Capitolo 4. Studio clinico
4.1 Introduzione
Il concetto di “fluid responsivness” si basa sul fatto che un soggetto, definito responsivo, possa rispondere con un aumento della gittata cardiaca in seguito a un bolo di fluidi. Questa risposta è legata alla capacità cardiaca di aumentare la contrattilità a seguito di un aumento del precarico, come descritto dalla legge di Frank Starling. Questo aumento della gittata cardiaca non è riscontrabile in tutti i soggetti e la capacità di predire se effettivamente un paziente tragga beneficio da una somministrazione endovenosa di fluidi o meno, trova forte applicabilità nei pazienti critici e/o in stato di shock dove l'instabilità emodinamica determina ipoperfusione tissutale, che nel tempo può portare a insufficienza d'organo. Per predire la responsività di un paziente ai fluidi può essere utilizzato il parametro SPV, poiché è stato dimostrato essere un efficace indicatore dello stato volemico di un paziente. Esso riflette le variazioni cicliche di pressione arteriosa legate al ciclo respiratorio in un soggetto anestetizzato e ventilato meccanicamente a pressione positiva (Perel et al., 1987).
Poiché un eccesso di fluidi comporta complicazioni quali edema polmonare, aumento dei tempi di cicatrizzazione, ridotta disponiblità di ossigeno, mentre una ridotta somministrazione di fluidi peggiora la perfusione tissutale (Marik et al., 2011), una fluidoterapia mirata al paziente è l'approccio che maggiormente sta prendendo piede per la gestione del paziente critico e/o in fase perioperatoria. Infatti, in diversi studi la riduzione delle complicazioni, del periodo di ospedalizzazione e
del tasso di mortalità sono state associate a una corretta fluidoterapia (Lopes et al. 2007).
4.2 Scopo del lavoro
Lo scopo del presente lavoro è stato quello di utilizzare le variazioni della gittata cardiaca per verificare la validità del parametro SPV come predittore di responsività ai fluidi e di stabilire un valore cut-off di SPV (confermando o meno il valore identificato da Rabozzi & Franci, 2014) per identificare cani responsivi e cani non-responsivi ad un mini fluid-challenge.
L’ipotesi primaria è che cani considerati responsivi ai fluidi, secondo quando definito da Rabozzi & Franci (2014), modifichino la loro gittata cardiaca (e non solo i parametri indiretti quali frequenza cardiaca e pressione arteriosa media) in seguito ad un mini fluid-challenge mentre i non-responsivi non modifichino la loro gittata cardiaca.
L’ipotesi secondaria è che la modifica della gittata cardiaca in cani responsivi ad un mini fluid-challenge sia correlata a modificazioni di frequenza cardiaca, pressione arteriosa e EtCO2.
4.3 Materiali e Metodi
Per questo studio sono stati reclutati diciassette cani giunti all’Ospedale Didattico Veterinario Mario Modenato, che dovevano essere sottoposti ad anestesia generale per studi di diagnostica per immagini o per chirurgia. L'età dei cani era compresa fra 9 e 116 mesi e con un peso compreso fra 13,5 Kg e 36 Kg . I criteri di inclusione nello studio sono
stati la classificazione ASA (stato 1 o 2) e la necessità di effettuare procedure che non comportassero la gestione dell’analgesia durante il periodo dello studio. I criteri di esclusione hanno compreso: patologie a livello cardiaco, soggetti che non potevano tollerare un sovraccarico di fluidi endovenosi, stato ASA superiore o uguale a 3, cani di peso inferiore ai 10 Kg, impossibilità di ottenere un accesso venoso con l’animale sveglio, necessità di una premedicazione con farmaci diversi da fentanyl per via endovenosa (EV).
Tutti i proprietari hanno ricevuto e firmato un consenso informato alla procedura. Tutti gli animali sono stati sottoposti a un esame clinico preoperatorio e ad un prelievo di sangue per eseguire delle analisi (a meno che i proprietari non presentassero già delle analisi di proprietà) comprendenti emocromo strumentale e striscio di sangue, profilo epatico e renale, proteine totali, albumine, globuline, Pt, aPTT, fibrinogeno. Gli animali erano sottoposti a digiuno da almeno 12 ore, ma con possibilità di accedere all'acqua fino a 4 ore prima del loro arrivo in ospedale.
Ad ogni cane dello studio è stata effettuata una tricotomia dell'arto anteriore destro o sinistro per permettere la cateterizzazione della vena cefalica.
Successivamente, i pazienti sono stati preossigenati con un flow by di ossigeno a 2 L/min per almeno 3 minuti e sono stati somministrati fluidi endovenosi (Ringer Lattato 5 mL/kg/h). I cani sono stati quindi premedicati con fentanyl 5 µg/kg EV e dopo circa un minuto sono stati indotti con propofol EV somministrato a effetto fino ad ottenere la perdita del riflesso palpebrale e del tono mandibolare per poter procedere all’intubazione orotracheale.
Dopo intubazione con tubo endotracheale di taglia adatta alla trachea del paziente e insufflazione della cuffia, i pazienti sono stati collegati ad un
circuito ri-respiratorio collegato ad un vaporizzatore di isoflurano, permettendo così il mantenimento dell'anestesia con isofluorano e ossigeno.
Ai soli cani sottoposti a chirurgie è stata cateterizzata anche l'altra vena cefalica per ottenere un secondo accesso venoso, mentre a tutti i cani è stata tricotomizzata l'area metatarsale sinistra per permettere la cateterizzazione dell'arteria metatarsale.
Una volta ottenuto l'accesso arterioso il paziente è stato spostato in sala chirurgica, posto in decubito laterale sinistro e connesso tramite circuito rirespiratorio alla macchina anestesiologica. Qui è stata imposta la ventilazione meccanica tramite ventilazione a volume controllato e con un volume tidalico tale da ottenere una PIP compresa fra 8 e 11 cmH2O.
La frequenza respiratoria è stata impostata in modo tale da mantenere una frazione di fine espirazione di anidride carbonica compresa fra 35-45 mm Hg. L'anestesia è sempre stata mantenuta con una percentuale di isofluorano espirato (EtISO) compreso fra 1,1% e 1,3%. Il monitoraggio del paziente veniva effettutato con monitor multiparametrico tramite elettrocardiogramma, pulsossimetria, pressione arteriosa con tecnica non invasiva (tecnica oscillometrica), anidride carbonica a fine espirazione (EtCO2), monitoraggio della frazione inspirata e ed espirata dell’agente
anestetico e dell'ossigeno e spirometria.
Il catetere arterioso è stato collegato al monitor per la misurazione della gittata cardiaca tramite metodica pulse contour (MostCare ®) tramite una linea riempita di soluzione eparinata e a sua volta collegata al trasduttore di pressione posto all'altezza dell’atrio destro del paziente.
Il monitor è stato impostato inserendo i seguenti dati e parametri: -peso dell’animale;
-pressione venosa centrale (PVC) di 5 cmH2O;
-numero di battiti esaminati su cui calcolare i parametri emodinamici: 5 battiti;
-periodo considerato per il calcolo dei parametri dinamici: 10 secondi; -impostando il parametro di gittata cardiaca misurato come L/min (e non come valore indicizzato).
Dopodiché il monitor è stato calibrato considerando come pressione di gauge (pressione zero) il livello della pressione atmosferica e successivamente è stata osservata la corretta visualizzazione della curva di pressione arteriosa sul monitor.
Dopo aver confermato la stabilità dell’ipnosi e l’efficacia della ventilazione meccanica per alcuni minuti, i seguenti parametri sono stati registrati su una scheda come valori di base (Tbase): frequenza cardiaca (FC), pressione arteriosa media (PAM), gittata cardiaca (GC), volume di eiezione (VE), variazione di pressione sistolica (SPV) espressa in percentuale, frazione espirata di anidride carbonica (EtCO2) e resistenze
vascolari sistemiche (RVS). Ogni valore è stato registrato 3 volte, una ogni trenta secondi, per ottenere valori di base medio: T0 base, T30 Base T60 base.
Dopo aver registrato il baseline è stato eseguito un fluid challenge di 3mL/Kg in siringhe precaricate da 20mL con cristalloidi (Ringer lattato o soluzione fisiologica) durante il tempo di un minuto. I fluidi utilizzati per il fluid challenge sono stati precedentemente riscaldati ad una temperatura di 38°C. Appena finito il fluid challenge i parametri precedentemente descritti sono nuovamente registrati: immediatamente dopo il fluid challenge (T0) e dopo 30, 60, 120, 150 secondi.
Dopo l’ultima registrazione lo studio si riteneva concluso e il paziente veniva trasferito al servizio di diagnostica per immagini o in preparazione per un’eventuale chirurgia e l’anestesia era presa in carico secondo le esigenze del paziente e della procedura.
In caso di ipotensione (MAP < 60 mmHg) durante il periodo di studio lo studio veniva condotto ugualmente, considerando il fluid challenge effettuato come primo trattamento terapeutico rivolto all’aumento della pressione arteriosa. Nel caso di ipotensione persistente dopo il periodo dello studio, questa veniva trattata con atropina 20 µg/kg in caso di bradicardia concomitante, o con dopamina in infusione cominciando con 2,5 µg/kg/min e incrementando la dose in caso di mancata risposta del paziente.
4.4 Analisi statistica
I dati sono stati analizzati per la distribuzione normale mediante il test di d’Agostino e Pearson ed espressi come media e deviazione standard. La media dei valori registrati nei tempi basali è stata confrontata con la media dei valori registrati dopo il bolo con un test T di Student per dati appaiati. I valori registrati dopo il fluid challenge sono stati confrontati con quelli basali con ANOVA ad una via per dati ripetuti con un test di Dunnett come post hoc. Sono stati considerati significativi valori per p < 0,05. Per valori cut-off di SPV % è stata calcolata la sensibilità e la specificità per la discriminazione di responders e non responders per i valori di SPV = 4%, 4,5%, 5% e 6 %.
4.5 Risultati
Diciassette cani erano stati selezionati per questo studio, ma due di questi sono stati esclusi a causa di un'attività respiratoria spontanea
durante lo studio.
I cani sottoposti allo studio avevano un peso medio di 27,8 Kg e un'età media di 30 mesi. I dati di segnalamento di tutti i cani sono riportati nella tabella 4.1.
La dose media di propofol utilizzata per l'induzione dell'anestesia è stata di 5,12 mg/Kg.
L’analisi statistica non ha evidenziato differenze significative tra i valori basali e i valori registrati dopo il fluid challenge per tutti i parametri monitorati.
Tabella 4.1 Segnalamento dei cani sottoposti allo studio.
Età (in mesi) PESO (Kg) SESSO RAZZA
CASO 1 14 29 M Meticcio CASO 2 116 28 M Meticcio CASO 3 89 30 FS Meticcio CASO 4 12 32 MC Labrador CASO 5 13 29,2 MC Labrador CASO 6 13 22 MC Labrador CASO 7 12 27 FI Labrador CASO 8 11 38,5 MI Labrador CASO 9 14 27 FI Labrador CASO 10 12 29 MI Labrador CASO 11 12 26,5 FI Labrador
CASO 12 84 36 FS Pastore Tedesco
CASO 13 24 13,5 FI Meticcio
CASO 14 12 25 FI Labrador
4.5.1 Frequenza cardiaca e pressione arteriosa media
Nessuno dei cani dello studio ha mostrato differenze statisticamente significative in tutti i tempi per i valori di FC e di PAM.
T0ba se T30b ase T60b ase T0 T30 T60 T90 T120 T150 0 50 100 150 tempi b p m FC basa le post fluidi 0 50 100 150 b p m FC
Figura 4.1: nessuna differenza statistica nei valori di frequenza cardiaca pre e post fluid challenge.
Solamente tre cani hanno mostrato una diminuzione della FC superiore al 10%, pari all'11,8%, 32,1%, 15,1%. T0ba se T30b ase T60b ase T0 T30 T60 T90 T120 T150 0 20 40 60 80 100 tempi m m H g PAM basa le post fluidi 40 50 60 70 80 90 100 m m H g PAM
Figura 4.2: nessuna differenza statistica nei valori di PAM pre e post fluid challenge.
4.5.2 Gittata cardiaca e volume di eiezione
Nessuno dei cani inclusi nello studio ha mostrato una variazione statisticamente significativa della gittata cardiaca e del volume di eiezione in tutti i tempi.
T0ba se T30b ase T60b ase T0 T30 T60 T90 T120 T150 0 2 4 6 8 tempi L /m in CO basa le post fluidi 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 L /m in GC
Figura 4.3: nessuna differenza statistica nei valori di gittata cardiaca pre e post fluidi. T0ba se T30b ase T60b ase T0 T30 T60 T90 T120 T150 0 20 40 60 80 tempi m L SV basa le post fluidi 0 20 40 60 80 m L VE
Figura 4.4: nessuna differenza statistica nel valore del volume di eiezione prima e dopo il fluid challenge.
Cinque cani hanno mostrato un aumento della gittata cardiaca superiore al 10% dopo il fluid challenge rispetto al baseline. Quattro cani hanno mostrato un aumento del volume di eiezione superiore al 10% dopo il
fluid challenge rispetto al baseline.
Tabella 4.2 In verde sono evidenziati i casi che hanno mostrato un aumento della gittata cardiaca o del volume di eiezione superiore al 10%.
GC (L/min) pre GC (L/min) post Variazione percentuale GC SV (mL) pre SV (mL) post Variazione percentuale SV CASO 1 3,03 3,13 +3,0 % 36,33 38,50 +5,9 % CASO 2 2,65 2,18 -17,6 % 26,67 22,33 -16,3 % CASO 3 2,80 2,46 -12,2 % 34,67 38,83 +12,0 % CASO 4 3,10 2,87 -7,5 % 43,33 33,50 -22,7 % CASO 5 2,82 3,41 +21,1 % 47,33 51,00 +7,75 % CASO 6 2,90 3,51 +21,0 % 33,00 41,50 +25,75 % CASO 7 2,65 3,01 +13,4 % 29,00 35,60 +22,76 % CASO 8 3,23 3,42 +5,9 % 52,00 51,17 -1,60 % CASO 9 2,92 2,60 -10,9 % 35,00 34,17 -2,4 % CASO 10 3,41 3,23 -5,3 % 47,67 46,33 -2,8 % CASO 11 2,98 3,36 +12,8 % 37,67 39,50 +4,9% CASO 12 3,78 3,10 -18,0% 42,33 36,50 -13,8 % CASO 13 2,79 2,52 -9,7 % 33,00 32,67 -1,0 % CASO 14 4,48 4,38 -2,2 % 62,97 64,10 +1,8 % CASO 15 3,78 4,82 +27,5 % 42,40 55,20 +30,2 %
4.5.3. Systolic Pressure Variation
Nessuno dei cani inclusi nello studio ha mostrato una variazione statisticamente significativa di SPV% in tutti i tempi.
T0ba se T30b ase T60b ase T0 T30 T60 T90 T120 T150 0 5 10 15 20 tempi % SPV basa le post fluidi 0 5 10 15 20 % SPV
Figura 4.5 Valutazione statistica dei valori di SPV: nessun valore statisticamente rilevante.
Il valore medio di SPV% nel nostro studio per l’intera popolazione prima del fluid challenge è stato di 5,63%. Il valore medio di SPV% dopo il fluid challenge è risultato essere aumentato a 6,46 %. I cani che hanno risposto al fluid challenge con un aumento di gittata cardiaca o di volume di eiezione maggiore al 10% avevano un valore medio di SPV% di 6,17 % prima del fluid challenge e 6,12 % dopo il fluid challenge.
Tabella 4.3.Mostra la media del parametro SPV prima e dopo il fluid challenge nelle tre popolazioni: totale dei soggetti, soggetti responsivi e soggetti non responsivi
SPV % Pre fluid challenge Post fluid challenge
Popolazione n=15 5,63% 6,46%
Responsivi n=6 6,17% 6,12%
4.5.4 Resistenze vascolari sistemiche
Nessuno dei cani inclusi nello studio ha mostrato una variazione statisticamente significativa dei valori di resistenze vascolari periferiche in tutti i tempi. T0ba se T30b ase T60b ase T0 T30 T60 T90 T120 T150 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 tempi RVS basa le post flui di 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 d y n ·s /c m 5 RVS
Figura 4.6: i parametri RVS non hanno dimostrato variazioni significative prima e dopo il fluid challenge.
4.5.5 Sensibilità e specificità
I valori di sensibilità e specificità sono stati calcolati su valori cut-off di SPV %, considerano come responsivi (R) cani in cui si aveva un aumento della GC e/o del VE in seguito al bolo di fluidi. Per ogni valore cut-off considerato:
- i veri positivi erano i cani predetti come R che mostravano aumento di GC e VE;
- i falsi positivi erano i soggetti predetti come R ma che non rispondevano ai fluidi;
- i veri negativi erano i cani predetti come non responsivi (NR) che non rispondevano ai fluidi;
- i falsi negativi erano i cani predetti come NR e che non rispondevano ai fluidi.
In tabella 4.4 sono mostrati i valori di sensibilità e specificità calcolati per vari valori cut-off considerati.
Tabella 4.4 Mostra i valori di sensibilità e specificità
VALORE SPV SENSIBILITÀ SPECIFICITÀ ACCURATEZZA
4% 83% 0% 33%
4,5% 50% 33% 40%
5% 50% 55% 53%
6% 33% 66% 53%
4.6 Discussione
I risultati attesi da questo studio prevedevano che un certo numero di cani nella popolazione da noi studiata (identificati come responsivi ai fluidi) aumentassero la loro gittata cardiaca misurata tramite metodica PRAM a seguito di un bolo di fluidi endovenosi. Per la legge di Frank Starling, se il paziente è sulla parte ascendente della curva che mette in relazione precarico e gittata cardiaca, aumentando il precarico con un’espansione volemica si ha aumento della contrattilità cardiaca causato dal maggiore allungamento delle cellule del miocardio ventricolare e un conseguente aumento del volume di eiezione (Cecconi et al., 2011). Nonostante l’analisi della varianza non abbia evidenziato variazioni significative di tutti i parametri durante il periodo studiato, sei cani sono risultati essere responsivi, secondo la definizione per cui un paziente è responsivo ai fluidi se aumenta la sua gittata cardiaca o il suo volume di eiezione di almeno il 10% dopo un fluid challenge (Cecconi et al., 2011). I pazienti responsivi rappresentano nel nostro caso il 40% della
popolazione. Considerando che in medicina umana circa il 50% dei pazienti critici risulta essere responsivo (Michard & Teboul, 2002), il valore riscontrato nel nostro studio è più elevato di quanto ci potremmo aspettare in una popolazione di soggetti sani. Questo risultato potrebbe essere un artefatto dovuto al numero limitato di soggetti nello studio. Dei pazienti responsivi ai fluidi, che chiameremo R, solo uno, il caso 3, era in stato di ipotensione arteriosa, con una PAM inferiore a 60 mmHg, che è passata da un valore medio di 49 mmHg prima a un valore medio di 52 mmHg dopo il fluid challenge, aumentando la pressione arteriosa del 7,5 %. Tra i pazienti R, è stato l’unico caso in cui la pressione arteriosa ha beneficiato della somministrazione del bolo di fluidi. Il caso 7, che partiva con un valore di PAM di 62 mmHg, è passato ad avere un valore medio di 59 mmHg dopo il bolo di fluidi. Tutti gli altri pazienti R avevano valori medi di PAM prima del bolo sopra 60 mmHg e nessuno, a parte il caso 3, ha avuto un aumento della PAM superiore al 5,4% (cfr tabella 4.5). Tra i pazienti non responsivi (NR), solo un cane, il caso 8, aveva un valore di pressione al limite prima dei fluidi, che è rimasto praticamente invariato dopo il fluid challenge, passando da un valore medio di 59 a un valore medio di 60 mmHg.
Molti pazienti hanno mostrato una discesa della pressione arteriosa in seguito al bolo di fluidi. Questo è stato un risultato inaspettato e la sua spiegazione non è chiara.
Per quanto riguarda la frequenza cardiaca, tre cani (casi 2, 3 e 6; cfr tabella 4.5) hanno avuto una discesa della FC superiore al 10%. In due cani (casi 4 e 5), la FC ha subito un aumento. Nel caso 4 l’aumento era considerevole (58,29%) ma non era accompagnato da una variazione della pressione arteriosa. Questa variazione di FC potrebbe essere imputata a varie cause, tra cui un riflesso di Bainbridge (l’aumento di ritorno venoso viene percepito da recettori di stiramento atriali e il tono
vagale viene depresso con una conseguente tachicardia (Crystal & Salem, 2012), ma non si può anche escludere una superficializzazione del cane in anestesia per la manipolazione dovuta alla somministrazione dei fluidi.
Nel caso 5 l’aumento di FC dell’11,44 % era accompagnato da una diminuzione della pressione arteriosa del 14,23 %. L’aumento di FC in questo caso potrebbe essere di origine compensatoria, resta ancora da determinare la causa della discesa della PAM a seguito del bolo di fluidi. Facendo riferimento allo studio di Rabozzi e Franci (2014), per il criterio secondo il quale un paziente è considerato responsivo quando la FC diminuisce del 10% e/o la PAM aumenta del 10%, solo tre cani (casi 2, 3 e 6) risultano responsivi. Di questi tre, solo due (casi 3 e 6) sono effettivamente responsivi per aumento di GC e/o VE. Dunque se si prende in considerazione la variazione di FC e/o PAM per definire i pazienti R, il caso 2 è un falso positivo.
Tabella 4.5 In verde sono evidenziati i casi in cui il paziente è stato considerato responsivo secondo il criterio di aumento della GC o del VE. In giallo sono evidenziati i casi in cui il paziente sarebbe stato considerato responsivo secondo il criterio di aumento della PAM o diminuzione della FC.
Δ FC Pre – post fluidi Δ PAM Pre – post fluidi Responsivo secondo Rabozzi & Franci (2014) Responsivo per aumento GC >15 % Responsivo per aumento VE >15 % CASO 1 -2,9 % +2,72 % NO NO NO CASO 2 -11,78 % -3,27 % SI NO NO CASO 3 -32,09 % +7,5 % SI NO SI CASO 4 +58,29 % +1,1 % NO NO NO CASO 5 +11,44 % -14,23 % NO SI NO CASO 6 -15,06 % -1,18 % SI SI SI
CASO 7 +1,02 % -5,34 % NO SI SI CASO 8 +4,17 % +1,12 % NO NO NO CASO 9 -5,64 % -5,39 % NO NO NO CASO 10 -2,57 % +1,6% NO NO NO CASO 11 +2,77 % -3,87 % NO SI NO CASO 12 -2,67 % -3,73 % NO NO NO CASO 13 -8,79 % +0,71 % NO NO NO CASO 14 -4,69 % -2,57 % NO NO NO CASO 15 -1,54% -4,75 % NO SI SI
L’aumento della contrattilità cardiaca, che segue la legge di Frank Starling, non è sempre proporzionale all'aumento del precarico in maniera lineare (figura 4.6) e una volta raggiunto un valore soglia, ci troviamo nella fase plateau della curva dove l’aumento del precarico, attraverso la somministrazione di fluidi, non esita in un aumento della GC.
Figura 4.7 Curva di Frank Starling, il punto indica l'inizio della fase di plateau (Da www.apsubiology.org)
La capacità intrinseca del cuore di aumentare la gittata dipendentemente dal precarico si esplica solamente se esso lavora nella parte ascendente della curva di Frank Starling. Nei pazienti NR del nostro studio
l’aumento della GC e/o del VE non si è verificato perché probabilmente questi pazienti erano già sul plateau della curva e presentavano già un volume di eiezione massimale che non poteva essere ottimizzato attraverso la somministrazione endovenosa del bolo di fluidi.
I pazienti NR probabilmente non avevano bisogno di ricevere il bolo di fluidi per ottimizzare la loro funzione cardiovascolare, ma la quantità di fluidi che hanno ricevuto in eccesso corrispondeva a soli 3mL/kg. Nel caso in cui ci si trovasse a gestire pazienti NR in ambito clinico, la raccomandazione è quella di non eseguire un altro fluid challenge o eccedere nella somministrazione di fluidi, perché questo provocherebbe un overload di fluidi senza il miglioramento della perfusione tissulare con conseguenze negative sull’outcome a breve e lungo termine (Vallet et al., 2013).
I cani reclutati nello studio erano tutti classificati come ASA 1 e 2 ai quali era concesso l'accesso all'acqua fino a poche ore prima dell'anestesia. Molto probabilmente l'assenza di patologie sottostanti che potessero implicare disidratazione o ipovolemia e la possibilità di accedere all'acqua fino alla mattina stessa dello studio, non ha determinato un deficit idrico tale da dover essere rimpiazzato da un bolo di fluidi nei cani NR. L’assunzione di acqua di bevuta è probabilmente il modo più fisiologico per conservare l’omeostasi idrica tra i vari compartimenti dell’organismo (intracellulare, interstiziale e plasmatico). In medicina umana vengono effettuati fluid challenge preoperatori di 250 mL e la maggior parte dei pazienti non critici ha un miglioramento importante dopo la somministrazione del primo bolo (in media aumento del volume di eiezione del 20%) contro un aumento di solo 5% con un secondo bolo (Cholley, 2012). La risposta della maggior parte dei pazienti al primo bolo si può imputare al deficit idrico dovuto al digiuno preoperatorio, che viene reintegrato con una quantità di fluidi
corrispondente ad un solo fluid challenge. Probabilmente lo stesso fenomeno accade nei pazienti NR del nostro studio, che non hanno bisogno di grandi quantità di fluidi per sopperire alle perdite idriche dovute al digiuno. Sarebbe stato interessante valutare se i pazienti R del nostro studio avessero aumentato ancora la GC e/o il VE con un secondo bolo di fluidi.
Dal nostro studio è emerso che nel 60% dei cani ASA 1 o 2 che giungono all'ospedale per procedure che prevedono un'anestesia generale, che hanno potuto accedere all'acqua fino alla mattina stessa e che non presentano segni di ipovolemia e disidratazione, la strategia di gestione, in caso di ipotensione, non richiede l’ottimizzazione della volemia ma principalmente l’uso di farmaci o inotropi positivi.
SPV non è un indice di volemia, ma ne è strettamente legato, in quanto in un soggetto ipovolemico questo valore è più alto rispetto a un soggetto normovolemico (Perel et al. 1987), perché una ridotta volemia comporta maggiore suscettibilità a variazioni emodinamiche dovute all’interazione cuore-polmone durante la ventilazione meccanica (Michard, 2005).
Il valore medio di SPV di tutti i cani sottoposti allo studio è 5,63%. Secondo l'unico studio in medicina veterinaria riportato in letteratura (Rabozzi & Franci, 2014), il valore cut off di SPV per definire se un cane sia responsivo o meno è pari a 4,5%. Paragonando i nostri risultati a questo valore, 9 cani su 15 risultano essere teoricamente responsivi con un valore medio di SPV 6,82% (vedi tabella 4.6).
Se confrontiamo i valori SPV % dei soggetti del nostro studio con il valore cut off di SPV % in medicina umana (SPV>13%; Marik, 2009), solo un caso su 15 ha presentato un valore di variazione di pressione sistolica tale da essere classificato come soggetto responsivo
Tabella 4.6: La tabella mostra i valori di SPV prima del fluid challenge nella prima colonna, i soggetti R secondo il valore di Rabozzi e Franci sono evidenziati in giallo, i soggetti R secondo il valore cut-off utilizzato in umana sono evidenziati in verde e i soggetti che effettivamente hanno risposto con un aumento della gittata cardiaca sono evidenziati in blu.
SPV % pre Responsivo con valore cutoff 4,5% Responsivo con valore cutoff >13% Realmente responsivo CASO 1 4,49 NO NO NO CASO 2 4,81 SI NO NO CASO 3 4,47 NO NO SI CASO 4 7,3 SI NO NO CASO 5 0,99 NO NO SI CASO 6 15,1 SI SI SI CASO 7 4,4 NO NO SI CASO 8 4,36 NO NO NO CASO 9 6,14 SI NO NO CASO 10 4,34 NO NO NO CASO 11 7,05 SI NO SI CASO 12 6,22 SI NO NO CASO 13 4,65 SI NO NO CASO 14 5,11 SI NO NO CASO 15 5,01 SI NO SI
Da queste comparazioni emergono informazioni interessanti se consideriamo SPV % come un valore predittivo di responsività, discriminando pazienti R e NR prima di somministrare il bolo di fluidi. Nel nostro studio, con un cut-off di 4,5 %, nove pazienti sono classificati come R. Di questi nove: tre sono dei veri positivi che rispondono al fluid
challenge con aumento di GC e/o VE, mentre sei sono falsi positivi, perché i pazienti non mostrano la risposta dopo il bolo di fluidi. Tre pazienti che erano classificati come NR hanno mostrato una risposta al fluid challenge (falso negativo), dunque la loro responsività non era predetta. I tre restanti pazienti sono dei veri negativi.
Se questi dati vengono ordinati per ordine crescente di SPV %, possiamo notare che i pazienti R e NR si distribuiscono in modo casuale lungo tutto il range di valori considerato (fig. 4.8).
Questa distribuzione molto ampia dei pazienti R e NR rende molto complicato determinare un valore cut-off di SPV %. Probabilmente uno studio con un numero maggiore di pazienti è necessario per questo scopo.
Figura 4.8 Distribuzione dei valori SPV nei due gruppi: responsivo e non responsivo.
Una probabile spiegazione a questo fenomeno potrebbe essere il fatto che per lo studio erano stati reclutati cani con stato ASA 1 e 2 senza patologie concomitanti in cui una condizione ipovolemica era poco probabile, ma che comunque possedevano una variabilità nella risposta ai fluidi che potrebbe anche probabilmente rientrare nella normale variabilità dei cani sottoposti ad anestesia. Probabilmente SPV non ha un
grande valore predittivo nel cane sano sottoposto ad anestesia per una procedura di elezione.
Non sappiamo se SPV % si comporta allo stesso modo in pazienti instabili emodinamicamente e ulteriori studi sono necessari per indagare la sua validità.
Non bisogna però dimenticare che solo il 50% dei soggetti con instabilità emodinamica risulta responsivo ai fluidi (Boyd et al., 2011)
I risultati ottenuti hanno mostrato che 9 pazienti su 15 risultano essere responsivi a priori considerando come valore cut-off di SPV pre fluidi quello proposto da Rabozzi e Franci (2014) >4,5%. Abbiamo quindi calcolato la sensibilità e la specificità considerando come parametro di riferimento SPV, come realmente responsivi i soggetti che presentavano un aumento della gittata cardiaca o del volume di eiezione >10%, mentre come negativi i soggetti che effettivamente non avevano aumentato la GC o il VE.
Per un cut-off di SPV = 4,5 % la sensibilità è risultata essere del 50% mentre la specificità del 33% e l'accuratezza del test del 40%.
Abbiamo inoltre calcolato questi parametri anche utilizzando valori differenti di SPV per verificare quale fosse il più accurato per predire la responsività ai fluidi. Per il valore cut-off di SPV>4% la sensibilità è aumentata notevolmente (83%) in quanto molti dei soggetti presentavano un valore di SPV>4%, ma la specificità, a causa del maggior numero di falsi positivi, era nulla (0%). L'accuratezza è risultata essere del 33%. Utilizzando come valore cut-off SPV>5% la sensibilità è risultata essere del 50%, la stessa rispetto al cut-off di 4,5%, mentre la specificità è risultata essere del 55%, il che però determina anche un aumento del numero di falsi negativi (infatti molti dei valori SPV ottenuti è compreso tra 4,3 e 5%). Questo valore cut-off è quello che riflette meglio la veridicità del test con un'accuratezza del 53%.
Aumentando il cut-off (SPV>6%) aumenta la specificità e quindi il riconoscimento dei veri negativi, ma diminuisce la sensibilità e quindi il riconoscimento a priori dei veri positivi. Con questo valore abbiamo ottenuto una sensibilità del 33% e una specificità del 66% con un'accuratezza del 53%.
Diminuendo il valore cut-off avremmo un aumento dei falsi positivi e poiché i nostri risultati hanno portato già un numero consistente di falsi positivi, (6 soggetti su 15) e visto anche l'ampio range di valori SPV ottenuti avremmo interesse maggiore a conservare una buon equilibrio fra specificità e sensibilità. Infatti riducendo il valore cut off al 4% otteniamo una specificità maggiore (83%) ma con una specificità dello 0%. Se aumentiamo il cut-off al 6% otteniamo una buona specificità (66%) ma aumentano notevolmente i falsi negativi considerando poi che il valore medio di SPV pre fluid challenge di questo studio è stato del 5,62%.
Nonostante specificità e sensibilità siamo maggiormente equilibrati per valore cut-off SPV>5% bisogna sottolineare che l'accuratezza del valore cut-off, cioè la capacità del test di fornire un esito veritiero indipendentemente dai risultati poi ottenuti, è pari al 53% sia utilizzando valori cut-off del 6% e del 5%.
Un aspetto da considerare nella valutazione della risposta del sistema cardiovascolare nel cane è la sua diversa compliance toracica rispetto all’uomo e probabilmente una differenza nella compliance vascolare. Un’ipotesi da verificare con altri studi è che i fluidi da noi somministrati (3mL/Kg) potrebbero non essere stati sufficienti a indurre un aumento del precarico e quindi un aumento della contrattilità cardiaca perché il volume non è stato percepito dal sistema cardiovascolare del cane come un volume sufficiente per provocare un aumento del precarico. Considerando la compliance venosa che ha la capacità di contenere il
67% del sangue in un cane dal peso medio di 15Kg, (nell'uomo è del 65%) è possibile che il bolo di fluidi abbia aumentato la riserva venosa di sangue senza inficiare sul precarico. Inoltre Perel nel suo studio condotto su 10 cani anestetizzati e salassati gradualmente, pone una cintura insufflabile attorno al torace degli animali per riuscire a mimare la compliance e la pressione toracica umana che risultano essere inferiore nell'uomo rispetto al cane. Facendo questo, nota che i valori di SPV prima dell'insufflazione della cintura sono più bassi e trova giustificazione nella diversa influenza della ventilazione meccanica sulla pressione intratoracica e pleurica nel cane e nell'uomo, legata proprio alla differente relazione tra la compliance toracica e polmonare che nel cane risulta essere maggiore (Perel et al., 1987 ; Bennet & Tenney, 1982). Questo comporta che nel cane la distribuzione dei fluidi a livello toracico avvenga anche a livello polmonare e che le pressioni intratoraciche influiscano meno nella variazione di pressione arteriosa. Probabilmente questo studio effettuato con volumi maggiori avrebbe avuto un significato clinico diverso.
Bisogna infine considerare l'effetto dei farmaci anestetici a livello vasale. La vasodilatazione indotta dall'isofluorano può infatti aver provocato un'ipovolemia relativa e aver contribuito ad aumentare la compliance venosa e/o quella del microcircolo dove la capacitanza di questi vasi è tale da contenere fino al 5% del volume ematico totale (Guyton & Hall, 2006).
Bisogna sottolineare che non esiste un valore soglia di SPV calcolato nel cane basandosi sull'osservazione diretta delle variazioni di gittata cardiaca, ma solo quello fornito da Rabozzi & Franci basato sullo studio delle variazioni di FC e PAM. Inoltre in umana esiste una zona “grigia”, cioè un range di valori, tra 9 e 13% di SPV, che non permette di definire con certezza se un soggetto sia responsivo o meno (Cannesson et al.,
2011). Questo probabilmente avviene anche nel cane ed è una possibile spiegazione del motivo per cui pazienti con valori di SPV % molto diversi nel nostro studio si classificano specificamente in una delle due categorie (R o NR).
Il valore più basso di SPV % con il quale uno dei nostri pazienti ha risposto al fluid challenge era di 0,99 %. Questo paziente potrebbe essere un outsider rispetto alla popolazione normale oppure la zona grigia nel cane potrebbe estendersi a valori di SPV % molto bassi. In questo caso sarebbe molto difficile prendere una decisione clinica con un razionale solido e probabilmente altri parametri sarebbero da privilegiare nel cane rispetto a SPV.
La correlazione tra produzione di CO2 e la gittata cardiaca è stata
utilizzata in umana per verificare se potesse essere utilizzata come parametro guida per confermare la responsività ai fluidi. Infatti con parametri ventilatori costanti, un aumento della gittata cardiaca comporta maggiore perfusione tissutale e polmonare, comportando così una maggiore eliminazione di CO2. In veterinaria non sono riportati studi in
letteratura al riguardo, ma abbiamo comunque registrato i valori di EtCO2 per verificare se vi fossero variazioni nel suo valore correlabili
alla GC. Non abbiamo osservato variazioni rilevanti di questo parametro, ma il risultato è coerente con l'assenza di variazioni statisticamente significative della GC.
Tabella 4.7 In giallo sono evidenziati i soggetti che hanno mostrato un aumento della gittata cardiaca, in verde i soggetti che hanno mostrato diminuzione di FC>10% e aumento della PAM>10%, mentre le ultime due colonne indicano i valori di EtCO2 prima e dopo il fluid challenge.
GC pre GC post FCpre-Fcpost %
PAMpre-PAMpost
%
EtCO2 pre EtCO2 post
CASO 1 3,03 3,13 (>3,3%) -2,9 2,72 38,33 38,5 CASO 2 2,65 2,18 -11,78 -3,27 43,33 43,83 CASO 3 2,8 2,46 -32,09 7,5 38,33 36,67 CASO 4 3,1 2,87 58,29 1,06 33 30,83 CASO 5 2,82 3,41(>20,92%) 11,44 -14,23 33 30,17 CASO 6 2,9 3,51(>21,03%) -15,06 -1,18 41,33 40,33 CASO 7 2,65 3,01(>13,58%) 1,02 -5,34 45,33 43,17 CASO 8 3,23 3,42(>5,88%) 4,17 1,12 40 40,17 CASO 9 2,92 2,6 -5,64 -5,39 37,33 37 CASO 10 3,41 3,23 -2,57 1,6 43 41 CASO 11 2,98 3,36(>12,75%) 2,77 -3,87 43,67 43,33 CASO 12 3,78 3,1 -2,67 -3,73 36,67 37,5 CASO 13 2,79 2,52 -8,79 0,71 44 43,67 CASO 14 4,48 4,38 -4,69 -2,57 45,67 44,83 CASO 15 3,78 4,82(>27,5%) -1,54 -4,75 45,33 44,5
Paragonando i nostri risultati con quelli dello studio di Rabozzi & Franci, possiamo osservare delle differenze, nonostante le popolazioni siano sovrapponibili:
un soggetto responsivo o meno: nel nostro studio è stata misurata direttamente la gittata cardiaca classificando come responsivi i cani con aumento della GC >di 10% (40% della popolazione totale), mentre Rabozzi e Franci hanno osservato le variazioni della FC e della PAM registrando come responsivi i soggetti che presentassero rispettivamente una diminuzione o un aumento del 10% dei suddetti parametri (38,46% della popolazione totale). Se nel nostro studio avessimo considerato come responsivi i cani con diminuzione della FC del 10% e/o aumento della PAM del 10% avremmo ottenuto una percentuale di soggetti responsivi pari al 20% (tre soggetti con diminuzione della FC>10%);
la minore incidenza di variazione di FC e PAM nei nostri soggetti potrebbe essere giustificata con il fatto che i fluidi da noi utilizzati sono stati precedentemente riscaldati a T 38°, mentre Rabozzi e Franci utilizzando fluidi a temperatura ambiente, probabilmente non hanno ottenuto veramente una risposta positiva al fluid challenge in tutti i soggetti da loro considerati tali, ma è probabile che alcuni di essi a seguito dell'iniezione di fluidi abbiano reagito con vasocostrizione e baroriflesso vagale. Questo può essere osservato dai risultati da noi ottenuti dove le variazioni di FC e PAM non corrispondevano necessariamente ad un aumento della gittata cardiaca (vedi tabella 4.7)
abbiamo cercato di replicare le impostazioni di ventilazione riportate da Rabozzi & Franci con una PIP di 8 cm H2O e circa
1,3% di isofluorano, ma i soggetti del nostro studio presentavano una certa instabilità dell'ipnosi da noi imputata a un ridotto volume di ventilazione alveolare. Questo ci ha portato a modificare i parametri ventilatori aumentando il volume tidalico fino ad ottenere una PIP ottimale (anche fino a 11 cm H2O). Così
facendo l'ipnosi risultava più stabile e lo studio più attendibile. Infatti un grado di ipnosi più lieve avrebbe potuto determinare risultati falsati dall'aumento del sistema simpatico legato alla superficializzazione dell'anestesia, con conseguenti effetti sul sistema cardiovascolare.
Tra i limiti di questo studio possiamo elencare:
l’utilizzo di un preciso protocollo anestesiologico che può aver influenzato i risultati, così come nel caso di un protocollo diverso avremmo potuto ottenere risultati differenti (es: cane aggressivo che non permette la cateterizzazione venosa da sveglio e necessita di una premedicazione intramuscolo);
il valore di SPV può essere falsato in caso di aritmie cardiaca. Nel cane l'aritmia sinusale respiratoria è molto frequente per un tono vagale particolarmente spiccato. Per cui un cane che una volta anestetizzato presenta questa aritmia, il valore SPV non dovrebbe essere considerato poiché potrebbe essere falsato, essendo influenzato non solo dalla ventilazione ma anche dal diverso riempimento diastolico nelle diverse fasi dell’aritmia respiratoria. Allo stesso tempo la sua rilevanza clinica in studi simili non è stata dimostrata, inoltre un soggetto critico di specie canina presenta una depressione del tono parasimpatico, poiché tutte le risposte compensatorie in stato critico, derivano dal sistema simpatico. Secondo questa considerazione, quindi, potrebbe essere possibile utilizzare comunque i parametri dinamici;
nello studio da noi condotto è stato utilizzato un monitor per la gittata cardiaca non ancora validato in medicina veterinaria. Nonostante i valori della GC rilevati possano non essere accurati il dato più interessante non è il valore assoluto ma la variazione nel tempo della GC;
in medicina veterinaria non esiste ancora uno standard di ventilazione meccanica per valutare i parametri dinamici come invece c'è in medicina umana (Monnet & Teboul, 2007; Marik, 2009), in cui la ventilazione meccanica nell’uomo deve prevedere volumi tidalici di almeno 8 mL/Kg affinché le pressioni intatroraciche siano sufficienti a modificare in maniera significativa l'emodinamica e a dare dunque un significato clinico ai parametri dinamici. Sarebbe auspicabile condurre ulteriori studi valutando se i parametri dinamici nel cane cambiano con diversi protocolli di ventilazione. L’uso di diverse modalità di ventilazione e l’uso della positive end-expiratory pressure (PEEP) sarebbero interessanti aspetti da investigare. In particolare l'utilizzo della PEEP, che aumentando le pressioni intratoraciche, determina sicuramente modificazioni sia sui parametri dinamici, che sono influenzati dalle pressioni intratoraciche durante il ciclo respiratorio, sia sulla risposta del paziente ai fluidi.
l'applicazione del fluid challenge ad un solo protocollo anestesiologico: è dimostrato che l'incidenza di ipotensione è maggiore in cani anestetizzati con isoflurano rispetto a cani anestetizzati con propofol (Iizuka et al., 2013), inoltre da uno studio comparativo su cani anestetizzati con propofol o isoflurano emerge che il propofol preserva maggiormente i valori di pressione a livello aortico e aumenta la compliance aortica migliorando la trasmissione dell'energia cinetica dal ventricolo al sistema vascolare rispetto all'isoflurano (Deryck et al., 1996). Diversi farmaci hanno azioni differenti sulla meccanica del sistema cardiovascolare. Questo fa supporre che vi possa essere un comportamento diverso sia del sistema cardiovascolare in seguito ad apporto di fluidi, sia dei parametri dinamici, che sono variabili
che dipendono dall'interazione cuore-polmone ma, essendo misurate sulla curva di pressione arteriosa periferica, sono influenzate anche dalle caratteristiche fisiche del sistema vascolare. Sarebbe interessante la conduzione di ulteriori studi investigando la risposta ai fluidi e il parametro SPV o altri parametri dinamici su cani anestetizzati in maniera differente, ad esempio in anestesia totalmente endovenosa (TIVA) di propofol e con protocolli di premedicazione differenti.
4.7 Conclusioni
Questo studio clinico ha evidenziato che il parametro SPV, come predittore della responsività ai fluidi nel cane sano, ha un significato clinico ancora debole. I valori di questo parametro per la popolazione analizzata, registrati nei cani responsivi prima del fluid challenge spaziano dallo 0,99% al 15%. È stato stabilito un cut-off del 5% per definire pazienti responsivi e non responsivi ad un bolo di fluidi, che risulta essere simile al valore di 4,5% già riportato in letteratura per il cane (Rabozzi & Franci, 2014), nonostante questo sia stato identificato attraverso differenti criteri di responsività. Il cut-off da noi definito ha una sensibilità del 50% e una specificità del 55%, probabilmente per il numero limitato di soggetti analizzati.
A questo proposito è sicuramente necessaria una maggiore evidenza scientifica per poter ottenere risultati che permettano di considerare SPV un parametro attendibile o meno nell'approccio fluidoterapico del paziente sano sottoposto a procedure elettive. Nei cani in cui è stata osservata una risposta ai fluidi non è stato osservato un cambiamento costante di altri parametri. Non è stato possibile dunque correlare la
risposta al fluid challenge con degli indici di risposta da usare come surrogati della misura della gittata cardiaca in ambito clinico.
Lo studio da noi condotto ha permesso di osservare le variazioni emodinamiche e quindi le variazioni dei parametri in pazienti sani. Abbiamo potuto verificare che nel 60% dei cani sani non è necessario un carico di fluidi nella fase preoperatoria perché essi lavorano già con una gittata cardiaca ottimale. Infatti un paziente che ha già un volume di eiezione massimo non è in grado di incrementare la gittata cardiaca con l’aumento del precarico e dunque non beneficierà del bolo di fluidi (Marik, 2011).
Al contrario nel paziente critico soggetto più frequentemente a ipovolemia è importante conoscere la capacità responsiva ai fluidi poiché la stabilizzazione emodinamica e la perfusione tissutale sono l'obiettivo primario del clinico. È quindi auspicabile che vengano condotti altri studi in medicina veterinaria sulla gestione fluidoterapica nei pazienti critici. Questi, infatti, necessitano sicuramente di una fluidoterapia mirata, sono più soggetti a ipovolemia, e, come riportato in letteratura, i loro parametri dinamici dovrebbero avere valori maggiori. Poterne studiare i valori cut-off e l'evoluzione nel tempo potrebbe essere utile per riuscire a comprendere quale parametro rappresenta più efficacemente la condizione emodinamica del paziente e successivamente verificare se anche nei pazienti veterinari critici la corretta gestione della fluidoterapia possa portare a un miglioramento netto dell'outcome del paziente.
