NDE: Ci scusiamo se qualche parola é stata saltata, abbiamo fatto del nostro meglio. Buona lettura
IL SISTEMA ENDOCRINO – A.D.E. PROF. TUSCANO
Il sistema endocrino è un sistema di comunicazione ed è integrato con quello nervosoper quanto concerne il controllo ormonale. Soltanto nei mammiferi– ossia negli essere superiori –esso è organizzato in ghiandole. Negli altri organismi ci sono invece delle cellule totipotentiche, a seconda delle esigenze, acquisiscono la funzione di produzione di ormoni.
I meccanismi attraverso il quale il sistema endocrino agisce è quello a distanza, ma esistono anche un meccanismo paracrino (a livello della stessa struttura, regolazione di diverse cellule da parte degli ormoni prodotti) ed un meccanismo autocrino, di autoregolazione.
Caratteristiche del sistema endocrino:
Il sistema endocrino è costituito da un insieme di ghiandole che sono governate dall’ ipotalamo: è unsistema di controllo centrale(va a controllare tiroide, reni, pancreas, gonadi, …). Tutti i meccanismi endocrini sono regolati dal feedback e se questo non sussistesse, potremmo avere una produzione infinita di ormoni ipofisari con conseguente aumento degli ormoni prodotti dalle ghiandole stimolate. L’ endocrinologia si basa su questo sistema, quindi è importantissimo per comprendere la patologia endocrina. Il feedback può essere lungo (tra ipotalamo, ipofisi e ghiandole)ocorto (tra ipotalamo e ipofisi).
Il sistemapermette all’ organismo di interagire con l’ambiente incui vive. Ad esempio, se si mangiano solo proteine, il pancreas è silente; se si ingeriscono grassi, comincia ad avere un certo tipo di attività; se si mangianogli zuccheri,risponde in maniera “pesante”con un picco di insulinaper liberare il sangue dallo zucchero.
Un altro meccanismo da ricordare è la resistenza del recettore, ovvero la desensibilizzazione. Un soggetto tendenzialmente obeso è insulino-resistente e tende a produrre più insulina. Il muscolo, a causa della riduzione dell’attività del recettore, non è in grado di rispondere in maniera adeguata allo stimolo di insulina per far passare lo zuccheroall’ interno; di conseguenza si ha una situazione di sofferenza a livello tissutale e viene prodotta ancora più insulina. L’ insulina in eccesso va a fare altri lavori, per esempio trasformare l’eccesso di zucchero in trigliceridi.In un soggetto diabetico invece è correlata all’ iperglicemia, alterazione più frequente in tale malattia (da non confondere con l’ipercolesterolemia, altro meccanismo patogenetico).
Tra i ritmi di produzione circadiani vi è quello del cortisolo. Esso èha una produzione massima al mattino perchè serve per svegliarci, poi in minore quantità durante la giornata, fino a raggiungere livelli bassi la sera. Il cortisone, l’anti infiammatorio più importante che noi abbiamo a
disposizione, non lo si prescrive per la sera, altrimenti si altera il ritmo circadiano e il soggetto non dorme più. Quindi è molto importante conoscere i ritmi circadiani con andamento inferiore a 24h.
Come sono secrete le gonadotropine?
Per poter rispondere a tale domanda bisogna prima sapere con che soggetto si ha a che fare:
in un soggetto prepubere infatti le gonadotropine non hanno ritmo e quindi non si può analizzare come vengano secrete; nel soggetto ormai pubere invece quest’analisi è possibile, in quanto le gonadotropine hanno ritmo.
Quando le gonadotropine vengono secrete in quantità maggiori rispetto alla norma, desensibilizzano il recettore, quindi l’ovaio e il testicolo non rispondono più con la produzione ormonale (questo naturalmente per quanto riguarda i cicli con più di 24h, come il ciclo mestruale).
In base proprio all’acquisizione di quest’ultimo meccanismo, si producono i farmaci che vanno a bloccare la funzione gonadica: nella donna che ha un tumore della mammella-estrogeno positivo - bisogna bloccare la produzione di ormoni per un periodo e, a quel punto,utilizzare unanalogo del gene RH che, somministrato in maniera continua, va a bloccare il recettore.
Come ci si regola in ambito della patologia?
E’ fondamentale ricordare l’importanza della “medicina fatta di contatto”: nonostante la tecnologia che sta evolvendo in maniera consistente - ed è sicuramente uno strumento utilissimo - ed una burocratizzazione dei sistemi, rimane comunque necessario avere un approccio clinico; il contatto con il paziente infatti dà molte informazioni (ad
esempio,osservando la pelle di un paziente ipotiroideo - a primo impatto - sembra essere quella del “pollo”, toccandola - in seconda analisi - si sente sotto le mani la presenza di tanti microfollicoli, dovuta all’eccesso di TSH che agisce modificando alcuni fattori di crescita del sottocute).
Analizzare il dato che indica che il prodotto – l’ ormone – viene legato a delle proteine (adesso si ha la possibilità della misurazione: la patimmunologia prima e la immunochimica dopo permettono di ottenere in pochissime ore quello che prima si otteneva con gli
esperimenti; ad esempio, la misurazione degli estrogeni veniva ottenuta dalla mutazione di fibre muscolari dall’ utero di coniglia, quindi si aveva un valore con una elevata
approssimazione). La maggior parte degli ormoni, infatti, non essendo idrosolubili (specialmente gli ormoni steroidei), non possono circolare se non legati a proteine.
La proteina più importante ovviamente è l’albumina: se questa è bassa o ci sono dei problemi, ci si dovrebbe aspettare un valore compromesso anche da questo aspetto; ci sono inoltre delle proteine specifiche: la TBG per l’ormone tiroideo, le SHBG per gli ormoni steroidei; queste proteine sono modificate anche dagli ormoni stessi e dalla loro sintesi.
Per esempio: se si misura il cortisolo con l’aldosterone in una donna che prende
estroprogestinico, l’estrogeno, più grosso, stimola poi la produzione di SHBG;il cortisolo risulta alto (non perché è alto, ma perché quello libero è basso, è tutto in relazione alla proteina), ha una clearance più lenta e lo si ritrova nel sangue, cosa che è un problema. Nel caso di un sospetto ipercortisolismo bisogna come prima cosa misurare la pressione (se la pressione è normale, misurare tutti i dati e chiedere al paziente se prende estroprogestinici, evitando in tal caso di poter innescare meccanismi pericolosi).
Bisogna ricordare che non sempre gli ormoni non sempre agiscono come tali (la maggior parte di essi agisce trasformandosi).
Tutta l’endocrinologia si basa su un eccesso e difetto di produzione di ormoni, con relative sintomatologie correlate.
Analisi dei vari ormoni:
GH: ormone responsabile dell’accrescimento ed anche di tutta un’altra serie di fattori.
L’effettore periferico del GH è IGF-1, fattore simile all’insulina, tant’è vero che soggetti con il diabete si può avere falsato il valore di IGF-1.
La creatina è un GH simile prodotto dallo stomaco; a volte, con l’incremento del passaggio anche semplicemente della saliva, quasi inerte al lavoro dello stomaco e di alcuni fattori, il GH, attraverso il meccanismo a feedback, regola in senso negativo, anche attraverso l’ipotalamo, il GHRH (utilizzato per valutare la risposta del soggetto, se ne rilascia troppo o troppo poco).
La somatostatina è un fattore endocrino di regolazione negativa e in un soggetto con un’anomalia o un’iper-produzione di fattori GH simile, la si utilizza per bloccarne la produzione.
Il difetto di GH non porta alterazioni, come per esempio il difetto di ormoni tiroidei, in cui gli arti crescono meno.
L’eccesso di GH porta invece ad una patologia che avrà una sua declinazione, diversa a seconda della chiusura o meno della cartilagine di coniugazione: se il soggetto ha la cartilagine ancora non chiusa si avrà un allungamento delle ossa; in un soggetto con la cartilagine chiusa si avrà un ingrossamento periostale, cioè l’incremento sarà su alcune tipologie di osso e porterà all’ingrandimento di una struttura; il nome stesso della patologia – acromegalia–indica che vi è aumento, soprattutto, di mani e piedi, ma per apposizione.
Il paziente acromegalico va osservato, bisogna conoscere i meccanismi d’azione; il GH di questi soggetti, per esempio, slargail naso, aumenta le distanze, aumenta l’osso mandibolare.
Di solito la diagnosi acromegalia si basa su 4/5/6 anni dall’episodio di malattia ed è l’adenoma ipofisario, che essendo iperattivo (di solito la diagnosi si fa molto rapidamente quando l’adenoma produce ormoni) occupa spazio e non è secernente; in questi la diagnosi è, generalmente, macrotipo (al di sopra di 1cm è macro, al di sotto di 1cm è micro). Questo condiziona l’operabilità del paziente; normalmente, adesso, si interviene per via translabiale: dal fornice superiore si entra nel naso e si va a livello della sella turcica.
A livello della sella turcica si passa con un endoscopio e si fa una chirurgia di rimozione, il paziente deve stare qualche giorno a casa. Dall’immagine si nota come si sia trasformato il disco, la bocca sembra tirata e i denti sembrano effettivamente distanziati.
(Immagine) Queste sono foto di un’altra paziente, nel suo caso va considerata la sua resistenza al trattamento con somatostatina, che è stata perciò sostituita con un farmaco induttore del recettore del GH. Va sottolineata la trasformazione a seguito del trattamento, specialmente le mani prima e dopo, le dita e i piedi, questa è una stasi dei denti che si distanziano e cambiano.
Un altro asse importante è l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, strettamente connesso al concetto di pubertà. Cosa succede? Essa non consiste solo nel raggiungimento di una certa altezza o di una certa età anagrafica, ma nella modifica di una serie di rapporti e di risposte a livello centrale, ovvero il sensore centrale dell’ormone steroideo. Subito dopo il primo anno di vita il maschio e la
femmina producono ormoni quasi del tutto sovrapponibili a quelli dell’adulto, soprattutto nei primi 6 mesi. La femmina spesso, dopo la nascita, può presentare subito un ingorgo mammario o, spesso dopo un mesetto, anche delle perdite ematiche vaginali che possono spaventare il genitore: queste sono semplicemente l’espressione di un’estrogenizzazione legata al fatto che l’ipofisi materna, con le sue gonadotropine, ha sensibilizzato il sistema della bambina. Inoltre si riscontra un silenzio nel primo anno, perché aumenta la sensibilità inibitoria a livello centrale che successivamente si fa sempre meno importante, e servono sempre più ormoni per poterla bloccare. Iniziano così ad esserci degli spike durante la notte, durante il sonno, così come avviene per la crescita e il Gh. La sensibilità,man mano, si modifica.
È importante capire quali possono essere i risvolti a livello terapeutici: perché esistono casi di bambini che entrano in pubertà a 6 anni, perché questo meccanismo è alterato, o si attiva prima, o produce più androgeni perché magari c’ una sindrome a livello genitale,cioè una produzione androgenica a livello del surrene.
In quest’ultimo caso, ovviamente, all’inizio si parlerà di una pseudo prepubertà precoce, perché gli ormoni non sono prodotti dalle gonadi, ma dal surrene; poi però il meccanismo verrà messo in moto, e infatti in questi pazienti va sempre indagato anche l’asse, perché prima o poi questo si attiva ma si attiva sempre per lo stesso meccanismo fisiologico, per cui piano piano andrà a sensibilizzare il ciclo di ormoni, e questo consente di agire su questi pazienti sempre con lo stesso analogo del GnRH per bloccare la produzione di ormoni.
(Immagine) Si notano gli spike delle gonadotropine, durante la pubertà, durante il sonno (fase rem), che ovviamente determinano a livello gonadale la produzione di ormoni steroidei che vanno a stimolare il tutto.
Come si abbattono? Sono necessari specifici dosaggi ormonali. A volte su questi bambini vengono praticati numerosi prelievi senza essere stati prima attentamente osservati: è necessario ricordare che nella fase prepuberale non c’ seno, perché il segno dell’inizio della pubertà è l’aumento del cordone mammario, che progredisce con certi tempi che possono essere più o meno lunghi, possono variare da soggetto a soggetto, ma quei tempi vanno rispettati. Il bambino va osservato dopo 3 mesi, poi dopo 6 mesi, il tempo vi dice tutto. Spesso ad alcuni pazienti viene diagnosticata una amenorrea primaria ma la prima cosa da fare è vedere se questi hanno sviluppato i caratteri sessuali secondari: se è sì, è ovvio che le ovaie e i testicoli funzioneranno correttamente. I caratteri sessuali secondari da analizzare nella femmina sarà l’aumento del seno, nel maschio sarà invece l’incremento del pene e la crescita di qualche pelo in più, elementi che permettono di capire se quel soggetto sta andando incontro a una (...) ma a quel punto si potrà capire che il paziente non si trova effettivamente in amenorrea primaria. Si tratterà più probabilmente di mancata attivazione del sistema, mancanza di l’ovulazione, oppure della presenza di un diaframma che impedisce la fuoriuscita del sangue mestruale, come un' imene imperforato. Queste valutazioni possono essere fatte solo con delle solide basi di fisiologia clinica, perciò va dedicato del tempo a questo esame.
(Immagine) Questa è un’altra interessantissima valutazione di ciò che può essere il perdere precocemente la funzione mestruale. Alla nascita la femmina nasce con un suo patrimonio di ovociti primordiali, che già ai primi anni di vita (5, 6 fino a 8 anni) si riducono di circa il 30-40% e poi man mano, dalla pubertà in poi, vanno riducendosi fino alla menopausa. Questa curva di riduzione,
però, può essere anche più accelerata: il soggetto può andare incontro a perdita di funzione mestruale già a 15-16 anni. Questo è un dato di rischio, perché non c’ nessun meccanismo di intervento, solo la possibilità di intervento sull’eventuale sorella della paziente che potrebbe avere la stessa genetica, perché è a causa di alcuni geni espressi che si arriva a questo consumo eccessivo di ovociti che vanno in apoptosi.
In questi casi può essere effettuata una conservazione, eseguendo una dissezione parziale dell’ovaio, si lascia da parte in modo tale da reimpiantarlo quando ci si vuole una gravidanza.
Generalmente se non c’ ovulazione non dovrebbe esserci neppure la mestruazione, poiché è generalmente associato a un mancato picco dell’estrogeno e mancata secrezione di progesterone;
non dovrebbe esserci, dunque, neanche accrescimento follicolare. Molte donne però, pur non avendo una normale ovulazione, mestruano regolarmente, magari con cicli normalmente più lunghi.
Il sistema quindi è molto complicato ed è basato su balzi del GnRH che ovviamente sono modulati,secondo il periodo del giorno, dalla produzione di estrogeni e progesterone. Questo è un altro aspetto da studiare bene, ovvero la fisiologia del ciclo mestruale, perché spesso neanche gli specializzandi lo sanno. Nella prima fase del ciclo, è inutile misurare il progesterone, perché il progesterone viene prodotte dal corpo luteo che è la conseguenza dell' ovulazione? Per sapere se il soggetto ovula o non ovula mi basta il progesterone alla 21esima giornata, se supera i 7, quei giorni, è sicuramente ovulatoria.
Perché un soggetto che non ovula a un certo punto cominciaàaàla e ta siàdell’a e,àdellaà es itaàdeiàpeli,à deià apelliàu ti?àPe h àl’ovaioàp odu eàest oge iàaàlivelloàdelleà elluleàdellaàg a ulosa,à aàpe àp odu eà l’est oge oàdeveàesse iàu àsu st ato:àseà o os eteàl'àovoge esiàsapeteà heàp i aàdegliàest oge i ci stanno gliàa d oge i.àSeà o à ’ à uestoàp o essoàovulato io,àgliàest oge ià o àsiàfo a o,à aàsiàfo a oàpiùà androgeni perché le gonadotropine saranno ancora più alte dato che non ci sarà la modulazione negativa degli estrogeni sulle gonadotropine: le gonadotropine, quindi, sono più alte e vanno a stimolare gli a d oge iàeà ui diàe oàl’a e,àl’i sutis o,àià apelliàu tiàe oàià apelliàdi adati.àIlàp o le aà à uello,à dobbiamo instaurare la normale ovulazione, instaurata la normale ovulazione risistemiamo tutta la fa e da.àL’u i oàeffettoàpositivoà à uelloàdell’est oge o:àaà et à i loà ’ àu àpi oàdiàp oduzio eà
estrogenica che agisce entro 14- ào eàsull’LHàeà eaàilàpi oàdell’LH,àdalàpi oàdell’LH,àdopoà / ào eàsiàhaà l' ovulazione. Questo ci interessa fino a un certo punto; pensate che oggi la prima gravidanza di una donna italiana generalmente è intorno ai 34- àa i.àIoàdi oàse p e,àlaà iologiaà àlaà iologia,àl’et à àl’et .àIlà massimo della fertilità è fra i 20 e i 30 anni, al di sopra dei 30 la fe tilit àdi i uis eàeà ui dià ’ àse p eàpiùà richiesta di fertilità medicalmente assistita. E questa conoscenza ci permette di lavorare in quel senso:
tidu ia oàl’est oge o,àà idu ia oàdell’LHàeàa dia oàaàvede eàseàpoià ’ àl’ovulazio eàeàpoiàa ziàsti olia o ancora di più in quei soggetti che non sono più responsivi e che hanno più di 40 o addirittura anche 48-49.
I àalte ativaàalà o poàluteoà heà iàp odu eàp ogeste o e,àseà ’ àg avida za,à iàsa àlaàp oduzio eàdiàh g.à U ’alt aà osaà oltoài te essa teà àl’h gàhaàu 'àazio eàti oideaàugualeàall’Lh,àugualeàall’FSH,àugualeàalàTSH.à I fattiàspessoà uesteàdo eàha oàu ’alte azio eàdegliào o iàti oideiàpe h àl’h gàvaàaàsti ola eàlaà ti oide.à faà ife i e tiàaài agi iàdaà 8: … àEà uestiàso oàgliàese piàdià uesteàsituazioni portate all’est e o:àpazie tiài ào esit àsiaàdiàaffettaàdaài sutis o,àu aàdo aàdiàu aàt e ti aàd’a iààdoveà
p o a il e teà ’ àp epo de a teàl’o esit à aà ’ à ual osaài àpiù:àseàsiàgua daàalleà a elleà iàso oà sintomi di androgenosmo , incremento delle masse muscolari. Le alzatrici di peso che venivano dalla Russia negli anni 80 erano così piene di androgeni che sembravano maschi. Il numero di follicoli nella donna e
ell’uo oà àp essappo oàsov appo i ile,à àlaàde sit àedàilà olo eàdelàpeloà heà àpiù scuro nell' uomo a dare nell' occhio.
Un altro aspetto importante della cooperazione degli androgeni con i fattori di crescita subdurale. questa situazione si chiama adenosi stirica: gli androgeni potenziano i fattori di crescita: il mirio blastopacco, il
ezzodo teàvedeteàa plifi a oàleàpa titeà ? àte i heà o eàseàfosseàu ’a plifi azio eàeàilà olloàsiàfaàtuttoà nero. Mi ricorderò sempre di una ragazzina, 12-13 anni, la cui mamma mi diceva che aveva tentato di lavare il collo con il cif. Ormai abbia oàdeiàfa a iàeffi a issi ià heàso oà lo a tiàdelà e etto eàdelà ? à…..à uellià che mi chiedono sempre mogli e mamme quando le avverto che è un farmaco pesante con effetti collaterali per ché influisce sulle transaminasi. Ma poi guarisce? No fino a che non si risolve il problema primario non siàgua is e,à o à uestoà ettoàu à atto eàt aàl’o o eààeàilà e etto e.àL’o o eà o à ies eàaàfu zio a eà aà
o u ueàsià ies eàaàfa à iàave eàiàpelià aàpoià ua doàsospe doàilàt atta e to…àDo ia oàaiuta tiàaà reinserirti nel gruppo eliminando il fattore di emarginazione.
Questa è la produzione di testosterone durante la vita (mostra figura).Vedete il bambino produce
testoste o eà uasià o eàl’adultoà.àQuiàsiàvaàadài te p eta eà uelloà heàviàdi evoàe .à….. uelloà heàfa ilita la crescita del pene. I bambini che non hanno questo picco, hanno sempre un micropene che poi lo
recuperano, non solo, questo testosterone in questa fase si trasforma in micro testosterone e fa scendere i testicoli nel bambino in cui non sono presenti e, quindi, evita che il criptorchidismo vada oltre il primo anno e crei dei problemi vitali perché il testicolo non può stare a temperature superiori ai 35 36 °C. E questo (sempre indicando la figura) è lo sviluppo puberale del maschio, cioè, nel maschio come vediamo che inizia lo sviluppo puberale? Seguendo il passaggio del testicolo da 2- làaà là illust aàl’o hido et o àeàpoià mano mano il passaggio da 4 a 5. Poi vedete man mano un ingrossamento a cui corrisponde un aumento di testosterone generalmenteàlegatoàadàu aà i i aàpelu iaàpu i aàeàas ella eà heà es o oà o àl’au e toà degli steroidi prodotti dalla surrenale; quindi evita che il criptorchidismo vada oltre il primo anno e crei dei problemi gravi perché il tessuto non può stare a temperature superiori a 35-37°. Lo sviluppo puberale del maschio inizia con il passaggio del testicolo da 2-3 mL a 4 mL come volume prepubere (misurazione mediante l’orchidometro) e poi aumenta fino a 5 mL, valore soglia per la pubertà.
Successivamente è determinante l’aumento di testosterone. Generalmente nella femmina la comparsa della peluria pubica e ascellare è dovuta all’aumento degli steroidi prodotti dalla surrenale. Nel maschio invece il set-point del recettore androgenico è più alto.
Quindi mentre nella femmina la peluria compare anche prima dello sviluppo mammario, nel maschio avviene sempre molto più tardi. La comparsa della peluria nelle bambine non sta ad indicare l’inizio dello sviluppo, masoltanto l’adrenarca: la ghiandola surrenale inizia a produrre ormoni. E’ importante tenere sotto controllo il livello di ormone nel tempo poiché un eccesso di androgeni potrebbe innescare una pubertà anticipata.
Nel maschio il tessuto si attiva invece con una certa lentezza con il raggiungimento della pubertà e l’inizio della spermatogenesi.
Ricapitolando: il set-pointdel recettore nel maschio è molto alto, se nella femmina il valore 100- 150 di testosterone conduce ad uno squilibrio che pare anticipare la pubertà, nel bambino è fisiologico: fino a che il testosterone non arriva a valori di 300-400 la barba non cresce nel maschio.
Quali problemi può portare questo recettore per gli androgeni? mutazioni del recettore androgenico che determinano il sesso fenotipico.
Infatti, il sesso base è quello femminile. Tuttavia, se non c’è produzione da parte del testicolo di androgeni oppure c’è ma manca il recettore, il sesso base femminile non si trasforma in maschile: non c’è la saldatura delle grandi labbra e quindi non si forma lo scroto, non c’è l’incremento della struttura peniena.
Il soggetto rimane dal punto di vista cromosomico un maschio XY ma con genitali femminili.
Purtroppo in queste situazioni la diagnosi nella maggior parte dei casi viene fatta tardi.
Attualmente nelle gravidanze assistite mediante l’amniocentesi si può conoscere il sesso cromosomico. Nel momento in cui, ad esempio, il bambino è XY ma presenta genitali femminili, la patologia è facile da diagnosticare. Tuttavia capitano tutt’ora casi di diagnostica tardiva in pazienti il cui il sesso cromosomico non è stato evidenziato in età fetale.
CASO CLINICO: Una bambina presentata condiagnosi di eccesso di androgenizzazione. Aveva cun clitoride leggermente più grosso del normale. Constatai che la diagnosi fatta era totalmente errata (non era un eccesso ma un difetto di androgenizzazione) sulla base della valutazione della distanza dello sbocco tra l’uretra e l’ano. Generalmente infatti, nella femmina lo spazio uretra-ano è molto più ravvicinato che nel maschio. Questa bambina presentava lo sbocco uretrale molto alto.
Successivamente, mediante palpazione dell’inguine, sentii due masse. Dopo un’ecografia e altri esami emerse che le masse evidenziate erano testicoli e che cromosomicamente il paziente era un XY.
Quelli citati fino ad ora, sono casi di difetti congeniti. Esistono anche sono difetti di testosterone acquisiti: l’ipogonadismo dell’anziano.
Per ipogonadismo dell’anziano si intende una condizione di minore funzionamento della gonade, che determina un’insufficiente produzione di entrambi i prodotti del testicolo: il testosterone e gli spermatozoi. Nei soggetti anziani anche la secrezione di GH e IGF-I è ridotta a causa delle modificazioni della composizione corporea e dello stile di vita.
Molto probabilmente, nell’uomo che invecchia, GH e lGF-l svolgono le funzioni del testosterone.
Per questo motivo in America, all’inizio degli anni 90’ furono effettuati trial clinici miranti a valutare l’effetto di un trattamento con GH in soggetti anziani che evidenziarono un significativo aumento delle masse muscolari e riduzione del tessuto adiposo addominale.
Ma cosa succede somministrando indifferentemente questo ormone? Si inizia la somministrazione del GH ed inizialmente tutto procede nella direzione desiderata: la gente rimane giovane più a lungo, i valori di IGF-I si spostano dal quartile più basso al quartile più alto ma ciò induceva
incremento della mortalità.
Probabilmente l’ipogonadismo dell’anziano è in qualche modo protettivo e dipende molto dal setpoint che si decide e che definisce il giusto livello di testosterone nell’anziano. Non è detto infatti che i disturbi sessuali nell’anziano siano legati alla carenza di testosterone, probabilmente sono legati ad altri problemi,specie metabolici.
GHIANDOLE SURRENALI
cortisolo→ (‘’ormone della sveglia’’) produzione massima al mattino in risposta all’ACTH e poi una progressione durante la giornata. L’eccesso o il difetto a livello centrale e a livello delle ghiandole surrenali può essere letale.
Morbo di Addison periferico: detta anche insufficienza corticosurrenalica cronica che deriva da una severa riduzione della produzione degli ormoni elaborati dalla corticosurrene.
Caratterizzata da iperpigmentazionedovuto all’ACTH che dà melanocortina MSH. Si blocca la spermiogenesi, il cortisolo non viene prodotto, così come i mineralcorticoidi.
Inoltre viene a mancare il meccanismo di inibizione a feedback negativo operato dal cortisolo:
ACTH è ipersecreeto.
In questo soggetto vengono prodotti molti più androgeni e se questo avviene durante la vita fetale ovviamente si va incontro ad una mascolinizzazione dei genitali.
Chiaramente questo è molto rischioso nella femmina. Nel maschio comporta soltanto la nascita del bambino con genitali un po’ più grossi rispetto alla norma e questo non rappresenta un problema.
Ricapitolando: l’ACTH è iperprodotto, sono aumentati gli androgeni ma manca l’aldosterone che fa riassorbire il Na+ a livello renale e quindi Na+ e K+ sono escreti con le urine.
In questo soggetto, se c'è la perdita totale di aldosterone, accade che il sodio è molto basso.
Il bambino, oltretutto, non regola la glicemia; comincia, con un abbassamento del sodio, ad urinare, si disidrata sempre di più e la morte è molto frequente. Generalmente è il maschio che muore, proprio perché non si fa diagnosi. Se i genitali sono come questi un dubbio al medico viene, e quindi va a controllare e fa l'indagine sulla presenza di aldosterone. Ci dovrebbe essere uno screening neonatale così come si fa per la fibrosi cistica e altre malattie genetiche altamente invalidanti. Centri che lo operano sono presenti solo in alcune regioni italiane.
Se passa inosservato – i genitali non sembrano anormali, in questo caso sembra chiaro che il bambino sia un maschio con criptorchidismo, di cui è quindi prevista la discesa dei testicoli – e non viene quindi bloccata, per esempio, l'iscrizione all'anagrafe, poi attuare il cambiamento di sesso è solo uno degli innumerevoli problemi, essendo necessario ricostruire i genitali.
Spesso siopera sul neonato la ricostruzione dei genitali perché si pensa che il soggetto debba crescere con il suo sesso cromosomico e per evitare problemi di inserimento sociale, ma la volontà del paziente arrivato in età puberale si rivela diversa: molte ragazze adeguatamente corrette,se non compensate dal punto di vista ormonale durante l'arco della vita e dello sviluppo, arrivano a 17/18 anni esprimendo il desiderio di diventare maschio, visto che si sentono tali o motivate da una relazione sentimentale già in atto. Ci si trova a quel punto a dover ammettere la difficoltà di una ricostruzione “al contrario”.
(Mascolinizzazione genitali femminili)
La diagnosi neonatale deve quindi accompagnarsi ad un “accanimento di controllo terapeutico”
assoluto perché si rischia di arrivare in queste situazioni. Già il cambiamento di sesso da femmina a maschio non è particolarmente semplice e sono pochi i centri a farlo in maniera sicura, qui ci sarebbero stati tutti i presupposti “naturali” per poterlo fare alla nascita ma a causa dell'intervento pregresso diventa difficile.
CASI CLINICI
CASO 1Un paziente ci fu mandato con presunta diagnosi di criptorchidismo. Abbiamo iniziato l'indagine e scoperto che si trattava di un sindrome adrenogenitale, e che era femmina.
Il risultato del trattamento con cortisonici è stata la crescita delle mammelle, avendo tolto l'inibizione che gli androgeni esercitavano sull'ovaio.
Ovviamente ad un soggetto di 17-18 anni non si può dire di punto in bianco: “Ci siamo sbagliati, sei una femmina e ora diventerai fisicamente tale” - il paziente vorrà continuare la sua vita normalmente e sarà quindi necessaria la rimozione delle mammelle tramite mastectomia, a cui segue una terapia con cortisolo ed androgeni
CASO 2 Paziente presentatosi con la fidanzata, che non era a conoscenza del sesso cromosomico del partner. I genitori di questo paziente, pur avendo ricevuto la diagnosi, si erano rifiutati di farlo curare, crescendolo come maschio. Esternamente la struttura anatomica dei genitali era sovrapponibile a quella di un maschio XY, ma era un XX con sindrome adrenogenitale.
Il suo testosterone era perfetto, e ricordo di aver discusso con lui della totale difficoltà a comunicare alla fidanzata una notizia di questo genere, vista l'importanza della questione, anche in vista di un futuro matrimonio. Comunicammo la diagnosi congiuntamente, con sconcerto della compagna.
Domande:
Perché il nanismo ipofisario è armonico e quello tiroideo è disarmonico?
Perché l'assenza di GH non crea problemi alle cartilagini di coniugazione: l’osso non si allunga, ma non si deforma, a differenza di quello che succede con l'ormone tiroideo che, mancando, inibisce la proliferazione, portando ad un minore accrescimento delle ossa lunghe degli arti. In questo caso il corpo continua a crescere, ma gli arti no, per cui avremo braccia corte e sproporzionate: è il contrario di quello che accade con l'ipogonadismo, dove il tronco si allunga moltissimo ma si allungano anche molto anche le braccia.
Perché pazienti insulino-resistenti vengono trattati con insulina?
Un soggetto con diabete di tipo 2 è un soggetto insulino resistente, che però a lungo andare perde anche la capacità di secrezione di insulina, che andrà quindi supplementata.
Tuttavia il soggetto avrà bisogno di quantità enormi di insulina per vincere la resistenza,tanto da farlo ingrassare in modo esagerato.
Fortunatamente adesso la terapia con insulina è molto più semplice rispetto al passato, avendo l'insulina long-acting che copre 24-18h: prima quindi insulinizziamo il soggetto e poi facciamo dei piccoli fra i pasti per compensare la glicemia.
Vanno comunque somministrati dei farmaci in concomitanza - generalmente metformina, o imidazolici - che favoriscano l'azione dell'insulina sul tessuto bersaglio.
