20) in pazienti naive o pretrattati, sottoposti a regimi moderatamente emetizzanti. Il palonosetron in ambedue gli studi era superiore agli altri 5-HT3 antagonisti. Purtroppo in questi studi, differentemente da quanto raccomandato dalle linee guida, il 5-HT3 antagonista non era combinato con il desametasone.
Nel terzo studio il palonosetron 0.75 mg ev è stato confrontato con granisetron, ambedue combinati a 16 mg ev di desametasone in pazienti sottoposti a chemioterapia altamente emetogena cisplatino o regime AC/EC.
Come già riportato precedentemente, il controllo dell’emesi acuta è simile nei due bracci di trattamento, mentre palonosetron si dimostra superiore nel controllo dell’emesi tardiva (4).
Pertanto per prevenire l’emesi acuta indotta da chemioterapia di moderato potere emetogeno non AC-EC, può essere consigliato un regime a base di palonosetron e desametasone (livelli di prova: II; grado di raccomandazione: B). Inoltre le pazienti sottoposte a chemioterapia con antracicline e ciclofosfamide dovrebbero ricevere una combinazione di palonosetron più desametasone se aprepitant non fosse disponibile (livelli di prova: II; grado di raccomandazione: B).
La dose, la via e la modalità di somministrazione ottimale dei corticosteroidi nella prevenzione dell’emesi acuta da farmaci di moderato potenziale emetogeno è stata determinata da uno studio doppio cieco controllato (21) in cui 587 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nelle prime 24 ore tre diverse dosi e modalità di somministrazione del desametasone: 1) 8 mg ev 30 minuti prima della chemioterapia e 4 mg per via orale, iniziati contemporaneamente alla somministrazione della chemioterapia, ripetuti ogni 6 ore per 4 volte nelle prime 24 ore; 2) 24 mg ev in dose singola e 3) 8 mg ev in dose singola immediatamente prima della chemioterapia. Tutti i pazienti ricevevano ondansetron 8 mg ev associato al desametasone nelle prime 24 ore e desametasone 4 mg os due volte al giorno nei giorni 2-5 dopo la chemioterapia.
La protezione completa dal vomito / nausea nelle prime 24 ore non era significativamente diversa nei tre gruppi di pazienti: 84.6% / 66.7%, 83.6% / 56.9%, 89.2% / 61.0% rispettivamente, con 8 mg ev + 16 mg os, 24 mg ev e 8 mg ev. Anche la protezione completa dal vomito / nausea ritardati era simile tra i tre trattamenti: 81.0% / 46.7%, 81.3% / 45.1%, 79.8% / 46.1%, rispettivamente.
Gli effetti collaterali erano lievi e non significativamente differenti. Pertanto la dose ottimale di desametasone per prevenire l’emesi acuta indotta da farmaci moderatamente emetogeni è 8 mg ev immediatamente prima della chemioterapia (livelli di prova: II; grado di raccomandazione: A).
5. Prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia con moderato potenziale emetogeno
Solo pochi studi sono stati eseguiti per valutare l’efficacia dei farmaci antiemetici in questa indicazione. Il desametasone o un 5-HT3 antagonista somministrati per via orale si sono dimostrati efficaci (protezione completa dal vomito ritardato in circa il 40%-60% dei pazienti).
In questi pazienti il grado di protezione dall’emesi acuta ha una grande influenza sull’incidenza dell’emesi ritardata. Infatti, l’incidenza globale di vomito ritardato e nausea ritardata moderata-severa è inferiore al 20%-30% nei pazienti che non presentano vomito e nausea moderata-severa nelle prime 24 ore, ed è circa del 55%-75% in quelli che presentano vomito e nausea moderata-severa nelle prime 24 ore.
Uno studio doppio cieco controllato ha dimostrato la necessità di eseguire comunque una profilassi antiemetica per il vomito ritardato in tutti i pazienti sottoposti a chemioterapia di moderato potere emetogeno (22). Il farmaco di scelta, almeno per i pazienti che non hanno presentato vomito e nausea moderata-severa nelle prime 24 ore, è il desametasone 4 mg os due volte die nei giorni 2-3 dopo la chemioterapia (livello di prova: I; forza della raccomandazione: A).
Più studi sono invece necessari per identificare il trattamento ottimale nei pazienti con vomito e nausea moderata-severa nelle prime 24 ore.
Recentemente due studi hanno messo in discussione l’utilità del desametasone per la prevenzione dell’emesi ritardata in pazienti che utilizzavano palonosetron nelle prime 24 ore (23, 24). In questi studi tutti i pazienti ricevevano una combinazione di palonosetron 0,25 mg ev e desametasone 8 mg ev per la prevenzione
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dell’emesi acuta ed erano poi randomizzati a ricevere desametasone per os (8 mg in dose singola in uno studio e 4 mg due volte al giorno nell’altro studio) nei giorni 2-3 o placebo.
Nel primo studio (23), eseguito in 300 donne, affette da neoplasia della mammella in trattamento chemioterapico con regimi includenti antracicline e/o ciclofosfamide, la risposta completa nel giorno 1 era 68.5% e 69.5%, rispettivamente, in pazienti che successivamente ricevevano desametasone o placebo, mentre era 65.8% e 62.3% nei giorni 2-5 e 53.7% verso 53.6% nei giorni 1-5.
Nel secondo studio (24), eseguito in 324 pazienti trattati con differenti farmaci moderatamente emetogeni (antracicline + ciclofosfamide, oxaliplatino, carboplatino e irinotecan) la risposta completa era osservata nel giorno 1 nell’ 84.3% versus 88.6%, nei giorni 2-5 nel 77.7% versus 68.7% e nei giorni 1-5 nel 71.1% versus 67.5% dei pazienti. Questi studi presentano alcune importanti limitazioni; infatti, ambedue sono stati disegnati come studi di non inferiorità fissanti una soglia uguale al 15% in termini di risposte complete.
Questa soglia molto ampia non è realistica per il fatto che il desametasone nello studio randomizzato più ampio finora riportato ha aumentato le percentuali di risposte complete dal vomito ritardato o dalla nausea moderata-severa ritardata del 10% rispetto al placebo (22). Inoltre, uno degli studi (24) era in aperto e includeva pazienti riceventi farmaci antiblastici con un potenziale di indurre nausea e vomito molto differente. Pertanto, differenze minori nella distribuzione di farmaci antineoplastici fra i due gruppi di pazienti dello studio avrebbero potuto determinare importanti differenze nel controllo dell’emesi ritardata.
Infine, l’altro studio (23) è stato eseguito in una popolazione di pazienti richiedenti una differente profilassi antiemetica (l’aggiunta di aprepitant nei giorni 1-3). In conclusione i due studi non ci permettono di modificare la raccomandazione attuale circa l’uso del desametasone nella prevenzione dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia moderatamente emetogena non AC.
Uno studio doppio-cieco, eseguito in 710 pazienti sottoposti a chemioterapia a base di oxaliplatino, che ha valutato il ruolo del casopitant rispetto al placebo, ambedue associati a ondansetron più desametasone, ha permesso di verificare l’incidenza dell’emesi ritardata in ambedue i gruppi di pazienti. Casopitant non migliorava il controllo della nausea e del vomito. L’incidenza dell’ emesi ritardata da oxaliplatino nei due gruppi di pazienti era bassa (14% vs 15%) e questo dato sembrerebbe giustificato dal fatto che tutti i pazienti in studio ricevevano ondansetron nei giorni 2 e 3 (25). Anche se questo studio non è stato eseguito per valutare l’efficacia del desametasone per il vomito ritardato da oxaliplatino, è possibile che, quando si usa ondansetron per tre giorni, il rischio di emesi ritardata sia basso e pertanto l’uso del desametasone potrebbe non essere richiesto.
Infine, uno studio osservazionale in 44 pazienti, affetti da neoplasie del colonretto trattati con irinotecan, acido folinico e fluorouracile e che ricevevano desametasone e ondansetron nel giorno 1, ha dimostrato una risposta completa durante l’emesi ritardata nell’’82% dei pazienti (26). Se questi risultati fossero confermati da altri studi una profilassi per l’emesi ritardata indotta da irinotecan non sarebbe appropriata.
Nello studio di Warr di fase III con l’aprepitant la protezione completa dal vomito ritardato (giorni 2-5) era significativamente superiore nelle pazienti che ricevevano aprepitant (80 mg os nei giorni 2 e 3 dopo la chemioterapia) rispetto a quelle sottoposte ad ondansetron (16).
Purtroppo in questo studio non è stato utilizzato il trattamento standard per la profilassi del vomito ritardato indotto da chemioterapia di moderato potere emetogeno rappresentato dal desametasone. Nonostante ciò è stato raccomandato di utilizzare l’aprepitant nella prevenzione del vomito ritardato indotto da ciclofosfamide più adriamicina o epirubicina in donne affette da carcinoma della mammella, che nelle prime 24 ore abbiano assunto una combinazione di aprepitant, un 5-HT3 antagonista e desametasone per prevenire il vomito acuto (livelli di prova: II; grado di raccomandazione: B).
Per meglio definire il ruolo dell’aprepitant nel controllo del vomito ritardato è necessario eseguire ulteriori studi in cui tutte le pazienti siano sottoposte al nuovo trattamento standard per la prevenzione dell’emesi acuta indotta da ciclofosfamide più adriamicina o epirubicina (aprepitant + ondansetron + desametasone) e randomizzate a ricevere il desametasone o l’aprepitant, a partire da 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia.
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6. Prevenzione dell’emesi in pazienti sottoposti a cisplatino a dosi basse e ripetute (20-40 mg/m2/giorno per 3-5 giorni)
Una combinazione per via endovenosa di un 5-HT3 antagonista più desametasone si è dimostrata efficace ed in grado di determinare circa il 55%-83% di protezione completa durante i 3-5 giorni di somministrazione del cisplatino. Tale combinazione si è dimostrata superiore alla metoclopramide ad alte dosi per via endovenosa più desametasone, all’alizapride più desametasone e ad un 5-HT3 antagonista da solo.
Pertanto, questa combinazione, somministrata tutti i giorni di chemioterapia con cisplatino, dovrebbe essere considerata il trattamento di scelta (livello di prova: I; forza della raccomandazione: A).
Finora non sono stati pubblicati studi relativi all’utilizzato l’aprepitant. Recentemente è stato pubblicato uno studio doppio-cieco di valutazione dell’efficacia dell’aprepitant in combinazione con un 5-HT3 antagonista e desametasone rispetto alla sola associazione di un 5-HT3 antagonista più desametasone in 69 pazienti con tumori del testicolo sottoposti a cisplatino per più giorni consecutivi (27). Tutti i pazienti ricevevano un 5- HT3 antagonista per 5 giorni e desametasone 20 mg i primi due giorni della chemioterapia. Nei giorni successivi i pazienti sono stati randomizzati a ricevere aprepitant 125 mg os il giorno 3 e 80 mg os nei giorni 4-7 più desametasone 4 mg os due volte die nei giorni 6-8 oppure placebo nei giorni 4-7 più desametasone 8 mg due volte die i giorni 6-7 e 4 mg due volte die il giorno 8. La risposta completa era significativamente superiore con aprepitant rispetto a placebo (42% versus 13% dei pazienti). Aprepitant era inoltre preferito dai pazienti (38 versus 11 pazienti). La tossicità non era aumentata dall’aprepitant. Pertanto i pazienti affetti da neoplasia del testicolo riceventi cisplatino a basse dosi per più giorni consecutivi dovrebbero ricevere aprepitant, un 5-HT3 antagonista e desametasone per prevenire l’emesi acuta e aprepitant più desametasone per prevenire l’emesi ritardata (livello di prova II, forza della raccomandazione B).
Per identificare la dose ottimale dei 5-HT3 antagonisti e del desametasone in questo sottogruppo di pazienti sono necessari studi dose-finding attualmente mancanti. Negli studi finora eseguiti gli antiemetici sono stati somministrati tutti i giorni di chemioterapia in dose singola ev (una fiala) il 5-HT3 antagonista e a dosi di 8 o 20 mg ev il desametasone.
Pur in assenza di dati è stato inoltre raccomandato di somministrare in questi pazienti desametasone per la prevenzione dell’emesi ritardata (1).
7. Prevenzione dell’emesi indotta da ciclofosfamide per via orale in combinazione con metotrexate e fluorouracile per via endovenosa (C.M.F.)
Nonostante l’uso diffuso di questo regime terapeutico, solo due studi controllati sono stati pubblicati. Una combinazione di desametasone, in dose singola (10 mg) per via endovenosa nei giorni 1 e 8, più una somministrazione di 14 giorni di metoclopramide per via orale (10 mg 3 volte al giorno), si è dimostrata essere il trattamento di scelta (livello di prova: II; forza della raccomandazione: B). Un 5-HT3 antagonista per via orale è un trattamento alternativo nei pazienti che non tollerano questa combinazione (livello di prova: II; forza della raccomandazione: B).
8. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere emetogeno basso
Nonostante manchino risultati di studi clinici controllati, in pazienti senza precedente esperienza di nausea o vomito, sottoposti a chemioterapia di basso potere emetogeno è stato raccomandato l’uso profilattico di un antiemetico (ad esempio, desametasone, un 5-HT3 antagonista o un antagonista dei recettori della dopamina) immediatamente prima della loro somministrazione (livelli di prova: V, consenso di esperti; forza della raccomandazione: D).
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9. Prevenzione dell’emesi acuta indotta da chemioterapia con potere emetogeno minimo e dell’emesi ritardata indotta da chemioterapia con potere emetogeno basso e minimo
Ai pazienti senza precedente esperienza di nausea o vomito non dovrebbero essere somministrati antiemetici routinariamente (livelli di prova:V, consenso di esperti; forza della raccomandazione: D). In tali pazienti comunque va somministrata una terapia di salvataggio nel momento in cui presentassero emesi acuta e/o ritardata.
10. Terapia antiemetica di salvataggio e emesi refrattaria
Il trattamento antiemetico di salvataggio è quello che viene somministrato, a richiesta del paziente, in presenza di nausea e vomito, nonostante una profilassi antiemetica. Purtroppo, nessuno studio doppio-cieco controllato versus placebo ha valutato l’efficacia dei farmaci antiemetici in questa condizione.
Due studi randomizzati hanno valutato pazienti con emesi refrattaria, definita come presenza di nausea e vomito nel precedente ciclo di chemioterapia, ma in assenza di emesi prima del ciclo successivo (non vomito anticipatorio). In questi studi, la metopimazina ha aumentato l’efficacia dell’ondansetron e dell’ondansetron più metilprednisolone nei pazienti con emesi refrattaria, ma più dati sono necessari prima di poter trarre conclusioni definitive (livello di prova: II; forza della raccomandazione: C).
Prevenzione dell’emesi anticipatoria.
Insorge solo se il paziente ha sofferto precedentemente di frequente e/o severa nausea e vomito post- chemioterapia. Pertanto, la migliore prevenzione dell’emesi anticipatoria è il controllo ottimale dell’emesi acuta e ritardata post-chemioterapia.
I trattamenti farmacologici attualmente disponibili non sono in grado di determinare una protezione completa dalla nausea e dal vomito anticipatorio.
In numerosi studi, tecniche di desensibilizzazione e ipnosi si sono dimostrate efficaci nel prevenire la nausea e il vomito anticipatorio (livello di prova: II; forza della raccomandazione: B). Le benzodiazepine sono i soli farmaci che riducono l’incidenza di nausea e vomito anticipatorio ma la loro efficacia tende a decrescere continuando il trattamento chemioterapico (livello di prova: II; forza della raccomandazione: B).
Prevenzione dell’emesi da alte dosi di chemioterapia.
Solo pochi studi hanno descritto la storia naturale dell’emesi indotta da alte dosi di chemioterapia.
Tre piccoli studi randomizzati hanno evidenziato una superiorità dei 5-HT3 antagonisti rispetto ai vecchi antiemetici (livello di prova: II; forza della raccomandazione: B).
Alcuni studi di fase II hanno valutato l’attività di un 5-HT3 antagonista associato al desametasone.
Sono necessari ulteriori studi per determinare la dose e la modalità di somministrazione ottimale dei 5-HT3 antagonisti, così come l’efficacia di una loro combinazione con il desametasone e l’aprepitant.
Nessuna terapia si è dimostrata efficace nel controllare l’emesi ritardata indotta da alte dosi di chemioterapia.
11. Nausea e vomito radioindotti
Nausea e vomito indotti dalla radioterapia (RINV) sono ancora spesso sottovalutati dai radioterapisti oncologi sebbene il fenomeno riguardi circa un terzo dei pazienti sottoposti a radioterapia (28).
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Oltre all'impatto negativo sulla qualità di vita dei pazienti, la RINV, in particolare negli schemi di radioterapia frazionata, può causare ritardi o interruzioni del trattamento, con ripercussioni negative sull'evoluzione della neoplasia. Incidenza e gravità di nausea e vomito dipendono da fattori legati alla radioterapia (sede corporea irradiata, dosi singola e totale, frazionamento della dose, volume irradiato, tecnica radiante) e da fattori correlati al malato (sesso, condizioni generali, età, pregressa chemioterapia, condizioni psicologiche e stadio di malattia) (29).
Le linee-guida MASCC, ASCO, NCCN sull’uso degli antiemetici in radioterapia sono piuttosto diverse fra loro sia nella classificazione del rischio che nella prescrizione farmacologica suggerita. Questa diversità nelle raccomandazioni riflette la scarsità di pubblicazioni scientifiche con alto livello di evidenza sull’argomento (pochi studi randomizzati e un numero basso di malati entrati in ciascuna pubblicazione) (28-30).
Il fattore di rischio più studiato per la RlNV è la sede d’irradiazione, su cui si basano la classificazione del rischio emetico e la prescrizione farmacologica. Le linee-guida MASCC/ESMO cui facciamo riferimento dividono queste sedi d’irradiazione in 4 livelli di rischio emetogeno: alto, moderato, basso, minimo. Nella tabella 5 il potenziale emetogeno dei vari regimi di radioterapia e le raccomandazioni per l’uso appropriato dei farmaci antiemetici sono riportati in base alla regione corporea irradiata e all’eventuale associazione della chemioterapia concomitante.
Se si escludono l'irradiazione corporea totale e quella emicorporea, ormai poco applicate nella pratica clinica, la sede di irradiazione a più alto rischio emetico è rappresentata dall'addome superiore. Le linee-guida MASCC/ESMO per la RINV raccomandano per questo tipo di irradiazione una profilassi con un antagonista dei recettori 5-HT3, eventualmente associato a desametasone (29). Negli studi clinici condotti in questo setting con antagonisti dei recettori 5-HT3, sono state osservate risposte complete in una percentuale variabile di pazienti: 57,5%-97%. Dallo studio osservazionale condotto dall' Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy - IGARR (30) è emerso che, nonostante la profilassi, un numero importante di pazienti ha sofferto comunque di vomito (24,2%) e nausea (62,1%). Ciò comporta la necessità di studi clinici volti ad identificare l’uso più appropriato dei farmaci disponibili e di testare con studi clinici nuovi farmaci quali gli antagonisti del recettore NK-1, e nuove combinazioni (28, 29).
Recentemente è stata condotta una “survey” internazionale tesa a valutare attraverso questionari somministrati a medici radioterapisti l’uso degli antiemetici nella pratica clinica. Si è rilevato come la stima del livello di rischio e la prescrizione degli antiemetici in particolare per quanto concerne il rischio basso e moderato varia fra gli intervistati (31). Come già evidenziato nello studio osservazionale dell’IGARR (30), la RINV è in genere sottostimata nella pratica clinica e ai malati solo raramente viene chiesto se soffrono di sintomatologia correlabile all’emesi. Conoscere l’importanza delle terapie tese a migliorare la qualità di vita del malato attraverso la rilevazione dei disturbi iatrogeni radioindotti e il loro trattamento, dovrebbe rivestire un ruolo di primo piano nella formazione medica.
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12. Bibliografia essenziale
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15
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16
Tabella 1. Potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali (somministrati per via parenterale)
GRADO FARMACO
Alto
Cisplatino ≥ 50 mg/m2 Mecloretamina Streptozocina
Ciclofosfamide > 1500 mg/m2 Carmustina
Dacarbazina
Regimi AC o EC (pazienti con ca mammella)
Moderato
Oxaliplatino Citarabina > 1 gr/m2 Carboplatino Ifosfamide
Ciclofosfamide < 1500 mg/m2 Adriamicina
Epirubicina Daunorubicina Idarubicina Irinotecan Bendamustina Clofarabina Azacitidina
Basso
Docetaxel Paclitaxel Mitoxantrone Topotecan Etoposide Pemetrexed Metotrexate Mitomicina Gemcitabina
Citarabina ≤ 1000 mg/m2 Fluorouracile
Adriamicina liposomiale Bortezomib
Cetuximab Temsirolimus Cabazitaxel Catumaxumab Ixabepilone Panitumumab
Minimo
Bleomicina Busulfano
2-Clorodeossiadenosina Fludarabina
Vinblastina Vincristina Vinorelbina Alentuzumab Trastuzumab Bevacizumab
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Tabella 2. Potenziale emetogeno dei farmaci antitumorali (somministrati per via orale)
Grado Farmaco
Alto Exametilmelamina
Procarbazina
Moderato Ciclofosfamide
Temozolomide Vinorelbina Imatinib
Basso Capecitabina
Etoposide Fludarabina Tegafur uracile Everolimus Lapatinib Sunitinib Lenalidomide Talidomide
Minimo Clorambucil
Idrossiurea
L-Fenilalanina mostarda 6-Tioguanina
Metotrexate Gefitinib Sorafenib Erlotinib
Tabella 3. Linee guida di profilassi antiemetica*
Chemioterapia Antiemetici
Alte dosi singole di cisplatino
Emesi acuta Aprepitant os o fosaprepitant ev + 5-HT3 antagonista + desametasone
Emesi ritardata - Aprepitant** + desametasone***
- Metoclopramide + desametasone - 5-HT3 antagonista + desametasone Dacarbazina, mecloretamina,
streptozotocina, nitrosouree
Emesi acuta 5-HT3 antagonista + desametasone
Chemioterapia di moderato potere emetogeno (esclusa ciclofosfamide ± epirubicina o adriamicina in donne con carcinoma della mammella)
Emesi acuta Palonosetron + desametasone Emesi ritardata Desametasone
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Chemioterapia Antiemetici
Chemioterapia contenente ciclofosfamide ± epirubicina o adriamicina in donne con carcinoma della mammella
Emesi acuta Aprepitant + 5-HT3 antagonista + desametasone
Emesi ritardata Aprepitant**
Dosi basse e ripetute di cisplatino - Aprepitant + 5-HT3 antagonista + desametasone
- (desametasone per vomito ritardato)***
C.M.F. (ciclofosfamide orale) - Metoclopramide + desametasone - 5-HT3 antagonista
Chemioterapia con basso potere emetogeno
Emesi acuta - (Desametasone, o un antagonista della dopamina o un 5-HT3 antagonista)***
Emesi ritardata - Solo come terapia di salvataggio Chemioterapia con minimo potere
emetogeno
Emesi acuta - Solo come terapia di salvataggio Emesi ritardata - Solo come terapia di salvataggio Qualsiasi chemioterapia
Emesi anticipatoria - tecniche di desensibilizzazione - ipnosi
- benzodiazepine Alte dosi di chemioterapia
Emesi acuta - 5-HT3 antagonista + desametasone
* Vedi testo e tabelle per dosi, via e modalità di somministrazione consigliate
*** Se somministrato aprepitant os nelle prime 24 ore *** Vedi testo per questa indicazione
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Tabella 4. dose, via e modalita’ di somministrazione dei 5ht3vantagonisti nella prevenzione dell’emesi acuta
Farmaco Dose
Giornaliera
Modalità di
Somministrazione Via
Ondansetron 8 mg o 0,15 mg/kg
*
24 mg**
Dose singola Dose singola
EV Orale
Granisetron 1 mg o 0,01 mg/kg
2 mg
Dose singola Dose singola
Orale EV
Tropisetron 5 mg Dose singola EV
5 mg Dose singola Orale
Palonosetron 0.25 mg Dose singola EV
*Non superare la dose singola massima di 16 mg ev
** Nei pazienti trattati con chemioterapia moderatamente emetogena la dose orale di ondansetron è 8 mg due volte die
Tabella 5. Nausea e vomito indotti dalla radioterapia: livelli di rischio e linee-guida MASCC ed ESMO*
Livello di rischio
Regione corporea irradiata
Linee-guida
Livello di confidenza scientifica/livello di consenso secondo MASCC
Livello di evidenza/ grado di raccomandazione secondo
ESMO
Alto (>90%)
Irradiazione corporea totale, irradiazione nodale totale
Profilassi con 5-HT3 antagonisti + DEX
Alto/Alto
(per l’aggiunta di DEX:
Moderato/Alto)
II/B
(per l’aggiunta di DEX: III/ C)
Moderato (60-90%)
Addome superiore, HBI
Profilassi con 5-HT3 antagonisti + DEX opzionale
Alto/Alto
(per l’aggiunta di DEX:
Moderato/Alto)
II/A
(per l’aggiunta di DEX: IIB)
Basso (30-60%)
Cranio, craniospinale, H&N, regione toracica inferiore, pelvi
Profilassi o salvataggio
con 5-HT3 antagonisti
Moderato/Alto
Per il salvataggio:
Basso/Alto
III/B
Per il salvataggio: IV/C
Minimo (<30)
Estremità, mammella
Salvataggio con antagonisti dei recettori della dopamina ovvero 5- HT3 antagonisti
Basso/Alto IV/D
HBI: irradiazione emicorporea, H&N: testa-collo, DEX: dexametasone.
*In caso di radio –chemioterapia concomitante, la profilassi antiemetica va prescritta in base alle categorie delle linee- guida dell’emesi indotta dalla chemioterapia. Fanno eccezione i casi in cui il rischio emetogeno radioindotto sia maggiore di quello chemioindotto.
