Autismo, Alimentazione e Microbiota intestinale Maurizio Conte, pediatra

Autismo, Alimentazione e Microbiota intestinale

Maurizio Conte, pediatra

EPIGENETICA, P.N.E.I. e AUTISMO

Maurizio Conte, pediatra

2° Convegno Nazionale

Neurobiologia dell’Autismo

Auditorium del Parco della Scienza

28-29 maggio 2011 ^{- Teramo}

17%

dei 88.530 bambini di età compresa tra 3 e 17 anni aveva una disabilità dello sviluppo

circa 1 bambino su 6

Disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD) dall'8,5% del 2009 al ​​9,5% del 2017

Disturbo dello Spettro Autistico (ASD)

dall'1,1%

del 2009

al 2,5%

del 2017

Disabilità intellettiva (ID) (dallo 0,9% all'1,2%).

Un alunno su cinque presenta oggi autismo, dsa o ritardi

^.

Daniela Lucangeli, Prorettrice dell'Università degli Studi di Padova, professoressa di Psicologia dello sviluppo ed esperta di psicologia dell'apprendimento

I più comuni sono:

• Ritardo mentale,

• Disturbo dello spettro autistico,

• Disturbo specifico dell’apprendimento

• Disturbi della memoria e dell’attenzione, del comportamento con Iperattività.

NEL 2016 LA RETE ADDM DI CDC

SONO STATI IDENTIFICATI CON IL DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO TRA UN CAMPIONE DI BAMBINI DI 8 ANNI

DI 11 COMUNITÀ DEGLI STATI UNITI

In un rapporto recentemente pubblicato dai Centers for Disease Control and

Prevention, una sorveglianza condotta in diversi stati degli Stati Uniti nel 2016 ha

identificato una prevalenza

27 MARZO 2020

La prevalenza risulta

4,3

volte maggiore nei maschi rispetto alle femmine.

Tra i bambini ASD, il

33%

risultano affetti da Disabilità Intellettiva

Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM)

Da 1 su 150 nel 2000

a 1 su 54 nel 2016

Una diagnosi di ASD ora include diverse condizioni che venivano diagnosticate separatamente:

1. Disturbo autistico

2. Disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato (PDD-NOS) 3. Sindrome di Asperger

Queste condizioni sono ora chiamate tutte:

Disturbo dello Spettro Autistico

^.

Vi è evidenza crescente che l'individuazione precoce del rischio di autismo e un tempestivo intervento, ancor prima che il disturbo si esprima nella sua pienezza, possano significativamente ridurre la sua interferenza sullo sviluppo e attenuarne il quadro clinico finale. Tuttavia, vi è ancora un

grande ritardo temporale

tra l’insorgenza delle prime preoccupazioni dei genitori, la prima consultazione e l'età in cui viene fatta la diagnosi, che si aggira attualmente intorno ai

4-5 anni

.

Individuazione PRECOCE / Intervento TEMPESTIVO

25 febbraio 2016

Istituto Superiore di Sanità: ISS, 1 aprile 2019:

Giornata mondiale della Consapevolezza dell’Autismo:

In Italia un bimbo ogni 77

DIAGNOSI di AUTISMO

è basata esclusivamente sulla

valutazione del COMPORTAMENTO

se Lei indica un giocattolo o un animale, Suo figlio/a guarda verso il giocattolo o l’animale?

gioca a “far finta che” (gioco di finzione)? (PER ESEMPIO, fa finta di bere da una tazza vuota, o fa finta di parlare al telefono, o fa finta di dar da mangiare ad una bambola o a un peluche?

fa dei movimenti insoliti con le dita davanti agli occhi?

indica con un dito per chiedere qualcosa o per chiedere aiuto? (PER ESEMPIO, indica una merendina o un gioco fuori portata?

indica un aereoplano in cielo o un grosso camion per strada?)

mostra interesse per gli altri bambini? (PER ESEMPIO, guarda altri bambini, sorride a loro, o va verso di loro?)

reagisce quando Lei lo/a chiama per nome?

Quando Lei sorride al suo bambino/a, lui/lei sorride a sua volta verso di Lei?

Il suo bambino/a La guarda negli occhi quando Lei gli/le sta parlando, sta giocando con lui/lei, o lo/a sta vestendo?

capisce quando gli/le dice di fare qualcosa?

(PER ESEMPIO, il suo bambino capisce

“Metti il libro sulla sedia”, o “Portami la copertina” anche se Lei non indica queste cose?

M-CHAT-R/F TM Modified Checklist

Crescita e Peso del Cervello

25% alla nascita

50% a 6 mesi

75% a 2 anni

PLASTICITA’ dello SVILUPPO

Le più funzionali reti cerebrali emergono prima dei 3 anni quando la plasticità cerebrale è al suo apice

PERIODI CRITICI e

PERIODI SENSIBILI

Sviluppo del Lobo Temporale

tra 6 e 15 mesi

DSA

DISTURBO della CONNETTIVITA’

NEURALE con deficit di connessioni a distanza, per anomalo sviluppo

- dei processi di apoptosi - di potatura (pruning)

- di migrazione neuronale - delle sinapsi

- della mielinizzazione

da Meshberger, Jama 1996

• Neuroni di piccole dimensioni

• Alterata morfologia degli assoni

• Sinapsi aumentate o diminuite

• Zone di disconnessione, altre con iper

• Migrazione cellulare alterata (citoarchitettura corticale)

Geschwind, Curr Opin in Neurobiology 2007

I bambini con disturbo dello spettro autistico (ASD) soffrono di

un processo neuroinfiammatorio con rilascio di citochine pro-infiammatorie

• attivazione della microglia.

• perdita delle connessioni sinaptiche e alla

• morte delle cellule neuronali

Riducendo l'infiammazione del cervello e l’attivazione della microglia,

Potrebbero essere ridotti gli effetti neurodistruttivi della infiammazione cronica e consentire esiti evolutivi migliori

Institute of Chronic Illnesses Inc., Allen, TX, USA 2011

Alterazioni della metilazione del DNA sono state associate a diverse

patologie quali AUTISMO, infertilita maschile, Prader- Willi, Angelman

e BeckWith-Wiedemann e ad alcune forme di cancro

(Muhle R., Pediatrics 2004

⁾

Published: 10 September 2020

High Definition Disease Modelling Lab, Stem Cell and Organoid Epigenetics, IEO, European Institute of Oncology, IRCCS, Milan, Italy

Department of Oncology and Hemato-oncology, University of Milan, Milan, Italy

La FISIOPATOGENESI dell’ASD è il risultato di complesse interazioni tra

Fattori GENETICI (Polimorfismi a singolo nucleotide) e

Fattori AMBIENTALI (Sostanze chimiche, Mix di sostanze))

Tabella 2, Revisioni sistematiche e studi

epidemiologici focalizzati sull'associazione tra esposizione chimica e disturbo dello spettro autistico

Metalli pesanti

Piombo

Metilmercurio

Inquinamento dell'aria

NO2

PM ≤2,5 micron

Endocrine disruptors

Ftalati

Bisfenolo A

Sostanze perfluoroalchiliche Bifenili policlorurati

Periodo di concepimento

Età dei genitori avanzata

Uso dell'induzione ormonale e / o delle tecnologie di riproduzione assistita Fattori chimici e tossici ambientali

inquinanti atmosferici legati al traffico e dai pesticidi

Stato nutrizionale materno: eccesso o il deficit di micronutrienti e fattori di crescita Obesità=Infiammazione

Denutrizione=Stress

Assunzione pre-concepimento di folato

carenza o eccesso di folato sintetico (pteroilmonoglutammico) Ferro

• contribuisce alla produzione di neurotrasmettitori,

• alla mielinizzazione e alla funzione immunitaria.

Farmaci:inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi

Periodo prenatale

• Inquinamento atmosferico

• Pesticidi

• Materiali utilizzati nell'industria della plastica

• Metalli pesanti

• Pesticidi organoclorurati, bifenili policlorurati (PCB), organofosfati

• Ftalati

• Farmaci

• antiepilettici , valproato, oxcarbazepina e lamotrigina

• antidepressivi

• antibiotici

• Abuso di sostanze, fumo, alcol, stupefacenti, metanolo e aspartame

• Basse concentrazioni di vitamina D e AF

• Scarsa assunzione di omega-3 o dieta materna ricca di grassi

• Esposizione a infezioni e attivazione della risposta immunitaria materna

• Carenza di melatonina

Periodo perinatale / postnatale precoce

• Variazioni dell'ossitocina durante il taglio cesareo>disregolazioni epigenetiche

• Età gestazionale

• Travaglio indotto

• Preeclampsia e sofferenza fetale

• Microbioma

Microbioma

:

• Una composizione diversa rispetto agli individui che si sviluppano tipicamente, una maggiore presenza di Clostridia , Bacteroidetes , Desulfovibrio e Sutterella spp),

• Recenti evidenze in soggetti con ASD suggeriscono che il trapianto di microbiota potrebbe rappresentare un approccio promettente per migliorare i sintomi gastrointestinali e ASD

• Un altro modo per colpire il microbioma è l'intervento alimentare con prebiotici, comprese le fibre, come i galatto-oligosaccaridi (GOS), che inducono la crescita e l'attività dei batteri benefici (diete di esclusione e integrazione di GOS)

• Alcuni batteri sono presenti nel liquido amniotico e nella placenta. Un'implicazione di queste nuove scoperte è che la composizione microbica della prole in via di sviluppo può essere sensibile ai cambiamenti ambientali anche durante le fasi prenatali della vita e promuovere anomalie dello sviluppo neurologico nella prole, mediate dalle cellule T-helper-17 con successiva attivazione del sistema immunitario.

Microbioma

Microbioma: insieme di tutti i microrganismi

che in maniera fisiologica e, talvolta patologica, vivono in simbiosi con il corpo umano

e di tutti i geni che sono in grado di esprimere

Da Marseglia GL 2016 mod

Modulatore dell’Epigenoma nei primi 1000 giorni

• E’ coinvolto nello sviluppo del Sist.Immunitario e del SNC

• Svolge un ruolo nella comunicazione dell’asse Intestino-Cervello

• Produce metaboliti (butirrato, ac.lattico)

• Metabolizza nutrienti e farmaci

Il microbioma intestinale svolge un ruolo importante nell'asse

bidirezionale intestino-cervello ed è coinvolto nella patogenesi del DSA

Review article

Targeting gut microbiome: A novel and potential therapy for autism Life Sciences, Vol 194, 1 February 2018, Pages 111-119

Il Metaboloma e le sue variazioni nel tempo in varie condizioni perinatali coinvolte nell'eziologia dell'ASD

• anomalie nei composti di origine batterica intestinale, triptofano, vitamina B6 e nelle vie metaboliche delle purine, biosintesi di fenilalanina e tirosina, concentrazione

sbilanciata di composti intermedi del ciclo dell'acido tricarbossilico, noto anche come ciclo dell’acido citrico o di Krebs, e infine metaboliti derivati ​​dalla dieta.

• concentrazioni aumentate e diminuite di: ippurato, glicina, creatina, triptofano, D- treitolo e glutammato, creatinina, lattato, valina, betaina e taurina, rispettivamente.

Questi risultati suggeriscono fortemente un ruolo cruciale nello sviluppo DSA

• dello stress ossidativo e

• della microflora intestinale

The juniper bush of autism, Vassilios Fanos et al

Nei bambini con ASD, la disbiosi intestinale è caratterizzata da

• aumento di Clostridium, Alistipes, Akkermansia, Caloramator, Sarcina spp

• riduzione di Prevotella spp., E. siraeum e Bifidobacterium spp.

Di conseguenza, in questi bambini il metaboloma urinario è caratterizzato da alterazioni della concentrazione di

acido ippurico, acido p-idrossifenilacetico e

acido 3- (3-idrossifenil) -3-idrossipropanoico (!)

(patognomonico dell’Autismo per l’aumento dei Clostridi, prof.V. Fanos)

Inoltre è fortemente coinvolto

l'acido propionico

, correlato a Clostridium spp che in elevate concentrazioni blocca il Ciclo di Krebs

La metabolomica può portare alla scoperta di dozzine di biomarcatori fortemente implicati nella patogenesi dell'ASD:

mannitolo, acido L-treonico, fucosio, glicina, serina e molti altri

Infine, la potenziale tossicità del

paracetamolo

, un farmaco analgesico e antipiretico molto comune ampiamente utilizzato durante la gravidanza, dopo il parto e nella prima infanzia, deve essere attentamente considerata in

combinazione con il microbioma.

Department of Pediatrics, Hadassah- Hebrew University Medical Center, Ein-Kerem, Jerusalem, Israel

In particolare,

la disbiosi è associata a

• una rottura della barriera mucosa che porta ad una

maggiore permeabilità intestinale

- favorendo il passaggio di peptidi esogeni di origine alimentare e di

- peptidi neurotossici di origine batterica (come il lipopolisaccaride (LPS) e

• alla produzione di citochine infiammatorie

Una dieta priva di glutine e caseina nei pazienti con ASD sembra ridurre i livelli di peptidi urinari e migliorare il comportamento, ma le prove a sostegno sono ancora

deboli e limitate

2) Programmazione Epigenetica è condizionata da Fattori nutrizionali

3) Le differenze tra i peptidi derivati dal latte umano e da quello bovino potrebbero contribuire alle differenze di sviluppo

tra neonati allattati al seno o con formulati di mucca

4) Peptidi oppioidi circolano nel sangue e superano la barriera emato-encefalica Interferendo con le funzioni cerebrali

1) Sono sostanze ad attività Morfina-like che agiscono legandosi ai recettori oppioidi

Peptidi Oppioidi derivati dal Cibo

con Attività Extra-Nutrizionale

EXORPHINS

exogenous morphine-like compounds

opioid peptides derived from food.

These include:

• Gluten (wheat) derivatives

Gluten-derived peptides Glutemorphins

• Gliadin derivatives

Gliadinomorphins

• Casein (milk) derivatives

Bovine casomorphins Human casomorphins

J. Biol. Chem. nel

1979

da Zioudrou C. et al. (National Institute of Mental Health, Bethesda) ESORFINE : peptidi originati da incompleta digestione del Latte e del Frumento

• prolungano il transito intestinale

• hanno uno spettro d’azione simil-narcotico

• sono antagonizzati dal naloxone

LATTE BOVINO UMANO

PROTEINE

^g/L 33-36 g/L 9 g/L

CASEINA

27 g/L (80%) 2,5 g/L (10-40%) a-

Caseina (

a1

e

a2 )

b-

Caseina(209 aa , 13 varianti)

A1A1 (67° ISTIDINA)

A2A2 (67°PROLINA) A1A2

k-Caseina

50%

30%

15%

Assente

Predominante

Piccole quantità

Sieroproteine 5,8 g/L (20%)

(+ b-lattoglobulina 6,5 g/L (60-90%) (+ a-lattoalbumina)

J Nutr Biochem. 2014 Oct; 25(10): 1011–1018.

Food-derived opioid peptides inhibit cysteine uptake with redox and epigenetic consequences

Malav S Trivedi,a Jayni S Shah,a Sara Al-Mughairy,a Nathaniel W Hodgson,a Benjamin Simms,a Geert A Trooskens,b Wim Van Criekinge,b and Richard C Detha,1

Published by Wiley-Interscience

1984

La Caseina costituisce circa l'80% delle proteine nel latte vaccino La b-Caseina è una proteina di 209 aminoacidi

due tipi principali, A1 o A2. - Mucche A1A1 o A2A2 o A1A2

^–

per sostituzione aminoacidica al residuo 67° con ISTIDINA al posto di PROLINA

La digestione di A1 b -caseina nell'intestino

può produrre il Peptide Oppiaceo Esogeno chiamato

betacasomorphin-7 (BCM-7)

Peptides. 1999;20(8):957-62.

Enzymatic release of neocasomorphin and beta-casomorphin from bovine beta-casein.

Jinsmaa Y¹, Yoshikawa M.

1Research Institute for Food Science, Kyoto University, Uji, Japan.

IDROLISI ENZIMATICA del legame 67 non avviene o avviene in minima quantità perché la PROLINA 67 OSTACOLA LA SCISSIONE, che

ISTIDINA 67 consente facilmente

Diversi studi supportano il coinvolgimento del sistema oppioide nello sviluppo di disturbi come la sindrome dello spettro autistico

La presenza di recettori oppioidi sia nel tratto digerente che nel sistema nervoso centrale (SNC) suggerisce che i farmaci oppioidi e le esorfine

possono modulare l'asse intestino-cervello

2020

Brain Sci. 2020 Jul; 10(7): 437.

Published online 2020 Jul 9.

Brain Opioid Activity and Oxidative Injury: Different Molecular Scenarios Connecting Celiac Disease and Autistic Spectrum Disorder

Diana Di Liberto,¹ Antonella D’Anneo,^2,* Daniela Carlisi,³ Sonia Emanuele,³ Anna De Blasio,² Giuseppe Calvaruso,² Michela Giuliano,² and Marianna Lauricella^3,*

1Department of Biomedicine, Neurosciences and Advanced Diagnostics (BIND), University of Palermo, 90127 Palermo, Italy; ti.apinu@otrebilid.anaid

2Department of Biological, Chemical and Pharmaceutical Sciences and Technologies (STEBICEF), Laboratory of Biochemistry, University of Palermo, 90127 Palermo, Italy;

2020

I dati in letteratura che correlano la CD con l'ASD evidenziano come i peptidi derivati ​​dal glutine possano stimolare i recettori oppioidi endogeni.

Questo effetto potrebbe spiegare i difetti nella maturazione del cervello,

nell'attenzione, nell'apprendimento e nelle relazioni dei pazienti autistici.

De Noni e Cattaneo (2010) hanno quantitativamente determinato BCM5 e

BCM7

ⁱⁿ

• Formaggio

• latte, latte fermentato

• latte in polvere per uso infantile

Il Latte di razze europee come Holstein-Friesian contiene principalmente A1 β-caseina (Tailford et al., 2003 ),

mentre la A2 β-caseina è comunemente rilevata nel latte di razza Guernsey e Jersey (Bell e altri,. 2006 ; Merriman, 2009 ).

• I Peptidi oppioidi prodotti con il metabolismo di glutine e caseina attraversano una membrana intestinale più permeabile

• Questi Peptidi Neuroattivi possono poi entrare nel flusso sanguigno e di

esercitare un effetto sulla neurotrasmissione attraverso il legame con i recettori

oppioidi

• Una maggiore permeabilità intestinale è stata trovata in bambini con DSA rispetto alla permeabilità intestinale dei controlli sani

J Pediatr Gastroenterol Nutr 51:418–424. 2010

Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum

De Magistris L, Familiari V, Pascotto A et al

Department Magrassi-Lanzara, Gastroenterology, Italy

†Department of Psychiatry, Neuropsychiatry, Dermatovenereology, Italy

‡Department of Experimental Medicine, Italy

§Department of Laboratory Medicine, Second University of Naples, Italy

||Department of Paediatrics, Federico II University of Naples, Italy

¶Clinica Pediatrica “B Trambusti,” University of Bari, Italy

Peptidi oppioidi di derivazione alimentare che si producono nell'intestino

• possono esercitare effetti sull’ epitelio intestinale

• possono entrare nella circolazione sistemica

• possono essere in grado di attraversare la barriera emato-encefalica

O’Banion D. nel

1978

, monitorando il comportamento e l’alimentazione di un bambino autistico di otto anni, evidenziò che il frumento e i derivati, lo zucchero, il latte e i latticini causavano nel bambino dei disturbi comportamentali. In particolare

« l’iperattività, il riso forzato, le azioni compulsive e incontrollate»

Nel

1981

^,

Karl Reichelt

pediatra ricercatore presso l'University Hospital di Oslo, Norvegia, scoprì per la prima volta, dalle analisi delle urine, elevati livelli di alcuni peptidi oppioidi

gluteomorfina e caseomorfina nel 70-80% degli autistici

^.

Paul Shattock

, farmacologo ricercatore dell'Università di Sunderland, Inghilterra da decenni continua ad affermarlo in decine di pubblicazioni scientifiche.

Nel 1988, Gillberg C. mostrò che questi peptidi oppioidi erano presenti nel liquido cerebrospinale dei bambini autistici (Gilliberg C., 1988).

Whiteley P., 1999 sottolinea che la riduzione dei livelli urinari di

peptidi del glutine non avviene immediatamente e dopo un periodo di 5 mesi non

supera il 26%.

Secondo Paul Shattock, tra gli effetti dei Peptidi Oppiodi possiamo trovare:

• riduzione della sensibilità al Dolore

• alterazioni dell’Elettroencefalogramma

• modificazione del Ritmo sonno-veglia

• ridotta Socializzazione

• difficoltà nell’Apprendimento

• rallentamento della Peristalsi intestinale

Nutritional Neuroscience 2014 Sep;17(5)

Data mining the ScanBrit study of a gluten- and casein-free dietary intervention for children with Autism Spectrum Disorders: behavioural and psychometric measures of dietary response.

Pedersen L, Parlar S, Kvist K, Whiteley P, Shattock P., Denmark, Sunderland UK

I partecipanti con ADS e con sintomi di Disattenzione e Iperattività hanno avuto un significativo miglioramento

e sono stati definiti come responder all'intervento dietetico

REVIEW 2013

•I bambini autistici hanno maggiori livelli di CM-7 bovina nelle urine rispetto al normale.

•La gravità dei sintomi autistici sono correlati con CM-7 immunoreattività nelle urine.

Poiché le BCM interagiscono con i recettori per oppioidi e serotonina,

modulatori della sinaptogenesi, l'esposizione prolungata a livelli elevati di CM

bovina può compromettere lo sviluppo del bambino, ponendo le basi per i disturbi

autistici.

Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Nova Southeastern University, FL, USA.

Dipartimento di Biologia Cellulare Harvard Medical School, Boston, MA, USA

2015

Effetti benefici di una dieta priva di Caseina nell'alleviare i sintomi

gastrointestinali nell’ autismo e in altre condizioni neurologiche

Diete SGSC possono mitigare alcuni dei disturbi infiammatori gastrointestinali e comportamentali associati con l'autismo, abbiamo recentemente dimostrato che

la BCM7, derivata da latte bovino inibisce l’assorbimento della Cisteina

abbassa i livelli di Glutatione (GSH)

riduce il Metil-donatore di S-AdenosilMetionina (SAM)

in entrambe le cellule epiteliali GI umano e cellule di neuroblastoma umano SH-SY5Y con effetti Epigenetici

Gli effetti epigenetici di peptidi oppiacei derivati ​​dal latte possono contribuire alla disfunzione del GI e

alla condizione di infiammazione nei soggetti sensibili

I Peptidi Oppioidi derivati ​​dal latte possono esercitare un'importante influenza

epigenetica con conseguenze estese

Sviluppo Neurale

La regolazione epigenetica può influenzare

il differenziamento delle cellule staminali neurali così come la plasticità neuronale e / o la maturazione neuronale

particolarmente importanti durante lo sviluppo postnatale fetale

Abbiamo dimostrato che gli effetti redox di Peptidi derivati ​​dal Cibo con Attività Oppioide esercitano un potente controllo sulla Metilazione del DNA

I livelli di stress ossidativo e la riduzione di SAM e GSH sono stati associati con

l'autismo

da diversi studi

La diminuzione della SAM si traduce in effetti sulla metilazione del DNA globale, con conseguenze epigenetiche, che possono contribuire a disturbi neurologici e dello

sviluppo neurologico, come l'autismo

La programmazione epigenetica è condizionata da fattori nutrizionali

• Il miglior Test rimane la prova della Dieta GFCF, in quanto è l'unico modo per determinare se la dieta sarà in grado di

aiutare un particolare individuo.

• Si raccomanda di evitare i Latticini almeno per 1 mese e di evitare il Glutine almeno per 3 mesi

ARI Publication 40 􀂱 2013 Version

“Non il possesso della conoscenza, della verità irrefutabile, fa l’uomo di scienza,

ma la ricerca critica, persistente e inquieta, della verità.”

Karl Popper

Grazie per l’attenzione!

dottorconte@gmail.com