Farmaci che agiscono sui recettor i dell’acetilcolina
I farmaci che agiscono sui recettori dell’acetilcolina si suddividono in quelli che agiscono sul recettore ionotropico nicotinico, e quelli che agiscono sul recettore metabotropo muscarinico. I farmaci che agiscono sul recettore nicotinico si suddividono in:
a) Bloccanti della placca neuromuscolare;
b) Farmaci stimolanti gangliari;
c) Farmaci bloccanti gangliari;
d) Farmaci anticolinesterasici.
I farmaci che agiscono sul recettore muscarinico si suddividono in:
a) Farmaci agonisti o prarasimpaticosimilisi;
b) Farmaci antagonisti o parasimpaticolitici.
BLOCCANTI DELLA PLACCA NEUROMUSCOLARE
Il principale uso clinico dei bloccanti neuromuscolari consiste nell’indurre il rilasciamento della muscolatura striata come adiuvante dell’anestesia chirurgica. Il farmaco va scelto in base alle sue caratteristiche farmacocinetiche, con riferimento alla durata dell’intervento chirurgico e farmacodinamiche, per minimizzare gli effetti collaterali.
Da un punto di vista funzionale è possibile dividere tali farmaci in:
a) Bloccanti competitivi, tra cui citiamo la tubocuranina;
b) Bloccanti depolarizzanti, tra cui citiamo il decametonio.
Bloccanti competitivi
Per quanto riguarda i bloccanti competitivi, è possibile suddividerli in due principali classi chimiche:
a) Benzilisochinoline;
b) Ammonio-steroidi.
I singoli farmaci differiscono per proprietà farmaco cinetiche, tempo di insorgenza dell’effetto, durata clinica dell’effetto, e via di eliminazione.
CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE: Le caratteristiche farmacocinetiche di tali composti sono:
a) Sono somministrabili i.m. o i.v;
b) Presentano uno scarso assorbimento per os;
c) Non attraversano la barriera emato-encefalica (BBB), quindi non hanno effetti sul SNC;
d) Gli ammonio-steroidi sono idrolizzati nel fegato ed eliminati per ultrafiltrazione renale;
e) Le benzilisochinoline sono metabolizzate dalle butirrilcolinesterasi epatiche e plasmatiche. Nei soggetti con insufficienza renale è indicato il mivacurio, poiché viene maggiormente metabolizzato dal fegato e a livello plasmatico.
EFFETTI FARMACOLOGICI: Gli effetti farmacologici di tali farmaci sono appunto dovuti al blocco del recettore nicotinico, soprattutto a livello della giunzione neuro-muscolare. Gli effetti farmacologici dei bloccanti neuromuscolari sono:
a) Paralisi flaccida dei muscoli scheletrici, dapprima quelli a movimenti più rapidi e precisi, quindi muscoli dell’occhio, laringe, mascella, seguono poi i muscoli degli arti ed infine il diaframma e i muscoli intercostali. Il recupero funzionale avviene con ordine inverso;
b) Si ha un parziale blocco dei gangli, questo perché anche a livello della sinapsi colinergica tra neurone pre e postgangliare del sistema nervoso autonomo sono presenti recettori nicotinici;
c) Effetti parasimpaticolitici, che inducono tachicardia per inibizione del tono vagale sul cuore, ciò avviene soprattutto con la somministrazione di pancuronio;
d) Solo le benzilisochinoline inducono il rilascio di istamina dai mastociti.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Molto importanti sono le interazioni farmacologiche con gli anestetici locali, gli anestetici gassosi, gli amino glicosidi, le tetracicline, i bloccanti dei canali del calcio.
Tutti questi farmaci, con meccanismi diversi, potenziano il blocco muscolare dei curarici.
EFFETTI TOSSICI DEI BLOCCANTI COMPETITIVI: paralisi respiratoria, collasso cardiocircolatorio, effetti da rilascio di istamina (arrossamenti cutanei, broncospasmo, tachicardia), possibilità di reazioni allergiche crociate tra bloccanti neuromuscolari.
INDICAZIONI CLINICHE: il principale uso clinico dei bloccanti neuromuscolari è il mio rilassamento, come adiuvante dell’anestesia chirurgica; frequente utilizzazione in ortopedia per correggere lussazioni o per allineare e ridurre fratture; i farmaci a breve durata di azione sono utilizzati per facilitare l’intubazione tracheale, laringoscopie, broncoscopie, esofago scopie. Questi farmaci vanno somministrati solo in ospedale da personale specializzato ed in presenza di opportune misure di rianimazione cardiovascolare e respiratoria.
Rassegna dei composti principali
Benzilisochinoline, assenza di attività vagolitica, ma presentano il rischio di rilascio di istamina:
- Tubocuranina, non è in grado di attraversare la BEE;
Ammonio-steroidi:
- Pancuronio, non causa il rilascio di istamina, ma blocca i recettori muscarinici;
- Vecuronio, rapidamente metabolizzato dal fegato;
- Rocuronio, durata di azione intermedia, effetto immediato, viene utilizzato in anestesia al posto della succinilcolina, rapidamente metabolizzato dal fegato;
- Atracurio, immediatamente metabolizzato dalle esterasi plasmatiche ed è indicato nei pazienti con insufficienza renale;
- Mivacurio, breve durata di azione perché molto sensibile all’azione delle esterasi.
Bloccanti depolarizzanti
Sussametonio o succinilcolina, curarico depolarizzante a breve durata di azione (da 1-2 fino 5-8 minuti) è l’unica ad essere utilizzata in clinica, ma non è indicata nei bambini con età inferiore agli 8 anni.
EFFETTI FARMACOLOGICI: Tale categoria di farmaci induce:
a) Una depolarizzazione prolungata della placca neuromuscolare, segue un’intensa stimolazione con fascicolazioni e paralisi flaccida;
b) Effetti parasimpatico simili, per la presenza del recettore nicotinico anche in altre sedi;
c) Inducono una depolarizzazione prolungata, con massivo rilascio di ioni potassio dai depositi intracellulari e conseguente iperkaliemia (l’iperkaliemia è tossica per il cuore);
d) Rilascio di istamina dai mastociti.
EFFETTI TOSSICI: Paralisi respiratoria in soggetti con bassi livelli di butirrilcolinesterasi o con colinesterasi atipiche, effetti da stimolazione del parasimpatico (aritmie, arresto cardiaco, spasmi gastrointestinali, scialorrea), effetti da rilascio di istamina, mialgie da fascicolazioni, iperpotassiemia quindi
da utilizzare con molta cautela nei pazienti in trattamento con digitale o diuretici ed in pazienti con lesioni dei tessuti molli, ipertermia maligna (in associazione con anestetici generali) dovuta ad eccessivo rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico (viene utilizzato il dantrolene come bloccante del rilascio di calcio)..
CONTROINDICAZIONI: Anamnesi familiare positiva di ipertermia maligna, scompenso cardiaco trattato con digitali e diuretici, traumi ed ustioni gravi (dovuto all’eccessiva liberazione di potassio indotta dal danno tissutale), malattie neurologiche.
USI CLINICI: Sono simili a quelli dei curarici competitivi a breve durata di azione.
FARMACI AD AZIONE SUI GANGLI
I farmaci di questa categoria si dividono in:
a) Farmaci stimolanti gangliari, di cui la nicotina;
b) Farmaci bloccanti gangliari, di cui esametonio (blocco fisico del canale ionico dopo la sua apertura), trimetafano (competizione per i siti recettoriali per l’acetilcolina), mecamilamina;
Farmaci stimolanti gangliari
La nicotina, un alcaloide, e composti derivanti da essa sono in grado di stimolare i recettori nicotinici gangliari. Tuttavia la nicotina ha un risvolto clinico non tanto per le sue azioni curative ma tanto più per la dipendenza che essa induce nei soggetti che consumano tabacco. La nicotina presenta effetti duplici: a basse dosi stimola i recettori nicotinici, mentre a dosi maggiori inibisce la trasmissione, molto probabilmente per insorgenza di desensitizzazione recettoriale. Viene utilizzata, in forma di cerotti e gomme, per mantenere costanti i livelli plasmatici di nicotina in soggetti fumatori che intendono smettere.
Farmaci bloccanti gangliari
I farmaci bloccanti gangliari di maggiore utilizzo clinico sono:
- Trimetafano;
- Mecamilamina, può essere poco assorbita a livello intestinale, determinando ileo paralitico, viene escreta lentamente in forma immodificata;
- Esametonio.
USI CLINICI DEI BLOCCANTI GANGLIARI: Tali composti sono utilizzati nell’induzione dell’ipotensione controllata in chirurgia e nel controllo della pressione arteriosa nei pazienti con aneurisma aortico disseccante acuto, in cui sono controindicati i β-bloccanti.
EFFETTI INDESIDERATI: Gli effetti indesiderati sono dovuti alla inibizione della trasmissione gangliare, con perdita del normale tono sia del simpatico che del parasimpatico. Tra questi vi sono: ipotensione posturale; tachicardia riflessa (cadendo la pressione arteriosa aumenta la frequenza cardiaca, anche perché a livello cardiaco è presente un tono parasimpatico costante, quindi venendo a mancare la frequenza aumenta); stipsi; ritenzione urinaria; depressione respiratoria.
USI CLINICI: Venivano utilizzati per il trattamento dell’ipertensione.
FARMACI ANTICOLINESTERASICI
I farmaci anticolinesterasici bloccano la degradazione dell’acetilcolina, favorendo la permanenza del neuro mediatore a livello recettoriale. Questa classe di farmaci si suddivide in:
a) Inibitori reversibili o non covalenti, alcalodi derivati dalla fava del Calabar, seme maturo della Physostigma venenosum e derivati a struttura carbamica;
b) Inibitori irreversibili, tra cui i composti organofosforici, di scarso impiego clinico.
I composti a struttura carbamica funzionano da substrati alternativi portando alla formazione di enzima carbamilato reagendo con la serina 203. L’enzima carbamilato è più stabile rispetto all’enzima acetilato.
Al contrario, i composti organo fosforici portano alla formazione di serina fosforilata o fosfonata che è estremamente stabile.
EFFETTI FARMACOLOGICI: Sono dovuti all’accumulo del neurotrasmettitore a livello delle sinapsi, e comprendono:
a) Stimolazione dei recettori muscarinici in organi effettori autonomi;
b) Stimolazione seguita da paralisi dei gangli autonomi e dei muscoli scheletrici;
c) Stimolazione seguita da depressione delle sinapsi colinergiche a livello del SNC (composti liposolubili).
Quindi gli effetti dipenderanno dall’organo o dall’apparato:
a) Occhio: miosi per contrazione del muscolo sfintere della pupilla, blocco dell’accomodazione per contrazione del muscolo ciliare, diminuzione della pressione intraoculare;
b) Tratto gastrointestinale: aumento della contrazione gastrica e della peristalsi intestinale, aumento della secrezione acida;
c) Giunzione neuromuscolare: accumulo di acetilcolina, con conseguente depolarizzazione della membrana post-sinaptica e paralisi flaccida;
d) Ghiandole esocrine: aumento della secrezione;
e) Apparato cardiovascolare: bradicardia con riduzione della gittata cardiaca, ipotensione;
f) Apparato respiratorio: contrazione dei muscoli bronchiali, aumento della secrezione di muco. Ciò insieme alla depressione cardiaca determina ipossiemia e bassa perfusione a livello del SNC, con successiva depressione.
USI CLINICI: Vengono innanzitutto utilizzati per il trattamento della miastenia gravis ( una patologia autoimmune che comporta la riduzione del numero dei recettori nicotinici a livello della placca neuromuscolare). La terapia prevede neostigmina, piridostigmina e distigmina (in associazione con antimuscarinico per limitare gli effetti collaterali). L’edrofonio viene utilizzato solo per la diagnosi poiché viene metabolizzato rapidamente. Ciò permette anche di discriminare tra varie patologie che presentano lo stesso quadro clinico. La dose va trovata per tentativi, iniziando con dosi di neostigmina di 7,5-15 mg
per os e piridostigmina 30-60 mg per os. Se la risposta muscolare è insufficiente si aumento le dosi del 50% fino a trovare quella che soddisfi le richieste di una risposta ottimale.
Questi farmaci sono utilizzati anche per altre patologie: glaucoma (farmaco non di prima scelta); ileo paralitico (neostigmina); atonia della vescica urinaria (neostigmina); antagonismo dei bloccanti neuromuscolari (neostigmina).
La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla perdita progressiva di neuroni colinergici centrali, quindi la somministrazione di anticolinesterasici tenderebbe a rallentare la degenerazione cognitiva. Sono utilizzati composti liposolubili, in grado di attraversare la BBB: donepezil, rivastigmina, galantamina (gli effetti collaterali sono dovuti all’eccessiva stimolazione muscarinica).
Rassegna dei composti principali
Inibitori reversibili o non covalenti:
1) Edrofonio, si lega al sito dell’Ach, presenta una breve durata di azione, e viene rapidamente eliminato dal rene, utilizzato per la diagnosi di miastenia gravis;
2) Tacrina, si lega al sito dell’Ach, ha un’emivita più lunga, è più idrofobico e attraversa la BEB;
3) Donepezil, ha un’emivita più lunga, è più idrofobico e attraversa la BEE, utilizzato nel morbo di Alzheimer;
4) Propidium.
Composti a struttura carbamica, presentano elevata solubilità nei lipidi, attraversano la BEE, utilizzati nel trattamento del m. di Parkinson:
1) Fisostigmina, è idrolizzata dall’AchE più lentamente con formazione dell’enzima carbamilato, facilmente assorbita dal tratto GI, tessuti sottocutanei e mucose, viene utilizzata per il trattamento dell’intossicazione da farmaci anticolinergici (2 mg e.v.);
2) Neostigmina, è idrolizzata dall’AchE più lentamente con formazione dell’enzima carbamilato, scarsamente assorbibile per os, viene utilizzata per il trattamento dell’ileo paralitico e atonia della vescica urinariai (15-30 mg), utilizzata per la terapia della miastenia gravis (7,5-15 mg, 2-4 h);
3) Piridostigmina, scarsamente assorbibile per os, utilizzata per la terapia della miastenia gravis (30- 60 mg, 3-6 h);
4) Ambenonio: viene utilizzato nella terapia della miastenia gravis (2,5-5 mg, 3-8 h);
5) Rivastigmina, attraversa la BEE, utilizzata nel m. di Alzheimer;
6) Galantamina, utilizzata nel m. di Alzheimer;
7) Tacrina, utilizzata nel m. di Alzheimer, presenta epatotossicità;
Composti organofosforici:
1) Diisopropil-fluorofosfato (DFP), formazione dell’enzima con serina fosforilata o fosfonata, tale forma è molto più stabile, occorre più tempo per ripristinare le normali funzioni dovuto alla sintesi di nuovo enzima; i composti di questa classe devono essere attivati a livello epatico.
FARMACI CHE AGISCONO SUL RECETTORE MUSCARINICO
I farmaci che agiscono sul recettore muscarinico si suddividono in:
a) Farmaci agonisti o parasimpaticosimili;
b) Farmaci antagonisti o parasimpaticolitici.
Farmaci agonisti (parasimpaticosimili)
I farmaci parasimpatico simili riproducono le azioni dell’acetilcolina a livello della muscolatura liscia, muscolatura cardiaca, ghiandole esocrine. In natura alcuni organismi e piante contengono composti ad azione agonista come l’Areca catechu dalla quale si estrae l’arecolia, e l’Amanita muscaria, un fungo dal quale si estrae la muscarina.
Si suddividono in:
a) ACh e esteri sintetici della colina:
- Betanecolo, completamente resistenti alla degradazione delle colinesterasi, si distribuiscono alle aree con basso flusso;
- Carbacolo, completamente resistente alla degradazione delle colinesterasi, è attivo sui recettori nicotinici gangliari;
- Metacolina o acetil-β-metilcolina, emivita più lunga data la presenza di un gruppo metilico che ne aumenta la resistenza all’idrolisi ad opera delle colinesterasi;
b) Alcaloidi colino mimetici:
- Arecolina, maggiore attività sui recettori nicotinici;
- Muscarina, maggiore attività sui recettori muscarinici;
- Pilocarpina, stimolante la salivazione e agente miotico.
EFFETTI FARMACOLOGICI: Gli effetti farmacologici sono dovuti alla stimolazione dei recettori metabotropi muscarinici. Ricordiamo che i recettori M1,3,5 sono accoppiati a proteine Gq, mentre quelli M2,4
sono accoppiati a proteine Gi. Questa precisazione è importante poiché questi composti non presentano una affinità particolare per un sottotipo recettoriale. A livello del sistema cardiovascolare, per la presenza di recettori M2, si avrà:
a) Inibizione della formazione di cAMP, con riduzione della velocità di conduzione dei nodi seno atriale ed atrioventricolare (effetto dromo tropo negativo);
b) Attivazione dei canali del potassio/ inibizione dei canali del calcio. Ciò determina la riduzione della frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo) e riduzione della forza di contrazione cardiaca (effetto inotropo negativo);
c) A livello dell’endotelio, sono presenti i recettori M3, che inducono la formazione di IP3, formazione del complesso calcio-calmodulina, stimolazione della NO-sintasi, con rilascio di NO e vasodilatazione.
A livello dell’apparato respiratorio, per la presenza dei recettori M1,3 si ha:
a) Stimolazione della muscolatura liscia bronchiale;
b) Aumento della secrezione tracheo-bronchiale.
A livello dell’apparato GI, per la presenza dei recettori M1,3 si ha:
a) Aumento del tono e delle contrazioni della muscolatura liscia;
b) Aumento delle secrezioni.
A livello del tratto urinario, per la presenza dei recettori M2, 3 si ha:
a) Contrazione del muscolo detrusore della vescica;
b) Aumento della peristalsi degli ureteri;
c) Rilasciamento degli sfinteri.
A livello delle ghiandole esocrine, per la presenza dei recettori M3 si ha un aumento delle secrezioni. A livello dell’occhio, data la presenza dei recettori M1, 3 si ha:
a) Miosi per contrazione del muscolo sfintere della pupilla;
b) Blocco dell’accomodazione per contrazione del muscolo ciliare;
c) Diminuizione della pressione intraoculare.
USI CLINICI: L’utilizzo di tali composti è limitato data l’insorgenza degli effetti collaterali. Tra tutti si ricorda:
- Betanecolo, utile nell’atonia gastrica postoperatoria, nella ritenzione urinaria postpartum e postoperatoria;
- Carbacolo, utilizzato per il trattamento del glaucoma;
- Pilocarpina, stimolante la salivazione e agente miotico, utilizzato nella xerostomia da terapia radiante testa/collo, xeroftalmia nella sindrome di Sjogren, glaucoma.
EFFETTI COLLATERALI: Dovuti all’iperstimolazione del tono parasimpatico: diarrea, sudorazione o diaforesi, miosi, nausea, urgenza urinaria.
CONTROINDICAZIONI: Asma bronchiale, insufficienza coronarica, ulcera gastrica, ipertiroidismo, gravidanza e allattamento.
