Aplicacions sintètiques d'alcohols propargílics simètrics

Testo completo

(1)Tesi Doctoral. Aplicacions Sintètiques d’Alcohols Propargílics Simètrics. Marta AMADOR PALOMAR. Departament de Química Orgànica Facultat de Química Universitat de Barcelona.

(2)

(3) Memòria presentada per Marta Amador Palomar per a accedir al títol de Doctor per la Universitat de Barcelona. Dirigit i revisat per:. Dr. Xavier ARIZA PIQUER. Dr. Jordi GARCIA GÓMEZ. Barcelona, Juny de 2007.

(4)

(5) A les meves germanes: Sara, Joana, Heli i Noemi, als meus pares i avis, i al meu Lluís. Matins d’Abril joiosos i tardes de Maig especials duen al cor meu tresors i a la meva ànima molts records. Ors per al meu cos mortal, seran de tot el món la millor esperança d’un demà llunyà, sorprenent i confús i potser gegant; plena de tots costats rumors absurds i barats aspres i malvats, que no són més que falses dicotomies, que et porten estius calorosos i sufocants.. Marta Amador Palomar, primavera 1996.

(6)

(7) El treball experimental de la present Tesi ha estat realitzat íntegrament en el Departament de Química Orgànica de la Universitat de Barcelona entre Setembre de 2002 i Juny de 2006, sota la direcció del Dr. Jordi Garcia i el Dr. Xavier Ariza, als que agraeixo la confiança demostrada així com el temps dedicat. Voldria donar les gràcies a la Universitat de Barcelona per haver gaudit d’una Beca predoctoral de Recerca i Docència (BRD) des del juliol de 2002 fins al juny de 2006. També voldria agrair a l’empresa Novozymes España per haver-nos subministrat una generosa mostra de Novozym 435, la qual ens ha servit en el present treball. Així com també, al Dr. Jaume Granell per facilitar-nos els pal·ladocicles emprats com a catalitzadors en el present treball i que ens han estat de gran utilitat. D’altra banda, m’agradaria donar les gràcies a tot el grup 07 (professors i companys) per haver compartit amb mi aquest temps, amb més o menys intensitat, i en especial als “companys de promoció”. De tots ells, destacar a en Lluís B. per haver estat un bon company, amic i molt més tant a dins com a fora del laboratori; junts hem viscut coses increïbles, hem compartit il·lusions i somnis per tot això, desitjo que el camí que estem encaminant plegats no s’aturi en aquest temps sinó que cada cop tinguem més ganes de caminar-ho. També vull esmentar als companys del departament de Química Orgànica, amb els que la feina es fa més entretinguda quan te’ls trobes pels passadissos o fent cua al RMN. I, com no, també vull donar les gràcies als amics de sempre per haver estat al meu costat durant tots aquests anys i etcètera...cadascú de vosaltres sou únics! Evidentment, vull donar les gràcies a la meva família pel seu suport i ajut incondicional, i per haver-me recolzat (aguantat) durant aquest temps, a les meves germanes, als meus pares, als meus avis i als meus oncles. Per últim, però no en el lloc menys important, m’agradaria donar les gràcies de tot el que he aconseguit i em queda per aconseguir a Déu, per haver-me donat l’oportunitat de fer realitat alguns dels meus somnis. Gràcies!!.

(8)

(9) ÍNDEX GENERAL ______________________________________________________.

(10)

(11) ÍNDEX GENERAL INTRODUCCIÓ GENERAL ....................................................................................7 PART TEÒRICA .....................................................................................................17 1. OBTENCIÓ D’1,4-DIOLS PROPARGÍLICS 1.1. Introducció ..................................................................................................23 1.2. Obtenció de 2-alquin-1,4-diols com a mescla d’estereoisòmers ................23 1.3. Obtenció de sin- i anti-1,4-diols propargílics .............................................26 1.4. Obtenció enantioselectiva d’1,4-diols propargílics ....................................28 1.5. Resolució cinètica de 1,4-diols propargílics emprant Novozym 435® ........40 1.6. Conclusions ................................................................................................46. 2. UNA NOVA VIA D’ACCÉS CAP ALS ÀCIDS PARACÒNICS 2.1. Introducció ..................................................................................................51 2.2. Precedents i objectius .................................................................................53 2.3. Obtenció del diol (S,S)-2c per reacció de metàtesi de tancament d’anell (RCM) ...................................................................................................56 2.4. Obtenció de l’àcid (−)-faseolínic (24) ........................................................57 2.5. Síntesi dels estereoisòmers de l’àcid faseolínic ..........................................69 2.6. Conclusions ................................................................................................77. 3. OBTENCIÓ ESTEREOSELECTIVA D’ÀCIDS 5-ALQUIL-2-OXO-1,3OXAZOLIDIN-2-CARBOXÍLICS 3.1. Introducció i objectius ................................................................................85 3.2. Obtenció estereoselectiva de les 5-isopropil -4-(3-metil-1-butenil)3-tosil-1,3-oxazolidin-2-ones ............................................................................94 3.3. Trencament oxidatiu del doble enllaç de les oxazolidinones obtingudes....98 3.4. Obtenció de la (2S,3S)-β-hidroxileucina ..................................................103 3.5. Intents de ciclacions estereoselectives de dicarbamats meso emprant fosfines quirals .................................................................................................105 3.6. Conclusions ..............................................................................................115.

(12) 4. OBTENCIÓ D’β-HIDROXI-α-FENIL-α-AMINOÀCIDS QUATERNARIS 4.1. Introducció i objectius ..............................................................................121 4.2. Intents d’obtenció d’olefines tetrasubstituïdes ......................................... 126 4.3. Obtenció de 2-fenil-2-alquen-1,4-diols ....................................................128 4.4. Proves de ciclació dels dicarbamats 98d (R = Me) ..................................134 4.5. Proves de ciclació del dicarbamat anti-98-c (R = pentil) catalitzades per Pd ...............................................................................................................140 4.6. Proves de ciclació del dicarbamat sin-116 ...............................................145 4.7. Ciclacions del dicarbamat anti-98c (R = pentil) catalitzada per altres metalls ..............................................................................................................149 4.8. Proves de ciclació dels dicarbamats anti-98a i anti-98b ..........................153 4.9. Transformacions en β-hidroxi α-aminoàcids quaternaris ........................154 4.10. Conclusions ............................................................................................158. RESUM I CONCLUSIONS ..................................................................................161 PART EXPERIMENTAL .....................................................................................167 BIBLIOGRAFIA ...................................................................................................323 ACRÒNIMS ..........................................................................................................333 ÍNDEX DE COMPOSTOS ...................................................................................337.

(13) INTRODUCCIÓ GENERAL ______________________________________________________.

(14)

(15) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. La síntesi de productes naturals ha estat un objectiu important en el treball dels químics des de fa molts anys. Tradicionalment s’ha buscat tant la determinació de la fórmula molecular i l’estructura dels diferents constituents de plantes i animals, com el desenvolupament d’una via rentable d’obtenció d’alguns d’aquests productes per al seu ús, en molts casos, com a medicaments. La quinina (un antimalàric) i els seus intents de síntesi en el segle XIX són un bon exemple. En aquest sentit, la Química Orgànica ha aconseguit, de fet, anar un pas més enllà, i no només ha intentat imitar a la Natura en l’obtenció dels productes naturals sinó que també ha estat capaç de sintetitzar nous productes no naturals d’interès. Tot i que la síntesi en el laboratori de metabòlits d’una certa complexitat sovint no pot competir amb l’obtenció del mateix producte de fonts naturals, amb el pas dels anys el panorama ha anat canviant. Avui dia la indústria química produeix tot tipus de productes, incloent alguns productes naturals, a uns preus més baixos i amb menys impacte ecològic que el que representaria l’extracció d’una font natural. A més, es poden obtenir per síntesis o hemisíntesis alguns anàlegs de més interès que el propi producte natural. El nostre grup de treball s’ha incorporat a aquesta llarga tradició que representa la síntesi de productes naturals. Des de fa anys, ens hem interessat en desenvolupar metodologies sintètiques i la seva posterior aplicació a l’obtenció de productes naturals, especialment aquells d’una reconeguda activitat biològica. Durant aquest temps s’ha treballat en la síntesi en forma enantiomèricament enriquida de metabòlits amb estructura molt diversa, com ara les octalactines A i B,1 l’hapalosina,2 el petrofurà,2 la metilenolactocina2,3 i l’àcid faseolínic3,4 entre d’altres. És en el marc d’aquesta recerca de noves estratègies sintètiques per a l’obtenció de productes naturals on s’emmarca la present Tesi Doctoral. L’objectiu d’aquest treball des de la seva concepció fins al final ha estat demostrar la potencialitat sintètica dels 1,4-diols propargílics (1) o al·lílics simètrics quirals com a materials de partida. No és difícil adonar-se que els 1,4-diols propargílics posseeixen una gran versatilitat sintètica. En efecte, la presència del triple enllaç carboni-carboni permet contemplar diferents transformacions, de les quals les més obvies siguin, probablement, les reduccions a doble enllaç (compostos anti-2 i sin-3) o a enllaç senzill (compost 4), les derivades de processos oxidatius i les transformacions en al·lens (5), com es mostra en l’Esquema 1 per al diol sin-1 com a material de partida. 9.

(16) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. OH. H2 / cat. Lindlar. OH. R. R'. anti-2. H2 cat.. OH. OH. OH R. C. H2 cat.. R. R'. 5. 4. OH. sin-1. R'. R. R'. OH. OH LiAlH4. R'. R. H2 cat.. OH. sin-3. Esquema 1. En el nostre grup hem transformat fàcilment alguns d’aquest diols propargílics quirals en els corresponents (Z)-2-alquen-1,4-diols (anti-2) per hidrogenació en presencia del catalitzador de Lindlar o en els (E)-2-alquen-1,4-diols (sin-3) per reducció amb LiAlH4 sense una pèrdua apreciable de la seva integritat estereoquímica. D’altra banda, la presència dels grups hidroxil en posició al·lílica permet diferents transformacions d’aquest grup així com un possible efecte director en les addicions sobre el doble enllaç. Tot plegat, pot donar lloc a un ampli ventall de transformacions presumiblement diastereoselectives en molts casos. Pel que fa referència als 1,4 diols propargílics emprats en el present treball cal destacar que quan R = R’ aquests diols presenten interessants propietats de simetria que simplifiquen la seva posterior manipulació sintètica. Si considerem un 1,4-diol propargílic simètric (amb les cadenes R iguals) com els de la Figura 1 apareixen dos diastereòmers possibles: un de quiral amb dos possibles enantiòmers (l’isòmer sin) i un altre aquiral (forma meso, l’isòmer anti). Aquests diols, degut a la seva simetria, tenen els hidroxils homotòpics en l’isòmer sin i enantiotòpics en l’isòmer anti. hidroxils homotòpics. hidroxils enantiotòpics. HO. HO. R. R. OH. R. OH anti (forma meso). sin (quiral). Figura 1 10. R.

(17) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. Els diols al·lílics derivats també presenten aquestes propietats de simetria. Així, els hidroxils del diol al·lílic sin-3 són homotòpics i les cares del doble enllaç, diastereotòpiques. En canvi, el diol al·lílic anti-2 presenta hidroxils homotòpics i les cares del doble enllaç també ho són. Un anàlisi similar es pot fer per als isòmers meso, diols sin-2 i anti-3, derivats del diol propargílic meso. OH (quiral). R. R OH. addició anti. addició sin. cares diastereotòpiques. OH. OH R. R. cares enantiotòpiques. cares homotòpiques. R. OH. OH. OH R. R. R. hidroxils homotòpics. OH R. R. OH. OH sin-3. cares diastereotòpiques. anti-2. sin-2. anti-3. hidroxils homotòpics. hidroxils enantiotòpics hidroxils enantiotòpics. addició anti. addició sin OH (meso). R. R OH. Esquema 2. Com ja hem comentat abans, el fet que els diols emprats siguin simètrics facilita les posteriors transformacions sintètiques, ja que es redueixen a la meitat els possibles productes a obtenir. Així, que els hidroxils presents en els diols quirals (propargílics o al·lílics) siguin homotòpics, fa que la seva monoprotecció o qualsevol transformació d’un d’ells condueixi a un únic producte. D’altra banda, si plantegem una adició sin al doble enllaç del diol al·lílic de simetria C2 sin-3, encara que a priori podrien haver 4 productes possibles d’addició, aquests són iguals dos a dos degut a la simetria i, per tant, només són possibles dos estereoisòmers (Esquema 3).. 11.

(18) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. X. OH R. R. R. R. OH. X OH. R. R X. OH. OH. Y. Y R. R X. OH. OH. sin R. R. X-Y. OH OH. sin-3. R. R Y OP. OH. X. X R. R Y. OH. OH. OH R. R. R. R. OH. OP. Esquema 3. De la mateixa manera, si efectuem una addició anti al doble enllaç, dels quatre possibles estereoisòmers que podem plantejar, gràcies a la simetria del material de partida resulten iguals dos a dos i queden reduïts només a dos estereoisòmers diferents.. OH. Y R. R. X. anti R. R. R. R. OH. Y. OH. OH. X-Y. OH. Y. OH. sin-3 R. R X. OH OH. X. Esquema 4. Y. OH R. R. 12. X. R. R OH. X. Y. OH. OH. OH. X R. R Y. OH.

(19) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. No insistirem més en els avantatges que els elements de simetria aporten en el plantejament d’estratègies sintètiques. Només voldríem recordar, per últim, les síntesis bidireccionals o la desimetrització d’intermedis sintètics avançats que han estat freqüentment utilitzades en síntesi orgànica sobre les que es poden consultar alguns articles de revisió.5. Al llarg dels anys en el nostre grup de treball hem desenvolupat un seguit de mètodes per a l’obtenció d’aquests 1,4-diols propargílics simètrics (i també no simètrics) de forma estereoselectiva. En el primer capítol de la present Tesi s’expliquen alguns precedents del nostre mateix grup de treball que hem emprat per a obtenir materials de partida i algunes noves aportacions realitzades al llarg d’aquest treball.. L’aprofitament de les propietats de simetria dels 1,4-diols propargílics comentades anteriorment, en la síntesi de diferents productes naturals constitueixen la part central de la present Tesi. En el segon capítol, es descriu una nova estratègia per a la síntesi d’àcids paracònics i, en concret, la síntesi de l’àcid (−)-faseolínic i els seus estereoisòmers. L’etapa clau d’aquesta síntesi ha estat una transposició [3,3]sigmatròpica dels dipropionats de diols al·lílics quirals simètrics. Degut a la seva simetria, l’enolització de qualsevol dels grups propionat i posterior transposició de l’enolat format condueix al mateix intermedi. L’esquema sintètic proposat per a aquesta transformació es mostra a continuació:. O OH R. OH. O O. R. O R. R. O O. O. R O. OH R. HOOC. 5 R. 1. 5. R. HO. O. O. R. O. 1. R. R. O. O. R OH. R. O. Esquema 5. 13. O.

(20) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. El tercer capítol, tracta de la transformació dels 1,4-diols propargílics simètrics en 1,3oxazolidin-2-ones, precursores directes de β-hidroxi α-aminoàcids. Com es pot veure en l’Esquema 6, els diols al·lílics Z i E poden transformar-se en els corresponents dicarbamats per reacció amb l’isocianat de p-toluensulfonil. L’etapa clau del procés, que es descriurà amb més detall en el seu moment, consisteix en una alquilació al·lílica catalitzada per Pd(0) dels dicarbamats que conduirà a 1,3-oxazodilin2-ones. L’experiència prèvia del nostre grup de treball amb substrats racèmics ens va permetre preveure l’estereoselectivitat del procés. El trencament oxidatiu del doble enllaç d’aquestes oxazolidinones sota les condicions optimitzades en el present treball, i la posterior eliminació del grup tosil, han plantejat amb èxit una nova via d’obtenció estereoselectiva de β-hidroxi α-aminoàcids. En la present Tesi Doctoral hem aplicat els bons resultats obtinguts a la síntesi estereoselectiva d’aquest tipus de compostos, i en concret, a l’obtenció de la (2S,3S)-β-hidroxileucina.. O OH. O R. R. NH Ts R. R. OH. H N. O. OH. O 2. Ts. O. R. OH. O OH. R. Ts. OH. N H. O. N H. O. R. R. Ts. R. O. R O. O. OH CO2H NH2. O R. R. O. O. O. NH CO2H. β-hidroxi α-aminoàcid. Esquema 6. 14. N Ts. R 5 4. R. R. 3. 1O. R. N Ts CO2H. N Ts CHO.

(21) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. D’altra banda, hem explorat les ciclacions de dicarbamats meso en presència de lligands del tipus fosfina quiral, amb l’esperança d’aconseguir una catàlisi asimètrica que ens permetés la síntesi dels diferents isòmers amb una elevada riquesa enantiomèrica.. Per últim, en el quart capítol, basant-nos en l’experiència acumulada en la síntesi d’1,3-oxazolidin-2-ones precursores de β-hidroxi α-aminoàcids del capítol anterior, hem volgut aplicar aquests coneixements a l’obtenció d’alguns β-hidroxi α-aminoàcids quaternaris.. OH. OH OH. R. R. CO H NH2 2. α-amino-β,β'-hidroxiàcid. Ph CO H NH2 2. β-alquil-α-fenil serina. Figura 2 Els α-aminoàcids quaternaris són materials que han despertat un notable interès perquè la seva incorporació a les cadenes peptídiques modifica l’equilibri conformacional afavorint o evitant determinades disposicions de la cadena al temps que dificulta l’hidròlisi de l’enllaç peptídic implicat. Aquests efectes tenen potencial interés en Química Mèdica. Per aquest motiu i, pel repte sintètic que suposa la construcció estereoselectiva d’un centre quaternari ens vam interessar en aquests compostos i hem tractat de desenvolupar una nova ruta sintètica a alguns d’aquests productes en la part final de la present Tesi.. Una vegada més el material de partida ha estat un 1,4-diol propargílic simètric, però en aquest cas es va desimetritzar en el pas al seu derivat al·lílic. Així, en aquest treball hem obtingut 2-fenil-2-alquen-1,4-diols que, en formar els seus dicarbamats, s’han fet ciclar en presència de Pd(0) o Pd(II) amb la intenció d’obtenir 1,3-oxazolidin-2-ones amb un centre quaternari, potencials precursores d’α-aminoàcids quaternaris no naturals. L’aproximació sintètica proposada es mostra a l’Esquema 7.. 15.

(22) Introducció General __________________________________________________________________________________________________________________________________. O OH. OH. O R. R. R. O. OH R R. N Ts. O R. R. NH COOH. OH. Esquema 7. Els estudis de la regio- i estereoselectivitat del procés de ciclació catalitzat per derivats de Pd(0) i Pd(II) es descriuran amb un cert detall en el capítol, així com les proves realitzades per a la determinació de l’estereoquímica absoluta de les oxazolidinones obtingudes. Aquestes proves s’han ampliat després a altres metalls i en especial a derivats de Ni amb resultats més prometedors.. 16.

(23) PART TEÒRICA ______________________________________________________.

(24)

(25) CAPÍTOL 1: OBTENCIÓ D’1,4-DIOLS PROPARGÍLICS ______________________________________________________.

(26)

(27) 1.1. INTRODUCCIÓ ...............................................................................................23. 1.2. OBTENCIÓ DE 2-ALQUIN-1,4-DIOLS COM A MESCLA D’ESTEREOISÒMERS ..........................................................................................23. 1.3. OBTENCIÓ DE sin- I anti-1,4-DIOLS PROPARGÍLICS ..............................26. 1.4. OBTENCIÓ ENANTIOSELECTIVA D’1,4-DIOLS PROPARGÍLICS .........28 1.4.1. Reducció estereoselectiva d’1,4-dicetones acetilèniques ..............................28 1.4.2. Addició d’acetilurs de zinc quirals sobre aldehids ........................................31 1.4.2.1. Precedents .............................................................................................................. 31 1.4.2.2. Preparació dels esters d’1-alquin-3-ols enantiomèricament enriquits .................... 35 1.4.2.3. Reaccions dels esters d’1-alquin-3-ols amb aldehids ............................................. 37. 1.5. RESOLUCIÓ CINÈTICA DE 1,4-DIOLS PROPARGÍLICS EMPRANT NOVOZYM 435®.................................................................................40 1.5.1. Introducció .....................................................................................................40 1.5.2. Primeres proves de resolució amb Novozym 435® del 7-tetradecin-6,9-diol .... 41 1.5.3. Resolució enzimàtica amb Novozym 435® d’altres 1,4-diols propargílics simètrics ...............................................................................................44. 1.6. CONCLUSIONS ..............................................................................................46.

(28)

(29) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. 1.1. INTRODUCCIÓ.. Com s’ha comentat a la Introducció General d’aquesta Memòria, en el nostre grup des de fa uns anys ens hem interessat en la síntesi d’1,4-diols propargílics (simètrics i no simètrics) per la seva gran potencialitat com a sintons quirals. En la present Tesi Doctoral, una part dels nostres esforços ha anat dirigida cap a l’obtenció estereoselectiva d’1,4-diols propargílics simètrics o el seus anàlegs al·lílics, per tal d’utilitzar-los com a material de partida en estudis posteriors. En aquest sentit hem utilitzat l’experiència del grup en procediments ja establerts, però també hem fet algunes aportacions noves que constitueixen el rovell d’aquest capítol.. Així doncs, hem estructurat el present capítol en funció de la selectivitat dels mètodes emprats: no selectius, diastereoselectius i enantioselectius. Només comentarem aquells mètodes o estratègies emprades en el present treball per a obtenir els diols de partida, sobre les que normalment ja existia experiència en el nostre grup de treball. No es tracta, doncs, d’una revisió exhaustiva.. Per tant, començarem pels mètodes no estereoselectius per a la preparació de diols racèmics sovint a escala una mica gran, els quals ens han ajudat en l’estudi de les posteriors transformacions sintètiques.. 1.2.. OBTENCIÓ. DE. 2-ALQUIN-1,4-DIOLS. COM. A. MESCLA. D’ESTEREOISÒMERS.. Per tal d’accedir als 1,4-diols propargílics com a mescla d’estereoisòmers hem utilitzat un mètode descrit a la literatura basat en l’addició del dianió de l’acetilè sobre un excés d’aldehid.6 Quan es fa passar una corrent d’acetilè gas sobre una solució de BuLi en Et2O/THF (2:1) l’acetilè monolitiat format es desproporciona en acetilè gas i producte dilitiat (sòlid blanc insoluble). Sobre aquesta suspensió de producte dilitiat, un cop eliminat l’excés d’acetilè, es pot addicionar l’aldehid corresponent per tal d’obtenir el diol desitjat.. 23.

(30) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. H. H. +. BuLi. Et2O/THF 2:1. H. Li. 0 ºC, 30 min 0 ºC, 2 h. H. +. H. Li. OH. OH. RCHO. Li. Li. 0 ºC t.a. 24 h. R. R 1. Li. OH. +. R H 6. Esquema 8. Aquesta reacció funciona prou bé amb aldehids ramificats, encara que els rendiments observats són variables i un xic erràtics. Però en fer servir aldehids lineals els rendiments baixen dràsticament. Aquest fet està relacionat amb les reaccions aldòliques en competència, que en el cas dels aldehids units a carboni terciari no són possibles, però en el cas dels aldehids primaris són molt importants. Per tant, aquest és un bon mètode per a l’obtenció dels diols derivats d’aldehids ramificats en α.. La nostra experiència indicava que sovint el producte de diaddició 1 s’obtenia acompanyat d’una quantitat considerable (fins i tot majoritària) del producte de monoaddició 6. Afortunadament, aquest subproducte pot ser reaprofitat per a l’obtenció del corresponent diol.. Efectivament, aquest producte de monoaddició 6 pot ser protegit en forma d’èter de silici i posteriorment transformat en el corresponent alquilur de liti, mitjançant l’ús de BuLi. Tot seguit, s’addiciona l’aldehid per tal d’obtenir el diol monoprotegit que per tractament amb fluorur de tetrabutilamoni (TBAF) proporciona el diol propargílic desitjat. Òbviament, aquesta seqüència també pot resultar molt útil en l’obtenció d’1,4diols propargílics no simètrics (R ≠ R’), si es canvia l’aldehid a addicionar sobre el producte de monoaddició 6 (vegeu Esquema 9).. 24.

(31) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. OTBS. OH 1) TBSOTf, base R H. OH TBAF. R. R'. 2) BuLi 3) R'CHO, THF. R. R'. THF. OH. 6. OH 1. 7. Esquema 9. En aquest treball hem obtingut els diols 1a (R = isopropil) i 1b (R = ciclohexil) emprant aquest mètode amb rendiments discrets (vegeu Esquema 10). OH. 1) BuLi, Et2O/THF (2:1) 0 ºC, 30 min H. R. H. 2) 0 ºC, 2 h 3) RCHO, 0 ºC. t.a., 24 h. OH. R. +. R H. OH. R = iPr. 1a 29%. 6a 66%. R = ciclohexil. 1b 50%. 6b 22%. Esquema 10. Com es pot veure, el producte de monoaddició va resultar prou important, sobretot per R = isopropil, però això no constituí un problema greu, ja que es va reaprofitar i transformar en 1a seguint el procediment que es mostra en l’Esquema 9.. També es pot intentar l’addició directe de l’alquinol sobre un aldehid a través del dianió generat amb BuLi. En aquest cas cal emprar un excés de BuLi ja que part del reactiu es perdrà al reaccionar amb l’hidroxil lliure de l’alquinol. Com a avantatge podem dir que és un mètode net, ràpid i permet treballar a una escala de treball considerable (5-10 g d’alquinol), però sovint el rendiment global és menor (60-70%) que el que ofereix un procés per etapes com el de l’Esquema 9.. Aquesta possibilitat l’hem fet servir per a l’obtenció del diol 1c. Així, després d’addicionar el BuLi en THF a −78 ºC sobre l’alquinol comercial 6c i deixar-lo. 25.

(32) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. reaccionar una hora a 0 ºC, es va tornar a refredar a −78 ºC i se li addicionà hexanal gota a gota. Es va obtenir així el diol desitjat (1c) amb un 60% de rendiment.. 1) BuLi, THF anh., -78 ºC 2) 0 ºC 1 h. OH C5H11. OH C5H11. 3) -78 ºC, hexanal 4) t.a. 20 h. C5H11 OH 1c Rdt. 60%. 6c. Esquema 11. Alternativament, es va protegir en forma d’èter de silici l’alquinol comercial 6c quantitativament, i tot seguit es va tractar l’èter de silici format 8 amb BuLi, seguit de l’addició d’hexanal. L’etapa final de desprotecció de l’alcohol ens va proporcionar el diol 1c desitjat amb un excel·lent rendiment com es mostra a l’esquema següent.. OTBS OH C5H11. OTBS. a) C5H11. b). OH c). C5H11. C5H11. C5H11. C5H11. OH 6c. 8. 7c. OH 1c. a) 4-DMAP cat., Et3N, TBSOTf, THF anh., 0 ºC fins a t.a.,5 h, 100%. b) i) BuLi, THF anh., -78 ºC. ii) 0 ºC 1 h. iii) -78 ºC, hexanal. iv) t.a., 2 h, 99%. c) TBAF, THF anh., t.a., 4 h, 86%. Esquema 12. Seguint una seqüència sintètica com la mostrada a l’Esquema 12 també s’han preparat durant el decurs de la present Tesi altres 1,4-diols propargílics com ara 1a (R = iPr) i 1b (R = ciclohexil) amb bons o excel·lents rendiments.. 1.3. OBTENCIÓ DE sin- I anti-1,4-DIOLS PROPARGÍLICS.. La separació per cromatografia en columna dels diastereòmers sin (que correspon a un racèmic) i anti (un compost meso) dels diols propargílics obtinguts en l’apartat anterior no és possible degut a que els seus comportaments cromatogràfics són massa semblants.. 26.

(33) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. En canvi, aquesta separació és possible a través dels productes derivats de la bromació del triple enllaç.. Així, per exemple, la separació de la barreja dels diastereòmers del 3-hexin-2,5-diol comercial, es pot dur a terme mitjançant la transformació del material comercial en els corresponents derivats dibromats. Aquests compostos dibromats presenten una solubilitat prou diferent en diclorometà (CH2Cl2) i resulten, per tant, fàcilment separables per cristal·lització. Aquest mètode ja havia estat descrit per Dupont7 i per Lett i col.8 Per altres diols cal una separació cromatogràfica dels diastereòmers dibromats que, en general, no presenta cap dificultat.2 OH Br2. OH. Br. Br. OH. meso-9. 1d. Br. +. CH2Cl2 81%. OH. OH. Br. OH. rac-9. Esquema 13. Un cop separats els dos diastereòmers en forma de derivats dibromats es poden recuperar els alquins de partida, però ara en forma d’un únic diastereòmer.. Dels diferents mètodes coneguts per a l’eliminació reductiva d’1,2-dibromoalcans amb la conseqüent formació d’un doble enllaç,9 el samari metall en metanol10 és un dels més simples i ràpids. En aplicar aquest mètode sobre els nostres substrats, 1,2dibromoalquens, s’obtingué majoritàriament l’alquí corresponent amb bons rendiments. En altres casos en que s’havia utilitzat Zn en pols s’obtingueren a més dels corresponents diols acetilènics olefines derivades de la sobrerreducció. En aquest treball hem obtingut el rac-1d amb un 85% de rendiment.. OH. OH. Br. Br. Sm OH. MeOH anh. 0 ºC t.a. 85%. rac-9. OH rac-1d. Esquema 14 27.

(34) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. 1.4. OBTENCIÓ ENANTIOSELECTIVA D’1,4-DIOLS PROPARGÍLICS.. El nostre grup ha desenvolupat, fins ara, dues estratègies per a l’obtenció enantioselectiva d’1,4-diols propargílics (vegeu Esquema 15):. a) La reducció d’1,4-dicetones acetilèniques simètriques amb BH3:SMe2 emprant oxazaborolidines derivades de la fenilglicina (10) com a inductors de quiralitat.11 b) Més recentment, basant-nos en uns treballs de Carreira i col.,12 hem obtingut els 1,4-diols propargílics (simètrics o no), per addició d’1-alquin-3-ols quirals a aldehids utilitzant triflat de zinc i una N-metilefedrina enantiomèricament pura.13 O O R. R'. +. R'. R. H OH. O a). b). Ph Ph Ph HN. O. B Me (S)-10. OH BH3:SMe2. Zn(OTf)2, Et3N. R. R'. THF, 0 ºC. OH. (−)-N-metilefedrina, toluè anh.. Esquema 15 A més a més, en la present Tesi hem explorat una nova via d’accés estereoselectiva a aquests 1,4-diols propargílics simètrics, per acilació enzimàtica de la mescla d’estereoisòmers d’1,4-diols propargílics. Una resolució semblant ja havia estat descrita per a l’acetilació d’1-alquin-3-ols,14 amb bons resultats.. 1.4.1. Reducció estereoselectiva d’1,4-dicetones acetilèniques. En 1981, Itsuno i col. van publicar un estudi sobre reduccions enantioselectives de cetones proquirals amb borà en presència de diferents 1,2-aminoalcohols quirals.15 Més tard, Corey i col. van proposar que l’espècie catalítica activa en aquestes reduccions era una oxazaborolidina.16 De fet, la utilització de borà en presència d’un aminoalcohol derivat de la prolina desenvolupada pel grup d’en Corey ha esdevingut un estàndard per. 28.

(35) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. a la reducció de cetones proquirals, típicament aromàtiques, tant en laboratoris acadèmics com en la indústria. Des de llavors molts altres grups d’investigació han sintetitzat i emprat amb més o menys èxit diferents oxazaborolidines quirals en aquest procés.17, 18 En el nostre grup de treball, R. Berenguer durant la seva Tesi Doctoral,19 va estudiar l’ús de diferents oxazaborolidines com a catalitzador en reduccions estereoselectives de cetones. Les que resultaren més eficaces foren (R)-10 i (S)-10, preparades a partir de la (R)- i la (S)-fenilglicina.. Ph Ph. Ph HN. O B Me. Ph Ph. Ph HN. (R)-10. O B Me. (S)-10. Figura 3. Durant els últims anys, en el nostre grup s’han dut a terme reduccions de cetones alifàtiques, aromàtiques, α,β-insaturades i acetilèniques, així com d’1,4-dicetones etilèniques i acetilèniques, emprant BH3:SMe2 (BMS) i catàlisi homogènia de l’oxazaborolidina quiral (R)-10 o (S)-10. La presència d’insaturacions no ha representat, en principi, cap problema, degut a que la reducció del carbonil és més ràpida que la possible hidroboració del doble o triple enllaç. En la Figura 4 es mostren alguns exemples de l’estereoselectivitat observada en les reduccions efectuades en el nostre grup amb (R)-10.. En aquestes reduccions l’estereoselectivitat resulta, en general, sensible a la quantitat de catalitzador. L’addició lenta del compost carbonílic sobre la mescla reductora optimitza els resultats. En general, es pot treballar amb un 10% molar d’oxazaborolidina per mol de cetona a 0-25 ºC.. 29.

(36) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. OH. OH. 82% e.e.. OH. OH. 93% e.e.. 93% e.e.. 96% e.e.. OH. OH. OH. SiMe3. SiMe3 80% e.e. OH. 90% e.e.. 90% e.e.. OH. OH. OH OH. OH 99% e.e. 72% e.d.. 97% e.e. 63% e.d.. >99% e.e. 99% e.d.. Figura 4 En el present treball s’ha fet ús d’aquest mètode per a l’obtenció del diol 1d enantiomèricament enriquit. Aquest diol quiral s’ha utilitzat en certes transformacions encaminades a l’obtenció de β-hidroxi α-aminoàcids quaternaris que s’expliquen al quart capítol. Primer es va oxidar amb un bon rendiment una mostra de diol 1d comercial (format per la barreja dels isòmers meso i rac) a la corresponent dicetona acetilènica 11 fent servir el reactiu de Jones (CrO3/H2SO4/acetona). Amb tot, cal remarcar que aquestes dicetones són prou inestables i tenen tendència a polimeritzar a temperatura ambient, per la qual cosa es va reduir ràpidament amb BH3:SMe2 i l’oxazaborolidina 12 tot obtenint-se el diol (R,R)-1d, de forma quantitativa. Ph. OH. Ph Ph HN O B 12 BH3:SMe2, H. O Reactiu de Jones acetona, 0 ºC. OH 1d. O 11. Esquema 16. 30. THF anh., 0 ºC 100%. OH. OH (R,R)-1d 68% e.e..

(37) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. 1.4.2. Addició d’acetilurs de zinc quirals sobre aldehids.. 1.4.2.1. Precedents.. Tot i els bons resultats obtinguts en alguns casos, la reducció de dicetones propargíliques presenta la dificultat de que les dicetones precursores són relativament inestables. A més, cal remarcar que la reducció estereoselectiva de la dicetona tendeix a produir la mateixa configuració en els dos estereocentres que es formen, tot conduint a diols sin. Per tant, mitjançant aquesta via no es poden obtenir diols del tipus anti (estereoisòmers meso quan R = R’). OH R. OH R. R'. R'. OH. OH. sin-1. anti-1. Figura 5. És per això que en el nostre grup hem continuat interessats en la recerca de noves vies d’obtenció d’aquests diols insaturats.. Una aproximació més recent (camí b, en l’Esquema 15) té com a precedents els treballs duts a terme per Carreira i col. sobre l’addició d’alquins terminals senzills sobre aldehids ramificats en α o β. El grup de Carreira descriu l’obtenció d’alcohols propargílics per addició d’acetilurs de zinc sobre aldehids en un medi feblement bàsic fent servir un dels enantiòmers de la N-metilefedrina com a inductor de quiralitat. Els autors descriuen l’obtenció dels corresponents alcohols propargílics amb elevats rendiments i excel·lents excessos enantiomèrics.12 Alguns exemples es troben a la Taula 1.12a El paper de la sal de zinc(II) és important, ja que igual que altres sals de Cu(I) o Ag(I) es coordina al triple enllaç i debilita l’enllaç C(sp)-H, fent possible que una base dèbil com la trietilamina sigui prou bàsica per arrencar aquest protó i generar in situ el corresponent alquilur de zinc. Tot i això, en el cas dels alquilurs de coure(I) i argent(I) no s’observa addició a aldehids.12 La presència de la N-metilefedrina fa que la formació 31.

(38) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. dels adductes presenti una elevada estereoselectivitat, de tal manera que l’ús de la (−)-Nmetilefedrina forneix l’adducte amb configuració S i la (+)-N-metilefedrina permet l’obtenció de l’adducte R. D’aquesta manera s’aconsegueix la formació d’un enllaç C-C i d’un nou centre estereogènic de forma controlada en un sol pas. Taula 1. Exemples d’addició d’alquins terminals a aldehids descrits pel grup de Carreira. O R. H. +. Zn(OTf)2, Et3N (+)-N-metilefedrina R'. H. OH R. toluè, t.a.. R'. Entrada. Aldehid R. Alquí R'. Rdt.. e.e.. 1. Isopropil. Ph(CH2)2. 90%. 99%. 2. Isopropil. HO. 97%. 98%. 3. Ciclohexil. Ph(CH2)2. 98%. 99%. En el nostre grup de treball hem estès aquesta metodologia a l’obtenció estereoselectiva de 2-alquin-1,4-diols propargílics per l’addició sobre un aldehid d’un 1-alquin-3-ol obtingut també mitjançant aquesta metodologia. J. Ortiz a la seva Tesi Doctoral20 va aplicar aquesta estratègia sintètica a l’obtenció de diversos 1,4-diols propargílics i d’1,4-diols propargílics monoprotegits en forma d’èters d’O-benzil, o d’O-terc-butildimetilsilil, com es mostra en els exemples de l’Esquema 17.. Donat que la configuració del nou estereocentre format depèn de la N-metilefedrina utilitzada, es poden obtenir els dos tipus de diols (sin o anti), en funció de la Nmetilefedrina emprada i la configuració del material de partida. Amb tot, s’observa una selectivitat més elevada en la formació dels diols sin (cas matched) que en els diols anti (cas mismatched).. 32.

(39) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. OH. (−)-N-metilefedrina cas matched OH O H. 68% sin/anti = 99 : 1. Zn(OTf)2, Et3N. + OH. toluè, 60 ºC. OH. (+)-N-metilefedrina cas mismatched. OH. 60% sin/anti = 3 : 97. OH O. (−)-N-metilefedrina H. + OTBS. Zn(OTf)2, Et3N. toluè, 60 ºC. OTBS. 80% sin/anti = 90 : 10. Esquema 17 Aquest mètode de formació d’1,4-diols propargílics quirals presenta alguns avantatges respecte a la reducció de les 1,4-dicetones insaturades. D’una banda, els reactius (triflat de zinc i N-metilefedrina) són comercials i els dos enantiòmers de la N-metilefedrina són d’un preu assequible. També cal destacar que el procediment experimental és senzill, i no és necessari cap pas previ de funcionalització o activació de l’alquí. Per últim, és fàcil adonar-se que la construcció dels dos estereocentres es pot fer de forma independent mitjançant dues addicions successives d’alquí a un aldehid, i d’aquesta manera és possible tant l’obtenció dels 1,4-diols propargílics simètrics com dels no simètrics (és a dir, tan és vàlid quan R = R’ com quan R ≠ R’). D’altra banda, ja hem fet esment de que es pot aconseguir l’obtenció dels diols sin i anti, alternant l’ús de la (+) i (−)-N-metilefedrina en les addicions. Amb tot, J. Ortiz també descriu alguns casos on els rendiments químics i les estereoselectivitats només són discrets.. 33.

(40) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. És per això que dintre d’aquesta línia de treball, en el començament de la present Tesi vàrem assajar la utilització d’1-alquin-3-ols acilats (13) com a precursors dels 1,4-diols propargílics (1). OH. O R'. + R. R. H. OH R'. OCOR''. R. ó. R'. OCOR''. 13. OCOR''. Esquema 18. L’ús d’aquests alquinols (13) pot presentar, a priori, algun avantatge respecte els assajats per J. Ortiz, on l’hidroxil estava lliure o bé protegit en forma de OTBS o OBn:. 1). L’efecte atractor d’electrons del grup acil farà el protó de l’alquí més àcid, i potser facilitarà la desprotonació amb trietilamina i accelerarà la reacció.. 2). Els grups acil són grups protectors que es poden eliminar fàcilment (per exemple, per hidròlisi) de manera que quedin inalterats altre possibles grups funcionals de la molècula com el triple enllaç, cosa més difícil amb el grup benzil.. 3). Per últim, els grups aciloxi són grups de sortida que permeten l’atac d’un nucleòfil per via directa (SN2) o conjugada (SN2’). Aquesta substitució, d’altra banda, pot estar catalitzada per Pd(0).. Nu SN2 / SN2' O O. Nu R'. Nu. O R. O. R'. ó. R Nu. R'. R' R'. Nu Pd (0). Esquema 19. 34. Pd.

(41) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. 1.4.2.2. Preparació dels esters d’1-alquin-3-ols enantiomèricament enriquits.. Vam escollir com a models d’alcohols propargílics quirals l’(S)-3-butin-2-ol i l’(S)-1octin-3-ol, ja que eren comercials i presentaven una cadena lineal curta (metil) i llarga (pentil) respectivament. També vam fer servir una mostra de l’(S)-1-ciclohexil-2propin-1-ol, de la qual disposàvem en el nostre laboratori. El butinol, en ser més petit, es va transformar en el seu benzoat, 13a, mentre els altres dos es transformaren en els corresponents acetats 13b i 13c sense problemes.. ClCOPh, Et3N, 4-DMAP cat. OH. CH2Cl2, 0 ºC 90%. O. Ph O. 13a. C5H11 OH. Ac2O, Et3N, 4-DMAP cat. CH2Cl2, t.a. 100%. C5H11 O O. 13b. Ac2O, Et3N, 4-DMAP cat. OH. CH2Cl2, t.a. 95%. O O 13c. Esquema 20. També vam preparar el benzoat d’un 1-alquin-3-ol amb cadena ramificada, l’ester 13d. En no ser comercial aquest compost, el vàrem preparar a través de la seqüència representada en l’Esquema 21.. Així doncs, el compost 15 es va obtenir sense aïllar el diol intermedi 14, segons el protocol descrit pel grup de Carreira,12c en tractar amb clorur de benzoïl el cru resultant de l’addició 2-metil-3-butin-2-ol a isobutanal.. 35.

(42) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. OH. O H. OH. +. Zn(OTf)2, (−)-N-metilefedrina OH. Et3N, toluè anh., t.a. 14. BzCl, Et3N 4-DMAP, CH2Cl2 0 ºC O. O O. Ph. O. Ph. K2CO3, 18-crown-6 reflux toluè anh. 42 h 100%. 13d. 15. OH 60% (dues etapes). Esquema 21. El compost 15 pot perdre el grup Me2C(OH) en forma d’acetona, en escalfar en medi bàsic, per donar amb excel·lent rendiment l’alcohol propargílic 13d. Es pensa que el mecanisme és el que es mostra en el següent esquema: B: H O. O. B H H O. + B H. Esquema 22 Els rendiments obtinguts van ser similars als descrits a la literatura.12c L’interès en aquest compost 13d rau en que, a més d’ampliar la família d’esters acetilènics a assajar, ens servirà com a precursor en la síntesi de β-hidroxi α-aminoàcids com la (2S,3S)-βhidroxileucina, com es podrà veure en el capítol 3 de la present Tesi. Amb aquests 1-alquin-3-ols quirals protegits amb grups acetil o benzoïl (compostos 13a-d), es van fer les posteriors reaccions d’addició sobre aldehids.. 36.

(43) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. 1.4.2.3. Reaccions dels esters d’1-alquin-3-ols amb aldehids.. El fet de que els monoalcohols acilats obtinguts tinguessin un grup atractor d’electrons veí al triple enllaç feia pensar que podia fer més àcid el protó de l’alquí terminal i facilitar l’acció de la base, tot accelerant la reacció. Per això, a més de fer proves a 60 ºC, vam provar de dur a terme les mateixes reaccions a temperatura ambient. En general, vam utilitzar 1.1 mmols de triflat de zinc prèviament assecat a 120 ºC a l’estufa de buit durant una nit, i 1.2 mmols de (+)- o (−)-N-metilefedrina per cada mmol d’alquí. A aquesta mescla es van addicionar 1.2 mmols de trietilamina sota atmosfera d’argó o nitrogen a temperatura ambient i, en la majoria dels casos, també una mica de toluè anhidre per tal de millorar l’homogeneïtat de la barreja de reacció. Després d’agitar la mescla resultant durant 30 minuts a temperatura ambient, es van afegir 1.2 mmols d’aldehid i es va mantenir amb agitació constant a t.a. o a 60 ºC. L’avenç de la reacció es va seguir per CCF i, un cop acabada, la mescla es va purificar directament abocant el cru en una columna cromatogràfica amb gel de sílice flash, tot obtenint-se amb bons o molt bons rendiments el diol desitjat. Les estereoselectivitats dels productes han estat determinades per RMN de 19F dels corresponents esters de Mosher, que es van comparar amb els espectres obtinguts dels corresponents diols monoprotegits diastereomèrics. OH O R. H. +. R' O-GP. N-metilefedrina Zn(OTf)2, Et3N, toluè. R. R' O-GP. Esquema 23. Els resultats obtinguts es mostren a la Taula 2, on apareixen tant diols propargílics quirals “simètrics” (quan R = R’, per exemple (S,S)-19 o 20) com “no simètrics” (quan R ≠ R’, per exemple, (S,S)-16 o 17). Es pot observar que les diastereoselectivitats disminueixen per a un mateix substrat quan la reacció es realitza a 60 ºC respecte a la mateixa reacció a temperatura ambient (comparem, per exemple, l’entrada 1 i la 11, o la 2 i la 12). Per tant, és millor realitzar les addicions a temperatura ambient si transcorren a una velocitat acceptable. Tal com esperàvem, vam ser capaços d’obtenir. 37.

(44) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. preferentment els diols sin o els anti, simplement en funció de la (+)- o (−)-Nmetilefedrina emprada en les addicions. Això sí, els casos que conduïen als diols sin (cas matched) la selectivitat va resultar significativament més elevada que quan ho feien als diols anti (cas mismatched). Taula 2. Addició d’esters d’(S)-1-alquin-3-ols sobre aldehids. OH O R. H. N-metilefedrina. R'. +. O-GP. R. R'. Zn(OTf)2, Et3N, toluè. O-GP. Entrada. Aldehid R. Alquí R’. GP. N-Metilefedrina. T. Producte. Rdt.. sin / anti. 1. Isopropil. Metil. COPh. (−). t.a.. (1S,4S)-16. 97%. 98 : 2. 2. Isopropil. Metil. COPh. (+). t.a.. (1S,4R)-16. 93%. 7 : 93. 3. terc-Butil. Metil. COPh. (−). t.a.. 17. 64%. 99 : 1. 4. terc-Butil. Pentil. COCH3. (−). t.a.. (1S,4S)-18. 72%. 99 : 1. 5. terc-Butil. Pentil. COCH3. (+). t.a.. (1S,4R)-18. 78%. 7 : 93. 6. Isopropil. Isopropil. COPh. (−). t.a.. (1S,4S)-19. 88%. 95 : 5. 7. Isopropil. Isopropil. COPh. (+). t.a.. (1S,4R)-19. 72%. 10 : 90. 8. Ciclohexil Ciclohexil. COCH3. (−). t.a.. 20. 76%. 98 : 2. 9. Isopropil. Isopropil. COPh. (−). 60 ºC (1S,4S)-19. 74%. 85 : 15. 10. Isopropil. Isopropil. COPh. (+). 60 ºC (1S,4R)-19. 80%. 16 : 84. 11. Isopropil. Metil. COPh. (−). 60 ºC (1S,4S)-16. 94%. 83 : 17. 12. Isopropil. Metil. COPh. (+). 60 ºC (1S,4R)-16. 90%. 14 : 86. En resum, hem desenvolupat un bon mètode d’obtenció d’1,4-diols propargílics monoacilats tant pel que fa als rendiments com a les diastereoselectivitats. A més, com ja s’havia comentat a la Introducció del present capítol, els grups acetil o benzoïl poden eliminar-se per hidròlisi bàsica sense alterar el triple enllaç, per la qual cosa aquests diols (16-20) són excel·lents precursors dels corresponents 1,4-diols propargílics. 38.

(45) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. Un últim aspecte a remarcar és que després de moltes proves vam arribar a la conclusió que els millors rendiments i excessos diastereomèrics s’obtenien en treballar a temperatura ambient i fent servir una petita quantitat de toluè anhidre (200 μL per 0.5 mmol d’alquí) per tal que la mescla de reacció fos homogènia. En efecte, vam comprovar que en alguns casos, en fer la mateixa reacció en absència de dissolvent com descriu la metòdica de Carreira12 (és a dir, sense aquesta petita quantitat de toluè anhidre) la reacció no acabava (com en els exemples que apareixen a l’Esquema 24), probablement degut a la falta d’homogeneïtat de la barreja de reacció. Això era especialment important en fer servir l’alquinol protegit 13a, que és un sòlid.. OH O. (−)-N-metilefedrina H. + OCOPh. Zn(OTf)2, Et3N, 60 ºC sense dissolvent. OCOPh. < 15%. 13a. OH. O. (−)-N-metilefedrina H. + OCOPh. Zn(OTf)2, Et3N, 60 ºC sense dissolvent. OCOPh. 28%. 13d. Esquema 24. Els diols monoacilats enantiomèricament enriquits obtinguts aplicant la metodologia que acabem de descriure han estat utilitzats posteriorment en el nostre grup de treball com a materials de partida per a la síntesi de diferents productes naturals. En concret, en la present Tesi hem utilitzat el compost (1S,4S)-19 per a l’obtenció de la (2S,3S)-βhidroxileucina com es podrà veure en el capítol 3.. 39.

(46) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. 1.5. RESOLUCIÓ CINÈTICA DE 1,4-DIOLS PROPARGÍLICS EMPRANT NOVOZYM 435®.. 1.5.1. Introducció. En la present Tesi Doctoral hem explorat també una nova via d’obtenció de forma enantioenriquida d’1,4-diols propargílics, mitjançant l’ús de Novozym 435® (una forma estabilitzada comercial de la Candida antartica lipasa B).21 Aquest enzim es troba adsorbit sobre una resina acrílica macroporosa (≥10000 U/g), que es presenta en forma d’esferes la qual cosa facilita molt la seva manipulació.. Les lipases han estat àmpliament utilitzades com a catalitzadors en la preparació de compostos orgànics enantiomèricament purs.22 Avui disposem d’un ampli ventall de diferents lipases, moltes d’elles comercials, que poden ser emprades per a la resolució d’alcohols i esters racèmics.23 Una de les més eficients és aquesta lipasa Novozym 435® que resulta més adequada que les derivades de les Pseudomonas sp., lipases PS, AK i LIP per a la transformació enantioselectiva dels sistemes d’1-alquen-4-in-3-ols racèmics24 i per a la resolució de l’1-fenil-2-propinol (6e).14 Alguns exemples per a la resolució del compost 6e emprant diferents enzims es mostren a la Taula 3.. Taula 3. Reactivitat de diferents enzims en la resolució de 6e en acetat de vinil. OH. OH. enzim. OAc. +. + OAc. 30 ºC. rac-6e. 6e. 13e. (enantioenriquit). (enantioenriquit). 6e Entrada. Enzim. t (dies). Conf. absoluta. 13e. Rdt. (%). e.e. (%). Conf. absoluta. Rdt. (%). e.e. (%). 1. CRL. 3. R. 44. 5. S. 42. 5. 2. Lipasa AK. 3. S. 32. 69. R. 56. 40. 3. Lipasa PS. 3. S. 59. 31. R. 21. 92. 4. S. 43. 93. R. 47. 92. 4. ®. Novozym 435. CRL (lipasa Candida rugosa); Lipasa AK (lipasa procedent de la Pseudomonas fluorescens); Lipasa PS (lipasa procedent de la Pseudomonas cepacia). 40.

(47) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. Més recentment s’ha descrit la utilització del Novozym 435® en la resolució cinètica d’alcohols propargílics i al·lílics racèmics de diferent ramificació,25 tot conduint en alguns casos a excessos enantiomèrics superiors al 99%. Alguns exemples es mostren a continuació:. Taula 4. Resolució cinètica d’alcohols propargílics racèmics catalitzada per Novozym 435®. OH R H rac-6a,d,f. OAc. OH. Novozym 435. +. R. hexà acetat de vinil 32 ºC. R H. H (R)-6a,d,f. (S)-21a,d,f. a R = i-C3H7 d R = CH3 f R = n-C6H13. Entrada. Substrat. t. Rdt.. (min). (%). 6 Conf. absoluta. 21. e.e. (%). Conf. absoluta. e.e. (%). 1. 6a. 160. 51. R. 98. S. 95. 2. 6a. 220. 52. R. 99. S. 93. 3. 6f. 160. 39. R. 58. S. 90. 4. 6f. 400. 53. R. 93. S. 84. 5. 6d. 400. --. --. --. --. --. Segons els autors,25 en utilitzar hexà en lloc d’acetat de vinil com a dissolvent permet obtenir millors resolucions en menor temps. A més, també es pot veure que l’alcohol metílic 6d no es veu acetilat per la lipasa Novozym 435® (vegeu Taula 4).. 1.5.2. Primeres proves de resolució amb Novozym 435® del 7-tetradecin-6,9-diol. Basant-nos en els precedents bibliogràfics comentats, pensàrem que el Novozym 435® també seria capaç de resoldre diols propargílics, tal i com es mostra en el següent esquema:. 41.

(48) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. O. Novozym 435. R. O. OH. OH R OH. R. R. OAc 60 ºC, hores. O. +. O. R. R. + R. R. OH. OH. O O. 1. (S,S)-1. 22. 23. Esquema 25 Si considerem la resolució cinètica amb Novozym 435® d’un 1,4-diol propargílic simètric (1) com el de l’Esquema 25 en forma de mescla d’estereoisòmers, idealment obtindríem 3 productes majoritaris: un diol propargílic monoacetilat (22) que provindria de la forma meso del diol 1, un diol propargílic diacetilat (23) enriquit en l’enantiòmer (R,R) i recuperaríem un diol propargílic (1) enriquit en l’enantiòmer (S,S). Així doncs, l’èxit d’aquesta resolució vindrà donat en funció de la velocitat d’acetilació dels centres amb configuració R respecte als d’estereoquímica contrària (S).. Per tal de poder veure si això podria funcionar a la pràctica, vam escollir com a models 1,4-diols propargílics de diferent cadena (R = pentil, ciclohexil, isopropil, fenil). No es va estudiar quan R = Me, ja que a la literatura es descriu que pel 3-butin-2-ol (rac-6d) l’acetilació no tenia lloc.25. a) Primera prova seguint les condicions de la literatura.14 La primera prova que es va portar a terme amb el diol 1c (R = pentil) format per la barreja dels isòmers meso i racèmic. Aquesta prova va consistir en tractar 100 mg del diol 1c en 2.5 mL d’acetat de vinil a 60 ºC durant 24 hores tal i com es descriu a la literatura.14 Passat aquest temps la CCF mostrava que els productes de mono- i diacetilació eren molt minoritaris per lo que es decidí deixar 24 hores més. Al cap de 72 hores, pràcticament l’acetilació no havia avançat i restava molt material de partida. Es va decidir abandonar la prova sense analitzar els productes.. 42.

(49) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. b) Segona prova utilitzant el doble de quantitat d’enzim. En un segon intent, es va optar per augmentar les quantitats relatives d’enzim i d’acetat de vinil que actuava, a més, com a dissolvent. Així en aquesta prova es van utilitzar 100 mg de diol 1c, 36 mg de Novozym 435® i 5 mL d’acetat de vinil a 60 ºC. L’avenç de la reacció per CCF va semblar una mica més ràpid que l’anterior. Finalment, al cap de 6 dies es va veure que la reacció no avançava més. Es va aturar la reacció filtrant l’enzim al buit sobre Celite®. Es van obtenir els 3 productes esperats: diol, monoacetat i diacetat amb un 19%, 37% i 24% de rendiment respectivament (80% de rendiment global).. Pel que fa a la puresa estereoquímica, l’excés enantiomèric (e.e.) de la fracció corresponent al diol enriquit (S,S)-1c es va determinar per RMN de 19F del corresponent ester de Mosher (ja coneixíem els desplaçaments de. 19. F dels diferents estereoisòmers. per un treball anterior).2 Es va obtenir majoritàriament l’isòmer (S,S) amb un 76% e.e. i un 58% d’e.d.. O. Novozym 435. R. R OH. R = pentil 1c. O. OH. OH. O. R. R. OAc 60 ºC, 6 dies 80%. +. OH. O. R. R. + R. R. OH. O O. (S,S)-1c 19% 76% e.e. 58% e.d.. (R,S)-22c 37%. (R,R)-23c 24% 93% e.e. 32% e.d.. Esquema 26. D’altra banda, es va determinar l’excés enantiomèric (e.e.) i diastereomèric (e.d.) de la fracció corresponent al producte de diacetilació 23c. Per fer-ho, es van haver d’hidrolitzar els grups acetat i es va fer el diester de Mosher d’una una petita alíquota del diol resultant. L’anàlisi per RMN de. 19. F mostrava un 93% e.e. i un 32% e.d. És a. dir, que el producte estava bastant impurificat amb la forma meso-1c. Això, pels nostres propòsits no és un problema insoluble ja que en les posteriors manipulacions del producte, per exemple, reducció del triple enllaç a doble enllaç, ja sigui cis o trans, aquests dos diastereòmers sabem que són separables.. 43.

(50) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. O OH. O MeONa, MeOH anh.. C5H11. C5H11. C5H11. C5H11. t.a., 1 h 89%. O. OH. O (R,R)-23c. (R,R)-1c 93% e.e., 32 % e.d.. Esquema 27. Afortunadament, en augmentar l’escala de treball els resultats van millorar. Així, en tractar 500 mg de diol 1c amb 180 mg de Novozym 435®, observàrem que la reacció avançava més ràpidament. Al cap de 23 hores la resolució havia avançat suficient com per aturar-la. Després de la purificació adient es van obtenir els productes desitjats amb un 99% de rendiment en relació molar 0.30:0.46:0.23 de diol/monoacetat/diacetat, amb una millor puresa estereoquímica (99% e.e.) pel diacetat. O O. OH. OH Novozym 435. R. R OH. R = pentil 1c. R. R. 60 ºC, 23 h. OH. OAc. O. +. O. R. R. + R. R. OH. O O. 99% (S,S)-1c 30% 89% e.e. 27% e.d.. (R,S)-22c 46%. (R,R)-23c 23% 99% e.e. 66 % e.d.. Esquema 28. 1.5.3. Resolució enzimàtica amb Novozym 435® d’altres 1,4-diols propargílics simètrics. A la vista dels resultats obtinguts, varem decidir estendre la resolució amb Novozym 435® a d’altres 1,4-diols propargílics.. 44.

(51) Capítol 1: Obtenció d’1,4-diols propargílics __________________________________________________________________________________________________________________________________. Tot i que podríem pensar que el diol 1e (R = fenil) seria un bon substrat per a la resolució per part del Novozym 435® (veure Taula 3) ja que l’1-fenil-2-propinol (6e) ho és, a la pràctica, no va ser així i es va mostrar resistent a l’acetilació. Millors resultats vam obtenir amb el diol 1a (R = iPr). La primera CCF al cap de 14 hores de reacció a 60 ºC va mostrar un notable avenç, ja es podia veure producte de mono- i diacetilació. Com que la reacció semblava anar molt més ràpid que per al diol amb R = pentil, es decidí aturar-la al cap de 21 hores. Després de la separació per cromatografia en columna flash es van aconseguir aïllar els 3 productes esperats amb un 87% de rendiment, en relació molar 0.16:0.51:0.33 (diol/monoacetilat/diacetilat). Les pureses estereoquímiques es van determinar com en el cas anterior (R = pentil). També el diol 1b es va comportar de forma anàloga, tot conduint selectivament al diacetat (R,R) després de 86 h (vegeu Esquema 29).. O O. OH. OH Novozym 435. R. R OH. OAc 60 ºC. O. R. R OH. +. O. R. R. + R. R. OH. O O. R = isopropil 1a. R = ciclohexil 1b. 87% (21 h). (S,S)-1a 29% 90% e.e. 37% e.d.. (R,S)-22a 44%. 93% (86 h). (S,S)-1b 47% 72% e.e. ~ 15% e.d.. (R,S)-22b 39%. (R,R)-23a 14% 99% e.e. 84% e.d.. (R,R)-23b 10% 96% e.e. 62 % e.d.. Esquema 29. En definitiva, pels tres diols assajats (R = pentil, isopropil i ciclohexil), la resolució amb Novozym 435® en acetat de vinil havia conduït als corresponents diacetats amb bones enantioselectivitats (excel·lents per a R = isopropil), però impurificats amb quantitats variables de forma meso.. 45.

(52) Part Teòrica __________________________________________________________________________________________________________. 1.6. CONCLUSIONS. Com s’ha pogut veure en el present capítol, disposem a dia d’avui d’un ventall prou ampli de mètodes per a l’obtenció de forma estereoselectiva (o no) d’1,4-diols propargílics simètrics i no simètrics que el nostre grup de treball ha ajudat a desenvolupar i/o ha utilitzat els últims anys. Cal destacar que durant el decurs del present treball s’han fet aportacions importants en aquest camp, sobretot, pel que fa referència a l’obtenció d’1,4-diols propargílics mitjançant l’addició d’acetilurs de zinc derivats d’esters propargílics sobre aldehids. El fet de protegir l’alcohol de l’alquinol amb un grup acil ha permès dur a terme l’addició de l’aldehid a temperatura ambient, fent millors i més fiables les condicions de reacció i els excessos enantiomèrics dels diols obtinguts. D’altra banda, hem demostrat la versatilitat de la resolució cinètica d’1,4-diols propargílics simètrics amb Novozym 435® per a l’obtenció dels corresponents diacetats enantiomèricament enriquits. Amb tot, caldrà en un futur, acabar de trobar unes condicions més bones per tal de millorar els excessos diastereomèrics en alguns dels casos, que sens dubte passa per una alternativa millor que la monitorització de l’avenç de la reacció per una simple CCF.. 46.

(53) CAPÍTOL 2: UNA NOVA VIA D’ACCÉS CAP ALS ÀCIDS PARACÒNICS ______________________________________________________.

(54)

(55) 2.1. INTRODUCCIÓ ...............................................................................................51. 2.2. PRECEDENTS I OBJECTIUS ........................................................................53. 2.3. OBTENCIÓ DEL DIOL (S,S)-2c PER REACCIÓ DE METÀTESI DE TANCAMENT D’ANELL (RCM) .........................................................................56. 2.4. OBTENCIÓ DE L’ÀCID (−)-FASEOLÍNIC (24) ...........................................57 2.4.1. Obtenció del dipropionat (S,S)-33 .................................................................61 2.4.2. Primeres proves de transposició d’Ireland-Claisen amb substrat racèmic ....................................................................................................................61 2.4.3. Proves emprant KHMDS com a base ............................................................63 2.4.4. Proves emprant altres bases fortes .................................................................65 2.4.5. Ús d’amines terciàries com a base .................................................................66 2.4.6. Proves d’isomerització de la lactona 36 a la lactona 27 ................................67 2.4.7. Oxidació a àcid de la lactona 27 ....................................................................68. 2.5. SÍNTESI DELS ESTEREOISÒMERS DE L’ÀCID FASEOLÍNIC ...............69 2.5.1. Obtenció de la lactona 36 ..............................................................................70 2.5.2. Proves d’isomerització per protonació cinètica de l’enolat de les lactones ...71 2.5.3. Oxidació de la lactona 36 a àcid ....................................................................73 2.5.4. Obtenció de les lactones 41 i 42 de la sèrie anti ............................................74 2.5.5. Proves d’isomerització en condicions cinètiques i termodinàmiques ...........75 2.5.6. Obtenció dels àcids de la sèrie anti ...............................................................76. 2.6. CONCLUSIONS ..............................................................................................77.

(56)