Dott. Marco Pennesi
IRCCS Burlo Garofolo- Trieste marco.pennesi@burlo.trieste.it
Sindrome Nefrosica:
Cosa c’è di nuovo?
Luca S. 15 mesi 12 Kg
Viene alla nostra osservazione per riscontro di edema palpebrale e allo scroto Da qualche giorno è più irritabile
Non febbre Esame clinico:
cute roseo-pallida, edemi declivi, addome globoso, P.A. 105-110/75-80
Aumento ponderale di almeno 1 Kg rispetto a 10 gg prima
1. “Sindrome nefrosica: La terapia del primo episodio…”
laboratorio:
protidemia 4.3 g/dl con gamma 5.6 IgG 203 mg/dl colesterolemia 345 mg/dl trigliceridemia 156 mg/dl
creatininemia 0.36 mg/dl Na 143 K 4.2 Cl 105 mEq/L
esame urine:
stix: prot. ++++ sangue – GB - nitriti- PS 1030 m.o.: alcuni cilindri ialino-granulosi
rapporto proteine/creatinina = 26.4 (vn < 0.2)
Cosa fare?
Faccio altri accertamenti (quali?) Inizio una terapia (quale?)
Facciamo una ecografia renale che risulta nella norma;
C3 128 C4 39 mg/dl
ANA anti DNA negativi
Inizia terapia steroidea:
PREDNISONE 2 mg/Kg/die per 1 mese
Sindrome nefrosica: La terapia del 1° episodio corta, media, lunga…quanto lunga?
Controlled trial of azathioprine in children with nephrotic syndrome
Abramowicz M, Arneil GC, Barnet HL et al. Lancet 1970;I:959-61
1970 International Study of Kidney Disease in Children ISKDC
“Normal”
Prednisone 60 mg/m2/die (max 80 mg) in 2 volte/die per 4 settimane
Prednisone 40 mg/m2 (max 60 mg) per 3 gg consecutivi su 7 per 4 settimane
1980
Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie APN
Short versus standard prednisone therapy for initial
treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children.
Lancet 1988;I:380-3
Durata totale 1 mese Prednisone
in terapia continua fino a remissione
poi a gg alterni per 2 settimane
Nel primo anno
81% di ricadute contro
55% del protocollo “standard”
Ach!!
1993
Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Nephrologie APN
Long versus standard prednisone therapy for initial treatment of idiopathic nephrotic syndrome.
Ehrich JHH, Brodehl J. Eur J Ped 1993;152:357-61
Durata totale 3 mesi Prednisone 60 mg/m2/die
(max 80 mg) in 2 volte/die per 6 settimane
Prednisone 40 mg/m2
(max 60 mg) a gg alterni per 6 settimane
Ricadute a 12 mesi 36% contro 61%
Remissioni persistenti
Significativamente maggiori con il protocollo “lungo”
N° pazienti con ricadute
> Per il trattamento “corto”
Intermedio per il trattamento “standard”
< Per il trattamento “lungo”
Effetti collaterali
Maggiori nel trattamento “lungo”
(ma moderati e reversibili)
A lungo termine i vantaggi superavano comunque gli svantaggi
Lunga è bello Ma come??
Long daily regimen Long alternate-day regimen
Terapia continua per 6 settimane
Terapia a gg alterni per 6 settimane
Terapia continua per 4 settimane
Terapia a gg alterni a dosi decrescenti fino a 6 mesi
A randomised study of two long-course prednisone regimens for nephrotic syndrome in children.
Hiraoka M, Tsukahara H, Matsubara K. Am J Kidney Dis 2003;41:1155-62
Nessun beneficio per il long daily regimen
Maggiori effetti collaterali per il long daily regimen
(maggior rallentamento della crescita nei bambini < 4 aa
Maggior numero di remissioni persistenti nel long alternate- daily regimen
Review
Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children EM Hodson, JF Knight, NS Willis, JC Craig
Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 2
2 mesi versus 3 mesi o più
La terapia “lunga” riduce significativamente il rischio di ricadute a 12 e 24 mesi (RR 0.70, 95% CI)
C’è una relazione lineare inversa tra durata della terapia e rischio di recidiva
Treatment of nephrotic syndrome in children and controlled trials.
Filler G. Nephrol Dial Transplant 2005;18 (suppl 6):vi75-vi78
“è sorprendente che solo pochissimi Paesi abbiano adottato la somministrazione di 12 settimane di prednisone nonostante l’evidenza della maggiore efficacia”
22 studi clinici randomizzati controllati
Prednisone 60 mg/m2/die per 4 settimane
Prednisone 40 mg/m2 a gg alterni per 6 settimane poi a scalare per una durata totale di 4-6 mesi
Cosa dice la ricerca………..
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Contrordine Compagni…
Extending Prednisolone Treatment Does Not Reduce Relapses in Childhood Nephrotic Syndrome
Teeninga N, Kist-van Holte J, van Rijswijk N, et al J Am Soc Nephrol 2013;24:149-159
1. “Sindrome nefrosica: La terapia del primo episodio…”
GRUPPO A: 3 mesi di cortisone + 3 placebo GRUPPO B: 6 mesi di cortisone
77% recidive 80% recidive stessa dose cumulativa (3360 mg/m2)
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Extending initial prednisolone treatment in a randomized control trial from 3 to 6 months did not significantly influence the course of illness in children with steroid-sensitive nephrotic syndrome
Aditi Sinha, Abhijeet Saha, Manish Kumar, Sonia Sharma, Kamran Afzal, Amarjeet Mehta, Mani Kalaivani, Pankaj Hariand Arvind Bagga. Kidney International 2015;87:217-224
cortisone
1939+/- 1613 mg/m2 1015+/- 1371 mg/m2
Luca S. …………
In remissione dopo 8 gg di terapia steroidea (proteinuria assente)
Dopo un mese e mezzo dalla sospensione dello steroide ricade in occasione di una banale virosi
Edemi palpebrali e declivi, addome lievemente globoso
Ipoprotidemia (5.7 g/dl) ipercolesterolemia (228 mg/dl)
Proteinuria 4+ allo stix prot/creatinina = 8.2
2. “Sindrome nefrosica: La terapia delle recidive …..”
Increasing the dose of prednisolone during viral infections reduces the risk of relapse in nephrotic syndrome: a randomised controlled trial Abeyagunawardena AS, Trompeter RS. Arch dis Child 2008;93:226-8
Studio randomizzato in doppio cieco verso placebo
40 bambini con SN cortico-dipendente per frequenti recidive in terapia di mantenimento prednisolone < 0.6 mg/Kg a gg alterni
18 prednisolone 4 ricadute
22 placebo 10 ricadute
18 placebo 9 ricadute 22 prednisolone
3 ricadute
Placebo 40 ricadute 19 (48%)
Prednisone 40 ricadute 7 (18%) P = 0.014 1a URI
2a URI
20
Short course of daily prednisolone during upper respiratory tract infection reduces the risk of relapse in nephrotic syndrome
Abeyagunawardena AS, Trompeter RS. Arch dis Child 2014;99(suppl):A1-A212
48 pazienti con SN corticosensibile
fuori terapia
Gruppo A: 0.5 mg/Kg x 5 gg Gruppo B: placebo x 5 gg
113 URTI 11 ricadute
65.6% NO recidive 34.1% 1 recidiva
101 URTI 25 ricadute
40.6% NO recidive 40.6% 1 recidiva 18.8% 2 recidive
Cosa fare???
Trattato nuovamente con steroide in un anno presenta 4 recidive
Levamisole
(Cyclophosphamide) CsA
FK506
Mofetil Micophenolate Rituximab
Steroid-sparing drugs
Sindrome nefrosica
La terapia delle frequenti recidive/corticodipendenti Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD003594.
Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children.
Hodson EM, Habashy D, Craig JC
La ciclosporina paragonata al placebo o al non trattamento è più efficace nell’indurre remissione RR di persistenza 0.64
Conclusioni:
Ulteriori studi saranno necessari……
In realtà……..
La Cy-A induce la remissione nell’
85%
dei bambini con SNCDPermette di ridurre il dosaggio del cortisone ma non di sospenderlo (nel 40% dei casi)
Ricadono spesso già alla riduzione della dose e sempre alla sospensione
(ciclosporino-dipendenza)
Remissione persistente 10% ad 1 anno e 5% a 2 e 3 anni
Kengne-Wafo et al 2009
SRNS N=16
14 FSGS 2 MCD
At 1 year CR = 38%
PR = 25%
SDNS N=12
7 FSGS 3 MCD
2 N/A
Relapses / year (CsA vs FK506) 3.2±0.9 vs 1.3±1.1
FK506
Efficacy of mycophenolate mofetil in pediatric patients with steroid-dependent nephrotic syndrome
Novak I, Frank R, Vento S et al. Pediatr Nephrol 2005;20:1256-8
21 pazienti 2-17 aa trattamento medio 1.5 aa
Riduzione del numero di ricadute
da 0.80 ± 0.41 a 0.47 ± 0.43 ricadute/mese p< 0.02
A prospective study on the use of mycophenolate mofetil in children with cyclosporine-dependent nephrotic syndrome
Fujinaga S, Ohtomo Y, Umino D, Pediatr Nephrol 2007;22:71-76
12 bambini con SNCD che richiedeva terapia con CY-A da lungo tempo (> 1 aa)
MMF in media per 11 mesi (range 6-42) 9 su 12 sospeso la Cy-A
3 su 12 ridotta la dose da 3.5 ± 1.3 a 1.5 ± 2.4 ± mg/Kg/die Ricadute ridotte da 2.7 ± 1.6 a 0.6 ± 0.9 episodi/anno
Il futuro è nei “biologici”???
Rituximab therapy for steroid-dependent minimal change nephrotic syndrome
Gilbert RD, Hulse E. Pediatr Nephrol 2006;21:1698-700
Unexpected efficacy of rituximab in multirelapsing
minimal change nephrotic syndrome in the adult: first case report and pathophysiological considerations
François H, Daugas E, Bensman A. Am J Kidney Dis 2007;49:158-61
Is there a role for rituximab in the treatment of idiopathic childhood nephrotic syndrome?
Smith GC. Pediatr Nephrol 2007;22:893-898
Figure 2. Box plot of the number of NS relapses over 1 year of follow-up after rituximab administration, and during the year before rituximab administration in the study group as a whole (overall), and in different age (children versus adults) and diagnosis (MCD/MesGN versus FSGS) subgroups considered separately.
Rituximab in Steroid-Dependent or Frequently Relapsing
Idiopathic Nephrotic Syndrome CLINICAL RESEARCH www.jasn.org
Figure 6. Rituximab allowed to significantly reduce the steroid therapy doses. Box plot of per-patient daily steroid maintenance dose administered to prevent NS recurrences at the time of rituximab administration (baseline) and at 1 year after treatment administration (left), and cumulative steroid dose administered to treat all NS recurrences (middle) and each single NS recurrence (right) observed over 1 year of follow-up after rituximab administration and during the year before rituximab administration. All data are adjusted for patient body weight.
Clinical Disorder Gene Locus Inh. Gene Product Age Onset OMIM Slit-diaphragm and podocyte-associated disease
Cong.NS Finnish type NPHS1 19q13.1 AR Nephrin Infancy 256300
SRNS/FSGS NPHS2 1q25-31 AR Podocin 3 mo-adult 600995
FSGS CD2AP 6p12 AD CD2AP Adult 604241
FSGS TRPC6 11q21-22 AD TRPC6 Adult 604241
FSGS ACTN4 19q13 AR α-Actinin-4 Late 603278
DMS/FSGS PLCE1 10q23 AR Phospholip.Cε Childhood 608414
Syndromic podocyte disorders
Denys-Drash syndrome WT1 11p13 AD WT1 Infancy 194080
Frasier syndrome WT1 11p13 AD WT1 Infancy 136680
Nail-patella syndrome LMXB1 9q34 AD LMXB1 Late 161200
Pierson syndrome LAMB2 3p21 AR Laminin-β2 chain Infancy 609049
Fabry disease GLA Xq22 chX α-galactosidase A Childhood 242900
Schimke imm-oss. dyspl. SMARCAL1 2q34-36 AR SMARCAL1 Infant-Child. 242900
CD151 deficiency CD151 11p15 AR CD151 Adolescence 609057
COQ2 nephropathy COQ2 4q21-22 AR para-hydroxybenzoate-
polyprenyltransferase Infancy 609825 CoQ10 deficiency PDSS2 6q21 AR prenyl diphosphate
synthase subunit 2 Infancy 610564
Hinkes, B. G. et al. Pediatrics 2007;119:e907-e919
Slit-diaphragm gene mutations in NS during the 1st year of life
Grazie per l'attenzione
C’è un razionale?
C’è una forte evidenza che le recidive di SN sono mediate dalla produzione di citochine
Le interleuchine implicate sono la IL-2 IL-4 IL-13
Le recidive sono scatenate da infezioni virali
Role of respiratory viruses in exacerbations of primary nephrotic syndrome.
MacDonald N, Wolfish N, Maclaine P, et al. J Pediatr 1986;108:378–82.
Th1 and Th2 cytokine mRNA profiles in childhood nephrotic syndrome: evidence for increased IL-13 mRNA expression in relapse.
Yap H, Cheung W, Murugasu M, et al. J Am Soc Nephrol 1999;10:529–37.
Le dosi elevate di steroidi usate nella terapia del primo episodio di SN possono causare una importante
soppressione adrenocorticale.
Association of postmedication hypocortisolism with early first relapse of idiopathic nephrotic syndrome. Leisti S,
Hallman N, Koskimies O, et al Lancet 1977;2:795–6.
Idiopathic nephrotic syndrome. Prevention of early relapse.
Leisti S, Koskimies O, Perheentupa J, et al BMJ 1978;1:892.
Questo è un rischio noto di precoce recidiva e una
aggiunta di una piccola dose di steroide sembra prevenire queste recidive precoci
La soppressione adrenocorticale c’è anche nei bambini con SN in trattamento prolungato con steroidi a gg alterni e questo può giocare un ruolo nelle recidive
Adrenocortical suppression in nephrotic syndrome.
Abeyagunawardena AS, Huchinson C, Hindmarsh P. Arch Dis Child 2003;88:A67
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