Complessità Molecolare

I 12 Principi di GC e GE Applicati ai Processi Chimici.

Prof. Attilio Citterio

Dipartimento CMIC “Giulio Natta”

https://iscamapweb.chem.polimi.it/citterio/education/course-topics/

School of Industrial and Information Engineering Course 096125 (095857)

Introduction to Green and Sustainable Chemistry

Attilio Citterio

Complessità Molecolare

Progettazioni Sintesi

Criteri di Scelta

Innovazione Chimica

Brevettazione Tecnologie Produttive

Innovazione Impiantistica

Intensificazione di processo Processi in continuo

Reattori bifasici/membrane Processi enzimatici/biologici Formulazioni

Nuove reazioni Compattazione fasi

Nuovi reagenti e mat. prime Nuove metodologie

Nuovi materiali

Criteri di Sicurezza

Trasformazioni Molecolari e Ricerca

Chimico-Ingegneristica.

Attilio Citterio

Composti 15 milioni Reazioni molti milioni

note

Composti organici ipotizzabili

con PM < 700 u : 10 ³⁶

Complessità dello Spazio Chimico e delle Fasi di Ricerca.

target

Intermedi

N° reazioni 10

10

10

Possibili precursori (Materie prime)

Attilio Citterio

Individuazione di analogie strutturali tra la molecola finale di

interesse e i prodotti chimici disponibili (analisi per sottostrutture)

10 g, 97%, C₁₀H₁₆O

Catalogo chironi

(+) 7,8-epossi-2-basmen-6-one

1 kg, 98%, C₇H₇NO₂

Catalogo prodotti

5H-dibenzo[h,f]azepino-5-carbossammide

Ricerca di Similarità.

Attilio Citterio

Essere Capaci di Ragionare all’indietro.

Strategia

Piano complessivo per raggiungere il target sintetico finale

Pianificazione retrosintetica intellettuale

TRASFORMAZIONI

Target Precursore

Tattica

Mezzi con cui si implementa il piano

esecuzione sintetica sperimentale

REAZIONI

Precursore Target

Attilio Citterio

Definizioni.

Retrone

Unità strutturale che segnala l’applicazione di una particolare algoritmo strategico nel corso dell’analisi retrosintetica.

Trasformata

Immaginaria operazione retrosintetica che trasforma una molecola target in un molecola precursore in modo tale che il legame(i) si possano riformare (o

rompere) mediante reazioni sintetiche note o ragionevoli.

Algoritmo Strategico

Istruzioni a stadi per effettuare una operazione retrosintetica.

"...anche nelle primissime fasi del processo di semplificazione di un problema sintetico, il chimico deve far uso di una particolare forma di analisi che dipende dall’intreccio tra peculiarità strutturali che esistono nella molecole target e i tipi di reazioni o operazioni

sintetiche disponibili in chimica organica per la modifica o assemblaggio di unità strutturali.

Il chimico sintetico ha imparato dall’esperienza a riconoscere all’interno della molecole

target certe unità che si possono sintetizzare, modificare, o connettere mediante operazioni sintetiche note o immaginabili. E’ conveniente avere un termine per tali unità; si è suggerito il termine "sintone". Questi si definiscono come unità strutturali all’interno della molecola che sono correlate a possibili operazioni sintetiche... Un sintone può essere grande quanto la molecola o piccolo quanto un singolo idrogeno; gli stessi atomi in una molecola possono essere i costituenti di molte sintoni che si sovrappongono..."

da "General Methods for the Construction of Complex Molecules“ E. J. Corey, Pure Appl. Chem. 1969, 14, 19

Attilio Citterio

Confronto tra Sintesi Lineare e Convergente.

7 Stadi, resa 80% per stadio

W = peso totale di tutte le SM

S = somma degli stadi da cui passa ogni SM

J.S. Hendrickson, Pure App Chern, 1988, 60 (11), 1563.

W = 24 S = 35

W = 16 S = 24

1 2

3 4

5 6

7

1 2

3 4

5

6

7

Attilio Citterio

Le Strategie Convergenti sono le Strategie più Efficienti per Assemblare Molecole Complesse.

75 100 125 150 175 200 225 250 275 300

I calcoli sono stati effettuati per rese del 70% per stadio.

Complessità Molecolare

10 g

13.1 g

17.9 g

21.9 g

27.8 g

34.7 g

42.6 g

50.7 g

57.9 g

62.1 g

7.1 g

8.5 g

9.7 g

10.4 g

7.1 g

8.5 g

9.7 g

10.4 g

10 g 10 g

5.1 g 5.1 g 5.1 g 5.1 g

7.1 g 7.1 g

Attilio Citterio

Valutazione degli effetti fisico-chimici sulla

disconnessione del legame C-C.

C C R1

R2

1 2

a

a

q

q

c

c

a = polarizzabilità;

q = carica parziale c = elettronegatività

C R1

C R2

1 2

-

C R1

C R2

1 2

-

+

eterolitica

Stabilizzazione di carica

D(1,2)

D(2,1)

C R1

C R2

1

. .

omolitica

BDE

C R

1 (2)

.

C R

1+

(2)

C R

1-

(2)

IP, E

AE, E

- e^- + e^-

Strategia di Sintesi - Indicatori di Legame.

Attilio Citterio

Economia Atomica – Soluzioni.

Aspetti Positivi :

• Se possibile prendere in considerazione l’uso di reazioni ad alta economia atomica (progettazione della via sintetica).

• Considerare anche altri normali parametri di reazione, quali resa,

condizioni di reazione, numero di stadi, facilità di separazione, natura dei coprodotti e sottoprodotti, ecc. (molto importante è (resa AE):

100 35 <<< 90 85)

• Valutare la possibilità di effettuare più stadi di reazione in una fase.

• Intensificare tutti i processi dopo aver sviluppato altre misure

• Se si devono usare reazioni a bassa EA, si deve tentare di

minimizzarne gli effetti, per es. attenta scelta del catalizzatore, riuso nel processo o riciclo, assicurare che tutti i sottoprodotti siano benigni.

Aspetti Negativi ………

Confronto tra Reazioni Note.

Attilio Citterio

Sintesi della Chinina.

J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 860 J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239

Due vie alternative sviluppate a 55 anni di distanza da eminenti scienziati.

Attilio Citterio

Confronto tra le Due Sintesi.

Criterio Sintesi

Woodward- Rabe (1945)

Sintesi di Stork (2001)

Metrica della Sequenza

Numero di stadi 24 17

Resa complessiva 0.029% 71%

% reazioni con “buona” resa ( ≥ 75%) 21.1% 81.3%

Resa media per stadio 65% 86%

% reazioni con AE “d’oro” 75% 81.3%

AE complessiva 8.0% 8.6%

RME complessiva 0.0039% 0.16%

Scarti generati /g chinina, Em 25.6 kg/g 0.61 kg/g Condizioni di Reazione

% reazioni condotte a SF  1 56.2% 62.5%

% reazioni condotte a temperatura ambiente

29.2% 58.8%

% reazioni catalitiche 37.5% 23.5%

Attilio Citterio

Profilo di Economia Atomica delle Due Sintesi della Chinina.

PROFILO DELL’ECONOMIA ATOMICA PER LA SINTESI DELLA CHININA DI WOODWARD-RABE

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

REAZIONE

ECONOMIA ATOMICA

PROFILO DELL’ECONOMIA ATOMICA PER LA SINTESI DELLA CHININA DI STORK

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

REAZIONE

ECONOMIA ATOMICA

Attilio Citterio

Profilo delle Rese nella Sintesi della Chinina.

PROFILO DELLE RESE PER LA SINTESI DELLA CHININA SECONDO WOODWARD-RABE

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

REAZIONE

RESA

PROFILO DELLE RESE PER LA SINTESI DELLA CHININA SECONDO STORK

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

REAZIONE

RESA

Attilio Citterio

Profilo dei Fattori Stechiometrici nella Sintesi della Chinina.

PROFILO DEL FATTORE STECHIOMETRICO PER LA SINTESI WOODWARD-RABE

0 5 10 15 20 25 30

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

REAZIONE

FATTORE STECHIOMETRICO

PROFILO DEL FATTORE STECHIOMETRICO PER LA SINTESI DI STORK DELLA CHININA

0 2 4 6 8 10 12 14

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

REAZIONE

FATTORE STECHIOMETRICO

Attilio Citterio

Profili RME nella Sintesi della Chinina.

PROFILO RME PER LA SINTESI DELLA CHININA SECONDO WOODWARD-RABE

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

REAZIONE

MASSIVA DI REAZIONE

EFFICIENZA

PROFILE RME PER LA SINTESI DELLA CHININA SECONDO STORK

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

REAZIONE

MASSIVA DI REAZIONE

EFFICIENZA

Attilio Citterio

Profili delle Rese e dell’E

Totale nella Sintesi della Chinina.

PROFILO DELLE RESE CUMULATIVE

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

REAZIONE

RESA CUMULATIVA

WOODWARD-RABE STORK

PROFILI E(m) TOTALI

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

REAZIONE MASSA TOTALE DEI RIFIUTI PRODOTTI

WOODWARD-RABE STORK

Attilio Citterio

Distribuzione degli Scarti Prodotti Nella Sintesi di Woodward-Rabe Della Chinina.

SINTESI DI WOODWARD-RABE DELLA CHININA TIPO DI REAZIONE

1 riduzione + diazotazione + sostituzione 2 condensazione

3 ciclizzazione + eliminazione di etanolo

4 3-CC MCR (HCHO + isochinolina + piperidina) 5 eliminazione della N-idrossipiperidina

6 riduzione dell’aromatico 7 N-aciazione

8 riduzione dell’aromatico 9 ossidazione dell’alcol

10 eliminazione di acqua + ossimazione + rottura anello 11 riduzione dell’ossima

12 metilazione dell’ammina

13 eliminazione di Hofmann + sostituzione del gruppo acile con il gruppo carbossammidico

14 sostituzione del gruppo amminocarbossilico con un gruppo benzoilico

15 condensazione

16 eliminazione di etanolo + CO₂+ PhCOOH 17 N-bromurazione

18 ciclizzazione + debromurazione 19 riduzione del chetone

Il maggior contributo allo scarto è la bassa resa e la bassa economia atomica per stadio.

DISTRIBUZIONE DEGLI SCARTI PRODOTTI NELLA SINTESI DI WOODWARD-RABE DELLA CHININA

0 10 20 30 40 50 60

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

REAZIONE

% REFLUI PRODUOTTI

Attilio Citterio

Distribuzione degli Scarti Prodotti nella Sintesi di Stork della Chinina.

Il maggior contributo agli scarti sta nelle condizioni di reazione non- stechiometriche.

SINTESI DI STORK DELLA CHININA TIPO DI REAZIONE

1 apertura d’anello e ammidazione 2 protezione dell’alcol

3 C-alchilazione con gruppo protettore 4 eliminazione (deprotezione)

5 ciclizzazione + deamminazione/riduzione del lattone a lattolo

7 apertura d’anello + Wittig => etere vinilco

8 sostituzione del gruppo alcolico con quello azidico 9 idratazione del vinil etere

10 C-alchilazione

11 ossidazione di Swerndell’alcol a chetone 12 ciclizzazione + eliminazione

13 riduzione dell’immina 14 deprotezione

15 mesilazione

16 ciclizzazione + eliminazione di MsOH 17 ossidazione del metilene a chetone

DISTRIBUZIONE DEGLI SCARTI PRODOTTI NELLA SINTESI DI STORK DELLA CHININA

0 5 10 15 20 25 30 35

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

REAZIONE

% RIFIUTI PRODOTTI

Attilio Citterio

Riassunto del Confronto.

Criterio Sintesi di

Woodward- Rabe (1945)

Sintesi di Stork (2001)

Metrica della Sequenza

% reazioni implicanti aggiunta e rimozione di gruppi protettivi

0% 23.5%

% reazioni redox 6/24= 25% 4/17=23.5%

% reazioni “di costruzione” (C-C intermolecolari, condensazioni non formanti legami C-C)

6/24= 25% 6/17=35.3%

% reazioni di sostituzione 4/24= 16.7% 1/17=5.9%

% MCRs 1/24=4.2% 0%

% riarrangiamenti 0% 0%

% eliminazioni 6/24=25% 6/17=35.3%

Potenziale di Riciclo

% reazioni in cui i co- ed i sotto-prodotti si possono riciclare ai reagenti

29.2% 82.4%

Attilio Citterio

Applicazione del Nested MCR alla Sintesi Totale della Chinina.

Rxn E AE

1 1.290 0.437

2 0.572 0.636

3 0 1

Totale 1.515 0.398

Attilio Citterio

Sintesi del Sildenafil (Viagra®).

Sintesi Commerciale del sildenafil

Dale, D.J.; Dunn, P.J.; Golightly, C.; Hughes, M.L.; Levett, P.C.; Pearce, A.K.; Searle, P.M.;

Ward, G.; Wood, A.S. Org. Proc. Res. Develop. 2000, 4, 17. Dunn, P.J.; Galvin, S.;

Hettenbach, K. Green Chem. 2004, 6, 43.

Attilio Citterio

Metrica del Sildenafil.

Massa totale di scarti per l’intero processo = 19194.61 g Massa totale di prodotto sildenafil raccolto = 3219.44 g

19194.61 3219.44 5.96

totale

Em  

1 1 0.144

totale totale m

RME  E  

AE co mplessiva = 0.52 (assumendo SF = 1 e  = 1 per tutti gli stadi) E co mp lessivo = 0.91 (assumendo SF = 1 e  = 1 per tutti gli stadi) Resa comp lessiva, total

total = (resa comp lessiva per la via su grande scala)(resa degli stadi convergenti)(resa co mplessiva per gli stadi lineari) = (0.886)(0.90)(0.902) = 0.72

Sequenza Massa scarti (g) Fattore di Impatto Ambientale basato

sulla massa, E_m

Efficienza Massiva di Reazione, RME

Via A 8740.46 5.74 0.15

Via B 6513.72 2.38 0.30

Stadi Convergenti 2431.22 0.66 0.60

Stadi Lineari 1509.21 0.47 0.68

j j



Approcci a Nuove Vie Sintetiche.

Attilio Citterio

Sintesi della 10-Oxo-carbamazepina.

10-Oxo-5-carbamoyl–5H-dibenzo[b,f]azepine

Farchemia, Eur. Pat. Appl. EP 1127877 A2 (29 Aug 2001)

Attilio Citterio

Approccio alla Sintesi della 5-Carbamoil–5H- dibenzo[b,f]azepina.

carbamazepina 9-oxocarbamazepina

R = H; BDE = 81 R = OH: BDE = 76

CONH

piano di simmetria

E

= 79 kcal/mol

?

Attilio Citterio

DE Pat.DE-Os 2.011.087; Be Pat.N.597.793; Jp Pat – N. 73.066; Eur.pat.EP 0.028.028 carbamazepina

6-oxocarbamazepina

4 passaggi

E = 0.06 Scarti = 17.3

Sintesi di Derivati della 5H-

dibenzo[b,f]azepina.

Attilio Citterio

fattore "E"Energia (x 100Kcal)

Fase 1 7,26 6,60

Fase 2 0,92 1,38

Fase 3 7,48 16,96

Fase 4 1,70 2,37

Fase 5 5,49 15,30

Fase 6 1,25 1,50

Fase 7 3,08 0,66

Fase 8 4,31 1,57

Fase 9 1,65 1,10

Fase 10 0,22 0,55

Fase 11 0,10 0,40

Totale 33,46 48,39

0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00

Fase 1 Fase 4 Fase 7 Fase 10

fattore "E" Energia (x 100Kcal)

Fattore “E” ed Energia nella Produzione della

10-Oxo-5-Carbamoil–5H-dibenzo[b,f]azepina.

Attilio Citterio

Approcci alternativi _{AE % =}

a) 100%,

a)

AE a Partire da un Composto Strategico

5-Ciano-10,11-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepina.

b) 87.5%

b)

1

c) 100%

c)

Attilio Citterio

S

= CH

Cl

S

= PEG 35,000 HBr,H

O/NHA//S

-

Separazione a Membrana

Agente Bromurante

Idrolisi PEG Assistita e Recupero della NBA.

Attilio Citterio

Legenda: P1- feed pump, P2- retentate cycling pump, P3-cp. permeate, PI-pressure ind., PT- input retentate pressure sensor, PT2- retentate output, PT3- input permeate, PT4-output permeate, FI 1- retentate flowmeter, FI 2- permeate flowmeter, FI 3- Output retentate flowmeter, TT1-Pt 100 Temp. sensor, RV1e RV2- pressure control valve, TT2- Temp. sensor, TC- Temp. control, RV3- water cooling valve, pHT-pH meter, HEx-heat exchanger, MM- membrane module.

Schema a flusso dell’unità pilota di utrafiltrazione

nel processo di recupero di HBr/NHA/PEG.

Attilio Citterio

Nuove Vie Sintetiche per Produrre Prodotti più Economici.

Richiedono:

 Analisi retrosintetica sia manualmente che usando tecniche computerizzate.

 Conoscenza delle materie prime di base (Prezzo e disponibilità in bulk)

 Conoscenza della letteratura, ricercando composti simili, sottostrutture e tecnologie.

 Conoscenza dell’impianto/produzione

 Predisposizione a speculare

 Predisposizione ad LAVORARE sulle reazioni

Attilio Citterio

La Via più Breve è la Migliore?

• Si minimizza l’occupazione dell’impianto con minori costi di investimento

• Tempo di consegna più breve - risposta agli ordini più veloce

• minor numero di intermedi - risparmi su pulizie, magazzini, movimentazione di prodotti

• minori reflui - minor numero di correnti di processo

• minori lavorazioni batch o riunione di più batches

• E’ più probabile ottenere prodotti economici

NB: Gli stadi vanno contati a partire dalle materie

prime RAPIDAMENTE disponibili (in bulk!).

Attilio Citterio

Rese Complessive per una Via Sintetica in 10-Stadi.

Stadio 60% 70% 80% 85% 90% 95% 97%

1 60 70 80 85 90 95 97

2 36 49 64 78 81 90 94

3 22 34 51 66 73 86 91

4 13 24 41 56 66 81 88

5 8 17 33 48 59 77 86

6 5 12 25 41 53 73 83

7 3 8 21 35 48 70 81

8 2 6 17 30 43 66 78

9 1 4 13 25 39 63 76

10 0,6 2,8 11 21 35 60 74

Materie prime per

10 kg di prodotto

1666 357 93 47 28 16 14

Attilio Citterio

Fattori che Possono Influenzare la Scelta della Via Sintetica.

• Materie Prime

 Sono rapidamente disponibili?

 Sono disponibili in quantità (kg, tonnellate)?

 Sono economici

 Esiste più di una fonte?

• Probabilità di successo

 Le reazioni sono ben-note consolidate?

 Esistono tanti precedenti di letteratura?

 Le reazioni sono “Robuste” o la chimica è speculativa?

Attilio Citterio

Fattori che Possono Influenzare la Scelta della Via Sintetica (2).

• Numero degli stadi

 Una sintesi breve ha molti vantaggi

 Una sintesi convergente è più economica di una sintesi divergente con lo stesso numero di stadi

(J.B. Hendrickson, Pure App. Chem., 1988, 60(11), 1563)

• Facilità di ampliamento di scala

 Giudizio soggettivo negli stadi iniziali

 Non si devono avere pregiudizi su procedure apparentemente difficili

 Le soluzioni ingegneristiche possono superare problemi di lavorazioni per strade attraenti

 Però IL PIU’ SEMPLICE E’ MEGLIO !

Attilio Citterio

Fattori che Influenzano la Scelta della Via Sintetica (3).

Selettività



I processi selettivi sono da preferire



La selettività di una reazione si può spesso migliorare in fase di sviluppo con un’attenta scelta dei parametri di reazione



Le separazioni, in particole quelle cromatografiche sono temporalmente dispendiose e costose

Sicurezza



Materie prime o reagenti molto tossici possono rendere una via poco attraente



La possibilità di pericolo di esplosione in fase di ampliamento di scala è sconsigliabile (Test di verifica di possibili reazioni fuggitive devono

sempre essere effettuate in fase di sviluppo!)

Attilio Citterio

Fattori che Influenzano la Scelta della Via Sintetica (4).

Ambiente

 Sempre più spesso si richiede di discutere effluenti e sottoprodotti già dai primi stadi perché possono influenzare la scelta della via

 Una politica dei reflui ben gestita che prevede la distruzione chimica di sottoprodotti tossici e ricicli può far sì che altri fattori superino in rilevanza le richieste ambientali

 I costi ambientali e le crescenti normative impongono verifiche attente per ridurre al minimo gli scarti e prevenire al massimo i rischi associati ai processi finali.

Benché questi fattori si devono prendere sempre in esame in uno

studio di ricerca, è difficile quantificarne l’importanza relativa su scala

industriale. Le decisioni sono spesso basate sull’esperienza.

Attilio Citterio

Letteratura.

La letteratura con potenzialità applicative su grande scala deve essere sistematicamente setacciata

 Reagenti chiave economici, specialmente quando ampiamente disponibili (per es. ossigeno e acqua ossigenata nelle reazioni di ossidazione).

 Catalizzatori utili.

 Reazioni che si possono effettuare in acqua o in condizioni di trasferimento di fase. In ogni caso i solventi devono essere scelti accuratamente

 Reazioni che usano basi comuni, quali carbonato di o bicarbonato sodio, NaOH, trietilammina, per effettuare reazioni normalmente riservate a reagenti organo-litio

 Nuove tecnologie (quali i microreattori, i reattori a membrana,

ecc.)

Attilio Citterio

Individuazione di Nuove Reazioni.

• Talvolta sarebbe auspicabile realizzare una trasformazione con

requisiti interessanti ma non si conosce un modo per realizzare tale modifica chimica.

• Si impostano nuove strategie di approccio al problema ricorrendo al supporto della ricerca fondamentale

• Si cerca di individuare possibili logiche di accesso alla trasformazione (ricerca di nuove reazioni)

• Le strade nuove sono brevettabili e possono ampliare il tempo di

vita del prodotto dei principi attivi o delle specialità da immettere

sul mercato e quindi rendere più competitiva l’industria.

Attilio Citterio

Vie Alternative all’Anilina (1).

Attilio Citterio

Vie Alternative all’Anilina (2).

Du Pont process.

Hydrogen generated reduces catalyst, so catalyst regeneration is required

Kanto process.

(also previously operated by Dow, but closed in 1966)

Attilio Citterio

Sostituzioni Aromatiche.

Nucleofile (S

Ar)

Elettrofile

(S

Ar)

Radicaliche

(S

Ar)

Attilio Citterio

CF₃, CN, CHO, COR, COOH, Br, Cl, I Comuni Gruppi Attivanti per NAS

Stabilizzazione per Risonanza dell’Anione Intermedio [il Complesso Meisenheimer]

Complesso di Meisenheimer Stabilizzato per Risonanza

ADDIZIONE ELIMINAZIONE

Meccanismo S

Ar - Addizione/Eliminazione.

LG Nu

LG

Nu Nu

LG

LG

Nu

LG Nu

Nu

slow fast LG

RDS

+

Attilio Citterio

ELIMINAZIONE ADDIZIONE

BENZINO [Arino]

Mecc. a Benzino - Eliminazione/Addizione.

Formazione a stadi del Benzino

LG

H B/Nu

k₁ LG k₂

BENZYNE

LG

H B/Nu

H B/Nu H

Nu + LG

Attilio Citterio

Intrappolamento in Reazione di Diels/Alder

Modifica del Substrato – assenza di idrogeni in a

Marcatura Isotopica

Evidenze del Meccanismo a Benzino.

Attilio Citterio

Meccanismo S

1 in Sali di Diazonio.

Attilio Citterio

Iniziazione

1

2

3

Fasi di

propagazione della catena

Meccanismo S

1.

NH2 I ^NH2 I

+ +

NH2 -

NH₂

I^- I

Datore di elettroni

I I

Attilio Citterio

Sostituzione Nucleofila Aromatica di Idrogeno (VNC).

Meccanismo Generale

ox Disprop.

Attilio Citterio

Reazione di Amminazione VNC Promossa da Basi.

Reazione di accoppiamento promossa da basi

NO₂

H NH₂

Base

N H

N O H O

+

Attilio Citterio

Flexsys - Ossidazione Anaerobica al 4- NDPA

Reazioni simultanee

e^-

intramolecolare intermolecolare

H₂

Catalizzatore

4-ADPA

4-NODPA 4-NDPA

N H

N O H O

N H

NO N

H

NO₂

N H

NH₂

Attilio Citterio

Flexsys - Ossidazione Anaerobica al 4-NDPA.

- H₂O

Attilio Citterio

Efficienza Atomica della VNC.

Formula Reagente PM Reagente Atomi Usati Peso Atomi non usati peso

1C₆H₆ 78 6 C, 4 H 76 2 H 2

2HNO₃ 63 1 N 14 1 H, 3 O 49

3C₆H₇N 93 6 C, 6 H, N 92 1 H 1

4H₂ 2 2 H 2 --- 0

TOTALE ²³⁶ 12C, 12 h, 2 n 184 4H, 3O 52

HNO3

NO₂ NH₂

N NO2

H

H₂

N NH2

H 1

2

3

4

Attilio Citterio

Vantaggi della VNS Flexys.

 Riduzione nella generazione di reflui eliminazione del

 74% dei rifiuti organici

 99% dei rifiuti inorganici

 Eliminazione dell’uso del cloro

 Riduzione dell’acqua nei reflui

 risparmi più del 97%

 Eliminazione dell’uso di xilene un composto chimico SARA

 Miglioramento della sicurezza del processo

 Temperature di reazione inferiori

 Costi ridotti

Attilio Citterio

Sviluppo e Ampliamento di Scala di una Sintesi.

RICERCA DI PROCESSO

 Nuove Vie Sintetiche

 Una Certa Ottimizzazione Iniziale

 Aumenti di Rese

 Possibilmente sviluppo di scala in grosse apparecchiature di laboratorio (fino a 20L) quindi impianti pilota

 Ottimizzazione

 Minori variazioni di via/intermedi

 Reagenti più economici

 Reagenti più eco-compatibili

 Aumenti di rese/concentrazione

 Metodi Statistici FED/Simplex

 Tecnologie Analitiche di Processo

Attilio Citterio

Vie Alternative all’Indaco.

+ ……

Attilio Citterio

Nitrossido E_1/2 E_1/2 (V) (H₂O)

Di t-Bu 0.187 0.657

TEMPO 0.203 0.728

4-OH-TEMPO 0.224 0.813

Nitrossido E_1/2 (V)

4-O-TEMPO 0.301

Sale di Fremy 0.901 Succinimide-N-ossil 1.112

N O - . +

N O.

..

+ R

N O

- e +

Ox.

N O -

+ e ..

Red.

+ R -

pK_a = - 5.5

N O ..

R

+ R

.

BDE = 68-77 kcal/mol (R = H) Strappo di H

Ossidazione Via Radicali Nitrossidi:

Chimica di R

NO

.

Attilio Citterio

Catalisi da parte di Radicali Nitrossidi nell’Ossidazione con O

di Alcoli.

Montanari

ET

N O^.

TEMPO

Ishi

Minisci Strappo H

N O

O O

PINO

Attilio Citterio

Sistema Catalitico T (°C) Ossidante Solvente Resa(%)

Tempo (2%) 0-30 NaClO (1.1) pH 8.2

H

O/AcOEt 85-93

Tempo (2%) 0-70 O

" 12-25

PINO (5%) /Co(0.5%) 70 O

AN 36

PINO (5%) /Keggin- V(2%)

70 O

AN 29

PINO (5%) /Keggin Cu

(2%)

70 O

H

O/CF

C

H

64

Ossidazione del Derivato 10-Idrossi.

Attilio Citterio

X = OH, O, … R = CN

Sistema Catalitico T (°C) Ossidante Solvente Resa (%) Tempo (2%) 0-70 NaClO H

O/AcOEt 0

Tempo (2%) 0-70 O

" 3-5

PINO (5%) /Co(0.5%)

70 O

AN 11 (O)

PINO (5%) /Keggin(2%)

70 O

AN 16 (OH)

12(O) PINO (5%)

/Keggin Cu

(2%)

70 O

H

O/CF

C

H

10 (OH) 31(O)

Ishi

Minisci*

*Minisci, F. et al., Eur. Pat. 12658 (1999)

Ossidazione del 10,11-Diidro Derivato.

Attilio Citterio

Keggin

H

PVMo

O

Peculiarità:

- Eterogeneo

- Opera per trasferimento di Elettrone e di legante

- Meccanismo diretto ed indiretto

Keggin Difettivo (drogabile con cationi metallici)

M

Sistemi a base Keggin per Ossidazioni con

O

di Alchilaromatici.

Attilio Citterio

Reattore d’acciaio a 8x12 vials da 1ml P

= 20 bar

0.5 Cu^II

1.0 Cu^II

0.5 Fe^II

1.0 Fe^II

0.5 Fe^III

0.5 Mn^II

1.0 Mn^II

0.5 Co^II

1.0 Co^II

0.5/0.5 Cu^II/Fe^II

0,5/0,5 Co^II/Fe^II V1 V1/Cu^II V1/Cu^II V1/Fe^II V1/Fe^II V1/Fe^III V1/Mn^II V1/Mn^II V1/Co^II V1/Co^II V1/Cu^II/

Fe^II

V1/Co^II/ Fe^II V2 V2/Cu^II V2/Cu^II V2/Fe^II V2/Fe^II V2/Fe^III V2/Mn^II V2/Mn^II V2/Co^II V2/Co^II V2/Cu^II/

Fe^II

V2/Co^II/ Fe^II V3 V3/Cu^II V3/Cu^II V3/Fe^II V3/Fe^II V3/Fe^III V3/Mn^II V3/Mn^II V3/Co^II V3/Co^II V3/Cu^II/

Fe^II

V3/Co^II/ Fe^II V1/N V1/N/

Cu^II

V1/N/C u^II

V1/N/

Fe^II

V1/N/

Fe^II

V1/N/

Fe^III

V1/N/

Mn^II

V1/N/

Mn^II

V1/N/

Co^II

V1/N/

Co^II

V1/N/

Cu^II/Fe^II

V1/N/

Co^II/Fe^II V2/N V2/N/

Cu^II

V2/N/

Cu^II

V2/N/

Fe^II

V2/N/

Fe^II

V2/N/

Fe^III

V2/N/

Mn^II

V2/N/

Mn^II

V2/N/

Co^II

V2/N/

Co^II

V2/N/

Cu^II/Fe^II

V2/N/

Co^II/Fe^II V3/N V3/N/

Cu^II

V3/N/

Cu^II

V3/N/

Fe^II

V3/N/

Fe^II

V3/N/

Fe^III

V3/N/

Mn^II

V3/N/

Mn^II

V3/N/

Co^II

V3/N/

Co^II

V3/N/

Cu^II/Fe^II

V3/N/

Co^II/Fe^II VD1

VD1/ Cu^II

VD1/ Cu^II

VD1/ Fe^II

VD1/ Fe^II

VD1//

Fe^III

VD1/ Mn^II

VD1/ Mn^II

VD1/ Co^II

VD1/ Co^II

VD1/Cu^II/ Fe^II

VD1/ Co^II/Fe^II VD1/NVD1/N/

Cu^II

VD1/N/

Cu^II

VD1/N/

Fe^II

VD1/N/

Fe^II

VD1/N/

Fe^III

VD1/N/

Mn^II

VD1/N/

Mn^II

VD1/N/

Co^II

VD1/N/

Co^II

VD1/N/

Cu^II/Fe^II

VD1/N/

Co^II/Fe^II

Scelta del sistema catalitico: Analisi

Combinatoriale.

Attilio Citterio

P= 1 bar Resa < 20%

20% < Resa < 40%

40% < Resa < 60%

60% < Resa < 80%

Resa > 80%

0,5 Cu^II

1,0 Cu^II

0,5 Fe^II

1,0 Fe^II

0,5 Fe^III

0,5 Mn^II

1,0 Mn^II

0,5 Co^II

1,0 Co^II

0,5/0,5 Cu^II/Fe^II

0,5/0,5 Co^II/Fe^II V1

V2

V3

V1/N V2/N V3/N VD1

VD1/N

P= 3 bar

0,5 Cu^II

1,0 Cu^II

0,5 Fe^II

1,0 Fe^II

0,5 Fe^III

0,5 Mn^II

1,0 Mn^II

0,5 Co^II

1,0 Co^II

0,5/0,5 Cu^II/Fe^II

0,5/0,5 Co^II/Fe^II V1

V2

V3

V1/N V2/N V3/N VD1

VD1/N

• I Keggin Difettivi sono più attivi di quelli intatti in presenza di metalli di transizione

Co-catalizzatori Fe/Cu,Co

• I sistemi bimetallici Cu(II)/Fe(II) e

Co(II)/Fe(II) danno le migliori rese(> 80%)

Ottimizzazione del Sistema Catalitico.

Attilio Citterio

Sviluppo del Sistema Catalitico in Autoclave via Piani Fattoriali.

Prova VD

Cu(NO

)

Fe(SO

)

NHPI T(°C) [Ar] Resa(%)

1 - - - - - - 65

2 + - - - - - 66

3 - + - - - - 69

4 - - + - - - 60

5 - - - + - - 75

6 - - - - + - 71

7 + + - - - - 86

8 + - - + + - 91

9 + + + - - - 66

10 + + + + - - 81

11 + + + + + - 88

12 + + + + + + 73

Attilio Citterio

Ossidazioni di Alcoli Benzilici con O

Catalizzate da NHPI/Keggin(V) difettivo.

a Condizioni di reazione : 30°C, 1 atm O₂, Cat. [Fe/Cu (2:1)] 1 %, CH₃CN. Le rese sono sul materiale isolato di purezza >95%. ^bRese per GC–MS

Prova Alcool Prodotto Resa (%) Tempo (h)

1 91 8 2 92 12 3 93 9 4 88 10 5 68 8 6 91 6

OH O

OH OH

Cl

O

Cl

O

OH O

MeO MeO OH

MeO MeO O

Attilio Citterio

acondizioni di reazione: 50°C, 1 atm O₂, Cat. [Fe/Cu (2:1)] 2 %, NHPI 2%, CH₃CN. ^bLe rese sono per GC-MS; per le prove 1 e 2 sono sul prodotto isolato a purezza >95%. ^C44% dell’acido corrispondente;

84% a 24 h.

Prova^a Aromatico Prodotto Resa%^b (X) Tempo (h)

1 15(OH) 60(O) 8 2 19(OH) 68(O) 12 3 11(OH) 82(O) 9 4 12(OH) 64(O) 8 5 16(OH) 12(O)^c 8 6 3(OH) 38(O) 8

N

CN N

CN X

Cl X

Cl

X

X X

MeO MeO

MeO

MeO X

Ossidazioni di Metileni Benzilici con O

Catalizzati da NHPI/ Keggin(V) Difettivo.

Attilio Citterio

Conversione CN  CONH

.

Condizioni Resa % AE%

H

SO

(sol. 30%) RT 95 20 Amberlist 15 (12 h) 91 88

A)

B)

Resa % AE%

96 55(75)

RT, 0.7 h, 3% K

CO

Ridurre le Derivatizzazioni

Si devono ridurre o eliminare, se possibile, le

derivatizzazioni non necessarie (uso di gruppi bloccanti,

protezioni/deprotezioni, e modificazioni temporanee di

processi fisico/chimici), in quanto ogni stadio impegna

ulteriori reagenti e può accrescere gli scarti.

Attilio Citterio

KOH/MeOH 20°C/5 h

93 %

Resa complessiva = 41 % Fattore E = 18

Uno stadio?

Riduzione Omolitica di 1,2-dioli ad Alcheni.

MeCN/4h 2,5

55 %

2

4 1

Zn/MeCN/AcOH 25°C/8 h

80 %

3

b-frammentazione