Parte sperimentale
Materiali e metodi
La struttura dei composti è stata controllata per mezzo della spettrometria 1H-NMR. Degli spettri 1H-NMR sono stati riportati i particolari più significativi. Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettrali in accordo con le strutture assegnate.
Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettro Varian Gemini 200 MHz; le soluzioni sono circa al 5% in CDCl3; i chimical shift δ sono espressi in ppm.
Gli spettri di massa sono stati registrati con uno spettro Hewelett Packard 5988° per introduzione diretta di un’energia nominale di 70 eV ad una temperatura di 350°C. I punti di fusione sono stati determinati al microscopio di Kolfler e non sono stati corretti.
Le analisi elementari sono state eseguite nel nostro laboratorio di Chimica Analitica; la differenza tra i valori teorici e quelli ottenuti è risultata essere compresa in un intervallo di ± 0.4%.
Le evaporazioni sono state eseguite in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na2SO4.
Le TLC analitiche sono state effettuate utilizzando lastre MERCK di gel di silice (G60) con indicatore di fluorescenza 20 x 20.2 mm. Le macchie sono state evidenziate per mezzo di lampada UV (256 nm).
Per le cromatografie su colonna è stato usato gel di silice MERCK 70-230 mesh. Per la filtrazione su celite è stata usata celite ® 521.
Parte sperimentale
SINTESI DEL DERIVATO DIMETILCROMANONICO 4
SCHEMA 1
Ad una soluzione del 2-idrossiacetofenone commerciale (3.00 g; 22.03 mmol) in acetonitrile (15 ml), è stato aggiunto acetone (7.67 g; 132.18 mmol) e pirrolidina (3.78 g; 52.43 mmol). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 1h, quindi a riflusso per 8h. Trascorso tale periodo il solvente è stato evaporato. Il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con una soluzione acquosa di HCl 1N, NaOH 1N e infine con una soluzione satura di NaCl. La fase organica è stata essiccata, filtrata e evaporata, fornendo il derivato 4 che è stato utilizzato per le reazioni successive senza ulteriori purificazioni.
RESA: 77% MS (m/z): 177 (M+, 100%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.46 (s, 6H, Me); 2.72 (s, 2H, CH2); 6.90-7.01 (m, 2H, Ar); 7.42-7.51 (m, 1H, Ar); 7.85 (dd, 1H, J = 7.8, 1.7 Hz, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE C11H12O2 C H N Calc. % 74.98 6.86 -Trov. % 74.84 7.07 -33
Parte sperimentale
SINTESI DEL TRIMETILSILILDERIVATO 5
SCHEMA 1
Ad una soluzione del composto 4 (2.00 g; 11.36 mmol) nella minima quantità di CH2Cl2 è stato aggiunto il trimetilsililcianuro (1.69 g; 17.04 mmol) e ZnI2 (0.55 g; 1.71 mmol). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 24 h. Trascorso tale periodo la soluzione è stata lavata con H2O e con una soluzione satura di NaCl. La fase organica è stata essiccata, filtrata e evaporata fornendo il derivato 5 desiderato.
RESA: 94%
1H NMR (CDCl3): δ 0.27 (s, 9H, Me); 1.43 (s, 3H, Me); 1.46 (s, 3H, Me); 2.33 (d, 1H, J = 14.0 Hz, CH2); 2.45 (d, 1H, J = 14.0 Hz, CH2); 6.81 (dd, 1H, J = 11.5, 8.2 Hz, Ar); 6.90-7.03 (m, 1H, Ar); 7.23-7.30 (m, 1H, Ar); 7.54 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C11H21NO2Si C H N
Calc. % 65.41 7.69 5.09
Trov. % 65.19 7.71 4.82
SINTESI DELL’AMMINOALCOOL 6
SCHEMA 1
Ad una soluzione di LiAlH4 1 M in THF (14.54 ml; 14.54 mmol) raffreddata a 0°C , è stato aggiunto, goccia a goccia il derivato 5 (2.00 g; 7.27 mmol) solubilizzato nella minima quantità di THF. La miscela di reazione è lasciata in agitazione per 1h a temperatura ambiente. Trascorso tale periodo sono stati aggiunti goccia a goccia H2O e NaOH 1 N allo scopo di precipitare i sali di alluminio e di litio. La miscela è stata filtrata e la soluzione ottenuta è stata evaporata, ottenendo così il composto desiderato 6.
RESA: 97%. MS (m/z): 207 (M+, 25%); 177 (M+-CH2NH2, 100%). 1H NMR (CDCl3): δ 1.38 (s, 3H, Me); 1.44 (s, 3H, Me); 2.02 (s, 2H, CH2); 2.80 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH2); 3.01 (d, 1H, J = 12.6 Hz, CH2); 6.81-6.97 (m, 2H, Ar); 7.15-7.26 (m, 1H, Ar); 7.39-7.43 (m, 1H, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE C12H17NO2 C H N Calc. % 69.54 8.27 6.76 Trov. % 69.26 7.98 6.54
SINTESI DEL DERIVATO CLOROACETAMMIDICO 7
SCHEMA 1
Ad una soluzione del composto 6 (1.46 g; 7.05 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) e H2O (9 ml) raffreddata a 0°C è stato aggiunto NaOH (0.42 g; 10.57 mmol) e cloroacetilcloruro (1.11 g; 9.87 mmol) goccia a goccia. La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per circa 1h. Trascorso tale periodo le due fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con HCl 1N e con una soluzione satura di NaCl. La soluzione organica è stata essiccata, filtrata e evaporata ottenendo il derivato desiderato 7.
RESA: 84%
1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (s, 3H, Me); 1.44 (s, 3H, Me); 2.04 (s, 2H, CH2); 3.57 (dd, 1H, J = 13.8, 7.2 Hz, CH2); 3.74 (dd, 1H, J = 13.8, 5.0 Hz, CH2); 4.09 (s, 2H, CH2); 6.86 (dd, 1H, J = 8.1, 1.2 Hz, Ar); 6.94-7.02 (m, 1H, Ar); 7.19-7.28 (m, 1H, Ar); 7.44 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6 Hz, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C14H18ClNO3 C H N
Calc. % 59.62 6.39 4.94
SINTESI DELLO SPIROMORFOLONE 8
SCHEMA 1
Ad una soluzione del derivato 7 (1.68 g; 5.92 mmol) nella minima quantità di toluene è stato aggiunto in piccole porzioni il t-BuOK (3.32 g; 29.6 mmol). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione per 2h a temperatura ambiente. Trascorso tale periodo è stato evaporato il toluene e il residuo è stato ripreso con AcOEt e lavato con H2O e con una soluzione satura di NaCl. La fase organica è stata essiccata, filtrata ed evaporata ottenendo così il composto desiderato 8.
RESA: 85%
MS (m/z): 248 (M+, 20%).
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 3H, Me); 1.43 (s, 3H, Me); 2.04 (d, 1H, J = 14.7 Hz, CH2); 2.43 (d, 1H, J = 14.7 Hz, CH2); 3.26 (dd, 1H, J = 12.3, 3.7 Hz, CH2N); 3.95 (d, 1H, J = 12.3 Hz, CH2N); 4.24 (d, 1H, J = 17.9 Hz, CH2O); 4.36 (d, 1H, J = 17.9 Hz, CH2O); 6.85-7.00 (m, 2H, Ar); 7.22-7.30 (m, 1H, Ar); 7.47 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6 Hz, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C14H17NO3 C H N
Calc. % 68.00 6.93 5.66
PROCEDURA GENERALE
PER LA SINTESI DEI COMPOSTI 9 a-c
SCHEMA 2
Ad una soluzione di NaH (0.12 g; 4.86 mmol, dispersione al 60% in olio minerale) nella minima quantità di DMF anidra, posta sotto atmosfera di azoto è stato aggiunto il composto 8 (0.40 g; 1.62 mmol) sotto atmosfera di azoto. A questa miscela di reazione posta in agitazione per 30 minuti a 0°C è stato aggiunto goccia a goccia l’opportuno benzilbromuro (1.62 mmol). La miscela di reazione è stata lasciata in agitazione a 0°C per 1h, quindi è stata aggiunta H2O e la fase acquosa è stata estratta con AcOEt. La fase organica è stata lavata con una soluzione satura di NaCl, in seguito è stata essiccata, filtrata e evaporata ottenendo il composto grezzo.
Derivato N-(4’-bromobenzil)-4-spiromorfolonico 9a: purificato mediante colonna
cromatografica, utilizzando come eluente la miscela Esano/AcOEt (3:4).
RESA: 33%
MS (m/z): 416 (M+ 46%).
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (s, 3H, Me); 1.33 (s, 3H, Me); 1.72 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 2.27 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 3.05 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CH2N); 3.79 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CH2N); 4.24-4.44 (m, 3H, CH2O, CH2Ph); 4.87 (d, 1H, J = 14.4 Hz, CH2Ph); 6.80-6.95 (m, 2H, Ar); 7.16-7.22 (m, 3H, Ar); 7.35 (dd, 1H, J = 7.9, 1.5 Hz, Ar); 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C21H22BrNO3 C H N
Calc. % 60.59 5.33 3.36
Derivato N-(4’-metilbenzil)-4-spiromorfolonico 9b: purificato mediante triturazione con etere. RESA: 20% 1H NMR (CDCl3): δ 1.13 (s, 3H, Me); 1.32 (s, 3H, Me); 1.71 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 2.24 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 2.33 (s, 3H, Me); 3.05 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CH2N); 3.77 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CH2N); 4.22 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CH2Ph); 4.28 (d, 1H, J = 17.3 Hz, CH2O); 4.40 (d, 1H, J = 17.3 Hz, CH2O); 4.97 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CH2Ph); 6.78-6.95 (m, 2H, Ar); 7.11-7.26 (m, 5H, Ar); 7.36 (d, 1H, J = 7.7 Hz, Ar) ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C22H25NO3 C H N
Calc. % 75.2 7.1 3.9
Trov. % 74.8 7.0 3.7
Derivato N-(4’-nitrobenzil)-4-spiromorfolonico 9c: purificato mediante colonna
cromatografica usando come eluente la miscela Esano/ AcOEt (6: 4).
Resa : 46% MS (m/z): 382 (M+, 60%); 177 (100%). 1H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (s, 3H, Me); 1.35 (s, 3H, Me); 1.76 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2); 2.32 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2); 3.07 (d, 1H, J = 12.3 Hz, CH2N); 3.84 (d, 1H, J = 12.3 Hz, CH2N); 4.31 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH2O); 4.43 (d, 1H, J = 17.6 Hz, CH2O); 4.55 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH2N); 4.92 (d, 1H, J = 14.8 Hz, CH2N); 6.80-6.95 (m, 2H, Ar); 7.18-7.27 (m, 1H, Ar); 7.35 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz, Ar); 7.49 (d, 2H, J = 8.6 Hz, AA' XX'); 8.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz, AA'XX') ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C21H22N2O5 C H N
Calc. % 65.8 5.7 7.3
PROCEDURA GENERALE
PER LA SINTESI DEI PRODOTTI 1 E 2 E PER IL COMPOSTO 10
SCHEMA 2
Ad una soluzione dell’opportuno spiromorfolone (0.36 mmoli) in clorobenzene (8 ml) è stato aggiunto il Reattivo di Lawessons commerciale (0.36 mmoli) e la miscela risultante è stata posta a riflusso per tutta la notte. Trascorso tale periodo, il clorobenzene è stato evaporato ottenendo un grezzo.
Prodotto 1 N-(4’-bromobenzil)-4-spirotiomorfolonico: grezzo purificato mediante
triturazione con CH2Cl2.. RESA: 30% Punto di Fusione: 155-157°C. 1H NMR (CDCl3): δ 1.16 (s, 3H, Me); 1.32 (s, 3H, Me); 1.60 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 2.18 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 3.20 (d, 1H, J = 13.4 Hz, CH2N); 3.77 (d, 1H, J = 13.4 Hz, CH2N); 4.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz, CH2O); 4.75 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CH2Ph); 4.85 (d, 1H, J = 19.1 Hz, CH2O ); 5.76 (d, 1H, J = 14.2 Hz, CH2Ph); 6.81 (dd, 1H, J = 8.3, 1.1 Hz, Ar); 6.88-6.96 (m, 1H, Ar); 7.18-7.32 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA’XX’); 7.49 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA’XX’) ppm.
ANALISI ELEMENTARE
C21H22 Br NO2S C H N
Calc. % 58.33 5.13 3.24
Prodotto 2 N-(4’-metilbenzil)-4-spirotiomorfolonico: purificato mediante colonna
cromatografica usando come eluente la miscela Esano/AcOEt (95:5).
RESA: 43% Punto di Fusione: 123-126 °C. 1H NMR (CDCl3): δ 1.07 (s, 3H, Me); 1.29 (s, 3H, Me); 1.57 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2); 2.14 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2); 2.33 (s, 3H, Me); 3.21 (d, 1H, J = 13.5 Hz, CH2N); 3.74 (d, 1H, J = 13.5 Hz, CH2N); 4.63 (d, 1H, J = 13.9 Hz, CH2Ph); 4.69 (d, 1H, J = 18.9 Hz, CH2O); 4.84 (d, 1H, J = 18.9 Hz, CH2O); 5.87 (d, 1H, J = 13.9 Hz, CH2Ph); 6.77-6.94 (m, 2H, Ar); 7.11-7.32 (m, 6H, Ar) ppm. ANALISI ELEMENTARE C22H25NO2S C H N Calc. % 71.90 6.96 3.81 Trov. % 71.68 6.84 3.79
Derivato N-(4’-nitrobenzil)-4-spirotiomorfolonico 10: grezzo purificato mediante
colonna cromatografica usando come eluente la miscela Esano/ AcOEt (7:3).
RESA: 73%
1H-NMR (CDCl3): δ1.22 (s, 3H, CH3); 1.33 (s, 3H, CH3); 1.65 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 2.25 (d, 1H, J = 14.6 Hz, CH2); 3.20 (d, 1H, J = 13.3 Hz, CH2N); 3.84 (d, 1H, J = 13.3 Hz, CH2N); 4.73 (d, 1H, J = 19.2 Hz, CH2O); 4.88 (d, 1H, J = 19.2 Hz, CH2O); 5.03 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2Ph); 5.78 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2Ph); 6.80-6.96 (m, 2H,
Ar); 7.19-7.32 (m, 2H, Ar); 7.59 (d, 2H, J = 8.4 Hz, AA'XX'); 8.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz, AA'XX') ppm.
SINTESI DEL PRODOTTO 3 N-(4’-amminobenzil)-4-spirotiomorfolonico SCHEMA 2
La soluzione del composto 10 ( 0,10 g, 0.27 mmoli ) in EtOH assoluto (10 ml) è stata sottoposta ad idrogenazione, utilizzando come catalizzatore Pd/ C 10% (16 mg), per 3 h a temperatura ambiente. Trascorso tale periodo, il catalizzatore è stato filtrato su celite ed il filtrato è stato evaporato ottenendo un solido bianco corrispondente al prodotto desiderato. RESA: 71% 1H-NMR (CDCl3): δ 1.09 (s, 3H, CH3); 1.30 (s, 3H, CH3); 1.59 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2); 2.13 (d, 1H, J = 14.5 Hz, CH2); 3.25 (d, 1H, J = 13.5 Hz, CH2N); 3.73 (d, 1H, J = 13.5 Hz, CH2N); 4.52 (d, 1H, J = 13.9 Hz, CH2Ph); 4.68 (d, 1H, J = 18.9 Hz, CH2O); 4.84 (d, 1H, J =18.9 Hz, CH2O); 5.83 (d, 1H, J = 13.9 Hz, CH2Ph); 6.63 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA'XX'); 6.80 (dd, 1H, J = 8.7, 1.1 Hz, Ar); 6.88-6.96 (m, 1H, Ar); 7.20 (d, 2H, J = 8.3 Hz, AA'XX'); 7.25-7.34 (m, 2H, Ar) ppm.
