Elenco delle tabelle List of tables

(1)

Elenco delle tabelle

List of tables

Tabella 1 Studi in vitro, in vivo ed ex vivo, condotti prima del 2000,

sulla genotossicità dell’arsenico 14

Table 1 In vitro, in vivo and ex vivo studies, conducted before 2000, on arsenic genotoxicity

Tabella 2 Studi in vitro, condotti tra il 2000 ed il 2013, sulla

genotossicità dell’arsenico 17

Table 2 _In vitro studies from 2000 to 2013 on arsenic genotoxicity

Tabella 3 Studi in vivo, condotti tra il 2000 ed il 2013, sulla

Table 3 _In vivo studies from 2000 to 2013 on arsenic genotoxicity

Tabella 4 Studi ex vivo, condotti tra il 2000 ed il 2013, sulla

Table 4 _Ex vivo studies from 2000 to 2013 on arsenic genotoxicity

Tabella 5 Studi epidemiologici sull’associazione tra arsenico nelle

acque potabili e cancro del polmone 22 Table 5 Epidemiological studies on the association of arsenic in drinking

water and lung cancer

Tabella 6 Studi epidemiologici su elevate concentrazioni di arsenico

nelle acque potabili (≥150 µg/L) e cancro della vescica 23 Table 6 Epidemiological studies on high arsenic concentration in drinking

water (≥150 µg/L) and bladder cancer

Tabella 7 Studi epidemiologici su concentrazioni da basse a moderate di arsenico nelle acque potabili (<150 µg/L) e cancro della vescica

24 Table 7 Epidemiological studies on low-to-moderate arsenic concentration

in drinking water (≥150 µg/L) and bladder cancer

Tabella 8 Studi epidemiologici sull’associazione tra arsenic nelle

acque potabili e cancro del fegato e dei reni 25 Table 8 Epidemiological studies on the association of arsenic in drinking

water and liver and kidney cancer

Tabella 9 Esposizioni a concentrazioni da basse a moderate di

arsenico (<150 µg/L) nelle acque potabili e cancro 30 Table 9 Exposure to low-to-moderate arsenic concentration (<150 µg/L) in

drinking water and cancer

Tabella 10 Esposizioni a concentrazioni da basse a moderate di

arsenico (<150 µg/L) nelle acque potabili e lesioni cutanee 33 Table 10 Exposure to low-to-moderate arsenic concentration (<150 µg/L) in

drinking water and cutaneous lesions

arsenico (<150 µg/L) nelle acque potabili ed effetti sul sistema cardiovascolare

35 Table 11 Exposure to low-to-moderate arsenic concentration (<150 µg/L) in

drinking water and effects on cardiovascular system

arsenico (<150 µg/L) nelle acque potabili e diabete 38 Table 12 Exposure to low-to-moderate arsenic concentration (<150 µg/L) in

(2)

drinking water and diabetes

arsenico (<150 µg/L) nelle acque potabili ed effetti sul sistema respiratorio

drinking water and effects on respiratory system

arsenico (<150 µg/L) nelle acque potabili ed effetti avversi della riproduzione

drinking water and adverse reproductive effects

Tabella 15 Esposizione ad arsenic e metilazione del DNA 51 Table 15 Arsenic exposure and DNA methylation

Tabella 16 Esposizione ad arsenico e modificazioni istoniche 55 Table 16 Arsenic exposure and histonic modifications

Tabella 17 Alterazioni nei miRNA mediate dall’arsenico 57 Table 17 Arsenic-mediated miRNA modifications

Tabella 18 Tabella delle numerosità campionarie dei dati raccolti,

stratificati per area, per sesso e per classi di età 62 Table 18 Table of sample size of data collected, stratified by area, sex and

age classes

Tabella 19 Analisi di mortalità e analisi di morbosità per i comuni di

Civita Castellana e di Ronciglione 66 Table 19 Mortality analysis for municipalities of Civita Castellana and

Ronciglione

Tabella 20 Analisi di mortalità e analisi sui ricoverati per il comune di

Abbadia San Salvatore 67

Table 20 Mortality and hospitalization analysis for Abbadia San Salvatore municipalità

Tabella 21 Analisi di mortalità e di morbosità per il comune di Gela 71 Table 21 Mortality and morbidity analysis for Gela municipalità

Tabella 22 Relazioni tra variazioni individuali nel metabolismo e nella

tossicità dell’arsenico col polimorfismo Met287Thr del gene AS3MT

73 Table 22 Relationships among individual variations in arsenic metabolism

and toxicity with Met287Thr polymorphism inAS3MT gene

Tabella 23 Variabili selezionate per l’analisi esplorativa 80 Table 23 Variables selected for explorative analysis

Tabella 24 Concentrazioni delle specie di arsenic misurate, sul totale

dei soggetti e per sesso 89

Table 24 Concentrations of arsenic specie measured on the total of the subjects and by sex

Tabella 25 Mediana dei valori degli indici di metilazione individuali 91 Table 25 Median of the individual methylation index values

Tabella 26 Mediana dei valori del rapporto individuale tra As(III) e

As(V) 92

Table 26 Median of the values of the individual ratio between As(III) and As(V)

Tabella 27 Medie geometriche di Asi per area e per sesso con i relativi

intervalli di confidenza al 95% di probabilità 92 Table 27 iAs geometric means by area and sex with confidence intervals at

(3)

95% probability

Tabella 28 Medie geometriche di Asi+MMA+DMA per area e per sesso

con i relativi intervalli di confidenza al 95% di probabilità 93 Table 28 iAs+MMA+DMA geometric means by area and sex with confidence

intervals at 95% probability

Tabella 29 Confronto tra le variabili più interessanti emerse dagli studi

effettuati per Asi sulle quattro aree, nei modelli congiunti

M+F e nei modelli specifici per maschi e per femmine

96 Table 29 Comparison among the most interesting variables emerged from

studies on iAs carried out in the 4 areas, in M+F models and in specific models for males and females

Tabella 30 Confronto tra le variabili più interessanti emerse dagli studi

effettuati per Asi+MMA+DMA sulle quattro aree, nei modelli

congiunti M+F e nei modelli specifici per maschi e per femmine

97

Table 30 Comparison among the most interesting variables emerged from studies on iAs+MMA+DMA carried out in the 4 areas, in M+F models and in specific models for males and females

Tabella 31 MG and RMG grezzo per zona, consumo di pesce nei tre

giorni precedenti il prelievo, AS3MT e GST-T1 100 Table 31 MG and RMG by area, sex, fish consumption 3 days before the

sampling, AS3MT and GST-T1

Tabella 32 Matrice di correlazione tra le variabili del questionario

selezionate 105

Table 32 Correlation matrix among variables selected from the questionnaire

Tabella 33 Analisi delle associazioni tra IMT e concentrazioni di Asi 108 Table 33 Analyses of the associations between IMT and iAs concentrations

(4)

Elenco delle figure

List of figures charts

Figura 1 Meccanismi epigenetici. I geni attivamente trascritti sono associati

a regioni di cromatina accessibile (decondensata) mentre geni silenti dal punto di vista della trascrizione sono spesso localizzati in regioni della cromatina inaccessibili (condensata). La metilazione del DNA può avvenire nei siti CpG delle regioni promotori dei geni; l’ipermetilazione del promotore è comunemente associata al silenzia mento genico e la de metilazione del promotore all’espressione genica. I miRNA sono piccoli RNA non codificanti che regolano l’espressione degli RNA messaggeri complementari.

44

Figure 1 Epigenetic mechanisms. Actively transcribed genes are associated with accessible (decondensated) chromatin regions while genes that are transcriptionally silent are often located in inaccessible (condensed) chromatin regions. DNA methylation can occurs in CpG sites of gene promoter regions; promoter hypermethylation is commonly associated with gene silencing and promoter demethylation with gene expression. miRNA are small non-coding RNAs that regulate the expression of complementary messenger RNAs, e.g. blocking protein translation.

Figura 2 _{Il metabolismo dei folati è un pathway critico centrato sui folati ed}

ha un ruolo fondamentale nella sintesi del DNA, nella metilazione dei substrati e nella sintesi di GSH

46 Figure 2 One carbon metabolism is a critical pathway centered around folate and

has a central role in DNA synthesis, in substrates methylation and in GSH synthesis

Figura 3 Possibile meccanismo molecolare per la cancerogenesi indotta da

arsenico 60

Figure 3 Possible molecular mechanisms involved in arsenic-induced carcinogenesis

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Elenco dei grafici

List of charts

Grafico 1 Distribuzione di Asi nei campioni, per area e per sesso (la

linea rossa indica il riferimento per Asi di 1,5µg/L)

87 Chart 1 iAs distribution in samples, by area and sex (the red line represents

the reference value for iAs of 1,5 µg/L)

Grafico 2 _{Distribuzione di Asi+MMA+DMA nei campioni, per area e per}

sesso (la linea rossa indica il riferimento per Asi di 15µg/L) 88 Chart 2 iAs+MMA+DMA distribution in samples, by area and sex (the red line

represents the reference value for iAs+MMA+DMA of 1,5 µg/L)

Grafico 3 Ripartizione delle specie di arsenic misurate, per area e per

sesso 89

Chart 3 Repartition of arsenic species measured on the total of the subjects and by sex

Grafico 4 Ripartizione delle specie di arsenico misurate, per area e per

sesso 90

Chart 4 Repartition of arsenic species measured by area and sex

Grafico 5 Grafico delle medie geometriche di Asi per area e sesso con i

relativi intervalli di confidenza al 95% di probabilità 93 Chart 5 Chart of iAs geometric means by area and sex with confidence

intervals at 95% probability

Grafico 6 Grafico delle medie geometriche di Asi+MMA+DMA per area e

sesso con i relativi intervalli di confidenza al 95% di probabilità

94 Chart 6 Chart of iAs+MMA+DMA geometric means by area and sex with

confidence intervals at 95% probability

Grafico 7 Differenze aggiustate di IMT medio tra i soggetti con Asi<3,86

µg/L e Asi≥3,86 µg/L 108

Chart 7 _{Adjusted differences of mean IMT among subjects with iAs<3},86 µg/L and iAs≥3,86 µg/L

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Elenco delle abbreviazioni

List of abbreviations

A

AC Aberrazioni Cromosomiche - Chromosomal aberrations

AMIS Abbattimento mercurio e idrogeno solforato - Mercury and

hydrogen sulfide knocking down

APE-1 Endonucleasi apurinica/apirimidinica - Apurinic/Apyrimidinic

Endonuclease

ARPAT Agenzia Regionale per la Protezione dell’Ambiente, Toscana -

Regional agency for environmental protection, Tuscany

As Arsenico - Arsenic

Asi-iAs Arsenico inorganico - Inorganic arsenic

As(III) Arsenico trivalente - Trivalent arsenic As(V) Arsenico pentavalente - Pentavalent arsenic

ASHRAM Valutazione dei rischi sulla salute indotti da arsenico ed epidemiologia molecolare – Arsenic Health Risk Assessment and

Molecular epidemiology

AsO3 Triossido di arsenico - Arsenic trioxide

As-TP53

(low)HBEC Arsenite-transformed immortalized p53-knocked down Human Bronchial Epithelial Cells

AS3MT Arsenite Metiltransferasi - Arsenite methyltransferase AS3MT

Met287Thr Polimorfismo Metionina 287 Treonina del gene AS3MT -Polymorphism methionine287threonine of AS3MT gene

ATSDR Agenzia per le sostanze tossiche e registri di patologia - Agency for

Toxic Substances and Disease Registry

B

BER Riparazione per escissione di base – Base Excision Repair BFD Malattia dei piedi neri - Blackfoot Disease

C

C Citosina - Citosine

CB Cordone ombelicale – Cord Blood

CBS Cistationina β sintasi - Cystathionine beta synthase

CDC Centro per il controllo delle malattie – Centre for Disease Control CE Comunità Europea - European community

CHO Ovaio criceto cinese – Chinese Hamster Ovary

CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche – National Research Council CoA Coenzima A – Coenzyme A

CSC Concentrazione Soglia di Contaminazione - Threshold concentration

of contamination

(7)

D

DAPK Proteine chinasi associate alla morte – Death-Associated Proteine

Kinase

DHF Diidrofolato - Dihydrofolate

DMA(III) Acido dimetilarsonoso - Dimethylarsonous acid DMA(V) Acido dimetilarsinico - Dimethylarsinic acid DNMT DNA metiltransferasi – DNA methyltransferases DS Deviazione Standard – Standard deviation

dTMP Deossitimidina monofosfato – deoxythymidine monophosphate dUMP Deossiuridina monofosfato – deoxyuridine monophosphate

E

EFSA Autorità europea per la sicurezza alimentare - European Food Safety

Authority

EPA Agenzia per la protezione dell’ambiente – Environmental Protection

Agency

E-PRTR Registro europeo delle emissioni e dei trasferimenti - European

Pollutant Relase and Transfer Registry

ERK Chinasi regolate dai segnali extracellulari - Extracellular

signal-Regulated Kinases

F

F Femmine - Females

FAO Organizzazione delle Nazioni Unite per l’alimentazione e l’agricoltura - Food and Agriculture Organization of the United

Nations

FISH Ibridazione in situ fluorescente - Fluorescence In Situ Hybridization

G

G Guanina - Guanine GSH Glutatione - Glutathione

GST Glutatione S-transferasi – Glutathione S-tansferase

GST-M1 Glutatione S-transferasi M1 - Glutathione S-transferase M1

GSTO Glutatione S-transferasi omega - Glutathione S-transferase Omega GST-O1 Glutatione S-transferasi O1 - Glutathione S-transferase O1

GST-P1 Glutatione S-transferasi P1 - Glutathione S-transferase P1 GST-T1 Glutatione S-transferasi T1 - Glutathione S-transferase T1

H

HAT Istone acetiltransferasi – Histone Acetyl Transferases Hcy Omocisteina - Homocysteine

HDAC Istone deacetilasi – Histone Deacetylases

HEALS Studio longitudinale sugli effetti dell’arsenico sulla salute – Health

Effects of Arsenic Longitudinal Study

hOGG1 8-ossiguanina DNA glicosidasi 1 umana - Human 8-oxoguanine DNA

glycolase

HPLC Cromatografia liquida ad alta prestazione - High Performance Liquid

(8)

Chromatography

HR Rischio di pericolo – Hazard Risk/Rapporto dei rischi – Hazard

Ratio

I

IARC Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro - International

Agency of Research on Cancer

IC Intervallo di confidenza – Confidence Interval Iper Ipermetilazione - Hypermethylation

Ipo Ipometilazione - Hypomethylation IR Tasso di incidenza – Incidence Rate

IRR Rapporto tra tassi di incidenza – Incidence Rate Ratio

J

JECFA Comitato congiunto di esperti FAO/WHO – Joint FAO/WHO Expert

Committee on Food Additives

L

LOD Limite di rilevabilità - Limit Of Detection

M

M Maschi - Males

MAP Pressione sangue arterioso – arterial blood pressure

MAT Metionina adenosil transferasi – Methionine Adenosyl Transferases MCL Livello massimo di contaminante - Maximum Contaminant Level Me3As Trimetilarsina - Trimethylarsine

MG Media Geometrica - Geometric mean

MMA(III) Acido monometilarsonoso - Monomethylarsonous acid MMA(V) Acido monometilarsinico - Monomethylarsinic acid miRNA microRNA - microRNA

MN Micronuclei - Micronuclei

MN-RET Micronuclei reticulociti - MicroNuclei-Reticulocytes MRL Livello minimo di rischio - Minimal Risk Level MTR Metionina sintasi – Methionine synthase

N

NaAsO2 Arsenite di sodio - Sodium arsenite

Na3AsO4 Arsenato di sodio - Sodium arsenate

ND Non Disponibile – Not available

NHANES Sorveglianza su salute nazionale e sulla nutrizione – National Health

and Nutrition and Examination Survey

NRC Consiglio nazionale della ricerca - National Research Council Ns Non statisticamente significativo – not statistically significant

(9)

O

OR Rapporto degli odds - Odds Ratio

P

PBL Linfociti del sangue periferico - Peripheral Blood Lymphocytes p.c. Peso corporeo - Body weight

PMI Indice di metilazione primaria - Primary Methylation Index POR Rapporto tra odds di prevalenza – Prevalence Odds Ratio PP Pressione di polso – Pulse Pressure

PR Tasso di prevalenza – Prevalence Rate

PTWI Assunzione provvisoria tollerabile settimanale - Provisional

Tolerable Weekly Intake

R

RD Differenza tra tassi – Rate Difference

RMG Rapporto delle Medie Geometriche - Geometric mean ratio ROS Specie reattive dell’ossigeno - Reactive Oxygen Species

RR Rapporto dei rischi-Risk Ratio o Rischio Relativo - Relative Risk

S

SAM S-Adenosil Metionina - S-Adenosyl Methionine SAH S-adenosil omocisteina - S-Adenosyl Homocysteine

SCE Scambio di cromatidi fratelli - Sister Chromatid Exchange

SEpiAs Sorveglianza Epidemiologica in aree interessate da inquinamento di arsenico di origine naturale e antropica – Epidemiological

Surveillance in areas characterized by natural and antropogenic arsenic pollution

SHE Embrione criceto siriano – Sirian Hamster Ovary

SHR Rapporto standardizzato di ospedalizzazione - Standardized

Hospitalization Ratio

SIR Rapporto standardizzato di incidenza - Standardized Incidence Ratio SIVR Società Italiana Valori di Riferimento - Italian society of reference

values

SMI Indice di metilazione secondaria - Secondary Methylation Index SMR Rapporto standardizzato di mortalità - Standardized Mortality Ratio SNP Polimorfismo a singolo nucleotide – Single Nucleotide Polymorphism SOD1 Superossido dismutasi 1 – Superoxide dismutase 1

T

TCC Carcinoma delle cellule transizionali – Transitional Cell Carcinoma THF Tetraidrofolato - Tetrahydrofolate

tio-DMA(V) Acido tiodimetilarsinico - Thio-dimethylarsinic acid TFC Codice alimentare turco - Turkish Food Codex TMAO Ossido di trimetilammina - Trimethylamina N-oxide TYMS Timidilate sintetasi – Thymidylate synthetase

(10)

U

UE Unione Europea – European union

USEPA Agenzia statunitense per la protezione dell’ambiente - United States

Environmental Protection Agency

W

WHO Organizzazione mondiale della salute - World Health Organization w.w. Peso bagnato – Wet Weight

X

X Substrato che può essere metilato – Substrate that can be

methylated

XRCC-1 X-ray repair cross-complementing group 1

XRCC1

Arg399Gln Polimorfismo Arginina 399 Glutammina del gene di XRCC-1

5

5-hmc 5-idrossimetilcitosina – 5-hydroxymethylcytosine 5-methylTHF 5-metiltetraidrofolato – 5-methyltetrahydrofolate

5,10-methyleneTHF 5,10-metilenetetraidrofolato – 5,10-methylenetetrahydrofolate

8

8-OHdG Idrossi-2’-deossiguanosina – 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine