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Metodologia_Lg_AIOM_2013_w6_10-10-13.docx Pag. 1 di 14

INDICE

1 Manuale metodologico – introduzione- ... 2

2 Revisione dei livelli di evidenza e attribuzione della forza delle raccomandazioni ... 2

3 Livelli di evidenza dei singoli studi/opinioni ... 3

4 Grado di raccomandazione SIGN (sintesi dei livelli di evidenza). Tabella 2 ... 4

5 Flusso decisionale per attribuire il livello di evidenza al disegno di studio che sottende la raccomandazione ... 6

6 Forza della raccomandazione clinica. ... 7

7 La descrizione degli studi per esteso ... 8

7.1 Elementi essenziali inclusi nel paragrafo ... 8

8 Elementi principali che potenzialmente possono introdurre bias nei risultati di uno studio. .. 9

8.1 Critical appraisal RCT/Revisioni sistematiche (meta-analisi)... 9

8.2 Critical appraisal studi osservazionali (coorte, caso-controllo)... 10

9 Raccomandazioni prodotte con metodo GRADE ... 12

10 Algoritmi ... 14

A cura di Ivan Moschetti e Michela Cinquini

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1 Manuale metodologico – introduzione-

Come previsto dal percorso di aggiornamento e implementazione delle Linee Guida (LG) AIOM 2013, i gruppi di lavoro (WG) hanno omogeneizzato le LG prodotte nel 2012 applicando le indicazioni contenute nel manuale operativo riportato di seguito.

Tale documento ha rivestito un ruolo di supporto per i Segretari dei WG AIOM nella stesura delle LG al fine di allineare la valutazione delle evidenze scientifiche e la formulazione delle raccomandazioni essenziali per la pratica clinica.

La maggior parte delle raccomandazioni cliniche contenute nelle LG AIOM 2013 sono state prodotte analizzando le evidenze con i metodi suggeriti dallo Scottish Intercollegiate Guidelines network (SIGN - www.sign.ac.uk) o, in un ristretto numero di casi riguardanti il solo trattamento, applicando il metodo GRADE (www.gradeworkinggroup.org).

Sia la scelta dei quesiti clinici a cui rispondere nella LG sia l’individuazione delle evidenze a sostegno delle raccomandazioni prodotte con il metodo SIGN è stata fatta dai panel. La selezione delle prove è stata principalmente guidata dalla conoscenza della letteratura primaria, secondaria e terziaria (LG internazionali) da parte dei membri dei panel, tenendo conto anche di eventuali suggerimenti ottenuti dai revisori esterni delle LG.

Le raccomandazioni prodotte con il GRADE sono il risultato di un processo formale esaustivo che ha coinvolto il gruppo metodologico e il panel dalla formulazione del quesito, alla prioritarizzazione degli out come essenziali per la valutazione delle evidenze. La selezione degli studi rilevanti è stata fatta tra i risultati ottenuti dal lancio di una strategia di ricerca sensibile e studiata ad hoc per rispondere al quesito GRADE. Almeno 2 database (Pubmed e Embase) sono stati esplorati. Le evidenze cosi selezionate sono state processate dal gruppo metodologico e tabellate (tables of evidence –ToEs-) con il software GRADE pro®. Per rispondere ai quesiti GRADE sono state usate evidenze tipo RCT o revisioni sistematiche con o senza meta-analisi di RCT. I panel hanno successivamente potuto consultare le ToEs per valutare e votare sia il bilancio beneficio/danno, dovuti all’intervento oggetto, sia la forza della raccomandazione clinica.

2 Revisione dei livelli di evidenza e attribuzione della forza delle raccomandazioni

Il primo passo è stato quello di verificare o inserire (per chi non l’avesse già implementato nel 2012) i livelli di evidenza associati ad ogni raccomandazione utilizzando la scala di valutazione delle evidenze SIGN (Tabella 1).

L’obiettivo per il 2013 è stato quindi applicare un metodo formale e condiviso dalla maggior parte dei gruppi di lavoro nella produzione di raccomandazioni cliniche in oncologia. Il metodo è stato applicato prevalentemente alla sezione della LG riguardante le terapie e più in generale i trattamenti. La valutazione formale della qualità delle evidenze per gli aspetti diagnostici e di prognosi non era richiesta tuttavia, in previsione della sua introduzione nelle versioni future delle LG, i gruppi sono stati lasciati liberi di occuparsene utilizzando il medesimo approccio applicato ai trattamenti.

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3 Livelli di evidenza dei singoli studi/opinioni (SIGN)

La valutazione delle evidenze tiene conto sia del disegno di studio sia di come lo studio è stato condotto (Tabella 1). Il livello (1++, 2+, etc) viene riportato nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico intervento. Sono presenti solo per le evidenze che sostengono le raccomandazioni cliniche e contribuiscono a generare il grado di raccomandazione SIGN.(Tabella 2)

Tabella 1: livelli di evidenza e relativi descrittori

1 Revisioni sistematiche e meta analisi di RCT o singoli RCT 1 ++ Rischio di bias molto basso.

1 + Rischio di bias basso.

1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.

2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi caso/controllo o di coorte o singoli studi caso/controllo o di coorte.

2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.

2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di relazione causale tra interventoe effetto.

2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la relazione intervento/effettonon sia causale.

3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.

4 Expert opinion.

I livelli di evidenza vengono “sintetizzati” mediante lettere (A;B;C;D) che indicano tendenzialmente la “fiducia” con la quale viene supportata la raccomandazione; non riflettono obbligatoriamente l’importanza clinica della raccomandazione e non devono essere confusi con la forza della raccomandazione clinica su 4 livelli (mutuata dal GRADE – Tabella 4), si tratta di una sintesi delle singole evidenze valutate per rispondere a un unico quesito.

Considerando la variabilità della terminologia utilizzata per raccomandare o meno l’intervento oggetto della raccomandazione è stato chiesto ai panel di pesare la forza della raccomandazione clinica su 4 livelli, sovrapponibili al GRADE sia per forma sia per significato, questo per offrire al lettore una terminologia omogenea per graduare la forza con cui viene raccomandato un intervento diagnostico/terapeutico. I livelli di forza della raccomandazione clinica sono quindi trasversali ai metodi usati nella valutazione delle evidenze (vedi pag 7 –Tabella 4 -)

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4 Grado di raccomandazione SIGN (sintesi dei livelli di evidenza)

Tabella 2: Grado delle raccomandazioni SIGN e descrittori

A

Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e i cui risultati sono direttamente applicabile alla popolazione target oppure.

Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+, direttamente applicabili alla popolazione target. I risultati dei vari studi dovrebbero essere coerenti sia per direzione sia per dimensione dell’effetto del trattamento

B

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti sia per direzione sia per dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+

C

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 2++

D

Evidenze di livello 3 o 4

Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

Considerazioni edesempi su “Evidenze estrapolate”:

Si tratta della trasferibilità dei risultati dallo studio alla popolazione a cui è destinata la raccomandazione; ad esempio:

a) studi eseguiti su pz in prima linea -> raccomandazioni prodotte per la II linea, b) studi eseguiti in setting diversi da quelli dove sarà applicata la raccomandazione, c) popolazione selezionata in base alla positività all'istochimica anziché su esami di

analisi molecolare sul tessuto, etc

d) differenze nei dosaggi tra lo studio e la pratica clinica e) differenze di etnia

1) Esempio per“Evidenze estrapolate da studi valutati 1++”

Il trial: Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial.Lancet 2012. Bang jyat al La popolazione studiata nel trial:

The trial was done in 37 centers in South Korea , China, Taiwan

Se La nostra raccomandazione riguarda una popolazione prevalentemente caucasica, anche se l’evidenza è 1 (RCT) la qualità del trial è ++ (non ci sono elementi indicative di bias rilevanti ovvero i risultati sono molto credibili), il grado di raccomandazione passa da A (RCT senza rischi di bias i cui risultati sono direttamente applicabili alla popolazione per cui

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è prodotta la raccomandazione ) a B (RCT senza rischi di bias ma con incertezza rispetto alla trasferibilità dei risultati sulla nostra popolazione).

Per quanto riguarda il concetto di evidenze estrapolate da studi valutati come 2++

Valgono le stesse considerazioni fatte sopra ma ovviamente per studi di tipo 2 Tabella 3: Struttura raccomandazione SIGN

Grado di raccomandazione

SIGN

Raccomandazione clinica

Forza della raccomandazione

clinica

B

Nei pz affetti da tumore gastrico (stadio II-IIIB), sottoposti a gastrectomia D2, la chemioterapia adiuvante con capacitabina e oxaliplatino dovrebbe essere utilizzata.

√ le evidenze su cui si basa questa raccomandazione derivano da sperimentazioni su popolazioni di origine asiatica sulle quali l’intervento deve essere attualmente considerato la prima opzione terapeutica

Positiva debole

Specifica su eventuali sottogruppi o indicazioni sulla procedura diagnostica o altre informazioni utili per la corretta applicazione della raccomandazione

Forza della raccomandazione

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5 Flusso decisionale per attribuire il livello di evidenza al disegno di studio che sottende la raccomandazione

Figura 1*: Flusso decisionale“livello di evidenza-disegno di studio –raccomandazione”

*adattata da SIGN (Algorithm for classifyingstudy design for questions of effectiveness)

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6 Forza della raccomandazione clinica

Le raccomandazioni devono, quando possibile, mantenere la struttura del PIC (popolazione, intervento e confronto) mentre le altre informazioni, utili alla comprensione globale dell’intervento, vengono riportate nel testo come ad esempio le informazioni relative alle dimensioni del vantaggio/svantaggio sia relativo sia assoluto, le controindicazioni per pazienti specifici, gli effetti collaterali, il bilancio beneficio/danno e gli elementi qualitativi (metodologici) rilevanti che giustificano i livelli di evidenza. Inoltre a lato della raccomandazione verrà espressa la “forza (importanza clinica) della raccomandazione” in 4 livelli (Tabella 4).

Tabella 4: Forza della raccomandazione, descrittori ed esempi esplicativi Forza della

raccomandazione Descrizione Esempio esplicativo

Positiva forte

“La maggior parte dei pazienti con le caratteristiche descritte devono essere invitati a considerare l’intervento in oggetto, il bilancio tra beneficio e danno è nettamente a favore del beneficio”

Nei pazienti X con le caratteristiche Y, il trattamento Z deve essere somministrato

Positiva debole

“I pazienti con le caratteristiche descritte devono essere informati sull’esistenza di un trattamento che potrebbe avere degli effetti positivi, tuttavia il bilancio tra beneficio e danno del trattamento è carico di incertezza. Il medico deve tenere conto dei valori e delle preferenze del paziente

Nei pazienti X con le caratteristiche Y, il trattamento Z dovrebbe essere somministrato

Negativa debole

A fronte di una piccola probabilità di beneficio dovuto al trattamento il bilancio beneficio/danno tende a dimostrare più eventi dannosi, le evidenze sono cariche di incertezza. Il medico deve tenere conto dei valori e delle preferenze del paziente.

Nei pazienti X con le caratteristiche Y, il trattamento Z non dovrebbe essere somministrato

Negativa forte

“I pazienti non devono essere sottoposti all’intervento in oggetto perché il bilancio beneficio/danno è a favore del danno con un buon margine di certezza

Nei pazienti X con le caratteristiche Y, il trattamento Z non deve essere somministrato

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7 La descrizione degli studi per esteso

La descrizione degli studi/opinioni (descrizione dei risultati di efficacia e di danno e dei limiti metodologici) viene riportata nel paragrafo che sottende la raccomandazione clinica. Il livello di evidenza è riportato accanto alla referenza dello studio a cui si riferisce (vedi esempio sotto)

…Una revisione sistematica della letteratura ha dimostrato che la codeina e il tramadolo sono efficaci se paragonati al placebo... L’effetto analgesico additivo del paracetamolo in combinazione con la codeina è stato mostrato in un RCT che comparava 150 mg di codeina da sola contro 60 mg di codeina più 600 mg di paracetamolo, e ha dimostrato che la combinazione somministrata 4 volte al giorno era tanto efficace e sicura quanto la codeina da sola somministrata due volte al giorno (1; Livello di evidenza 1+) .

Indipendentemente dal disegno di studio che viene indicato con i numeri 1 o 2 se il livello di qualità (indicato con ++;+;-) è negativo non si può produrre una raccomandazione. In questi casi nel testo andrà descritto lo studio e indicato il livello di evidenza, per esempio 1-, ma non verrà formulata nessuna raccomandazione clinica. Il segno (–) infatti significa che lo studio, indipendentemente dal disegno, è ad alto rischio di bias, quindi i risultati non sono sufficientemente credibili sia in senso positivo sia negativo.

NB: Possono essere classificati negativamente solo i disegni di studio indicati con 1 o 2 (vedi livelli evidenza SIGN)

I livelli di evidenza derivati da opinione di esperti (Livello di evidenza 4) o da studi non analitici (case report/series) (Livello di evidenza 3) NON devono essere completati con + o - ma, se giudicate attendibili, devono essere descritte enfatizzando gli aspetti principali che rendono i risultati credibili, solidi, riproducibili.

3 e 4 in sintesi possono originare raccomandazioni cliniche se e solo se i risultati sono considerati

“solidi”.

Alla fine di ogni paragrafo le raccomandazioni prodotte sono tabellate come l’esempio in Tabella 3.

7.1 Elementi essenziali inclusi nel paragrafo descrittivo 1. Titolo

Esempio: Trattamento malattia avanzata; chemioterapia adiuvante; terapie loco-regionali;

ormonoterapia; follow-up; ecc

2. Descrizione degli studi che sottendono le raccomandazioni

a. Descrivere le evidenze iniziando dagli studi più rigorosi (1++ o 1+ se presenti)

b. Riportare se il PICO degli studi è sufficientemente vicino/sovrapponibile al PICO della raccomandazione

c. Descrivere sinteticamente i risultati enfatizzando benefici e danni, se possibile riportando i vantaggi e gli svantaggi relativi (HR, RR, OR) o assoluti (RD, NNT o mesi di vita guadagnati, etc). Lunghezza del follow-up.

d. Descrivere i bias principali e quali ripercussioni possono avere sulla dimensione e sulla direzione dei risultati, soprattutto se le evidenze non provengono da RCT o meta-analisi con basso rischio di bias (1++), oppure da studi osservazionali con basso rischio di bias (2++) è necessario riportare nella descrizione dello studio le considerazioni metodologiche principali che hanno portato all’abbassamento della qualità delle evidenze ovvero a 1+ o 2+

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8 Elementi principali per la valutazione critica di uno studio clinico

8.1 Critical appraisal per RCT/Revisioni sistematiche (meta-analisi)

RECLUTAMENTO: rappresentatività dei pazienti I soggetti inclusi sono rappresentativi della

popolazione target (popolazione a cui si riferisce la

raccomandazione)? Cercare le informazioni nella sezione dei metodi

ALLOCAZIONE: allocazione dei pazienti ai gruppi di trattamento E’ presente la descrizione di come è stata generata la

sequenza di randomizzazione?

Viene dichiarato come la sequenza di randomizzazione è stata nascosta?

La randomizzazione ha prodotto 2 gruppi bilanciati?

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi (prime due)

Cercare nella tabella delle caratteristiche al baseline tra i gruppi o nei risultati.

CONDUZIONE DELLO STUDIO: durante lo svolgimento dello studio i cointerventi sono stati uguali nei 2 o più gruppi?

Descrivere se sono emerse differenze nei protocolli seguiti dai 2 gruppi escluso ovviamente l’intervento in oggetto: sbilanciamento di trattamenti addizionali, test o altre misurazioni.

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi.

FOLLOW-UP: lunghezza accettabile o troppo breve.

Pazienti persi al follow-up > 20%, oppure sbilanciamento nei due gruppi. I pz sono stati

analizzati nel gruppo in cui erano stati randomizzati ->

analisi per intention to treat.

Analisi ad interim, chiusura precoce dello studio.

Cercare le informazioni nei risultati, oppure nella flow-chart proposta dal consort.

MISURAZIONE DEGLI OUTCOME: I pz e valutatori erano in cieco rispetto al trattamento? Le misurazioni (outcome) erano oggettive o soggettive?

Le misure soggettive sono più a rischio di essere influenzate dall’assenza di cecità dei valutatori o dei pazienti.

Cercare le informazioni nei metodi.

NB: In oncologia spesso non viene applicato il double/triple blind perché difficilmente fattibile (effetti collaterali specifici, chirurgia, etc). Tuttavia queste problematiche non devono essere una scusante per non mettere in atto tutti gli sforzi possibili per introdurre la cecità per interventi e outcome dove è possibile farlo.

Elementi relativi alla valutazione delle revisioni sistematiche con o senza meta-analisi

QUALITA’ STUDI INCLUSI: la loro validità è stata valutata correttamente?

Gli studi inclusi dovrebbero essere stati valutati indipendentemente da due revisori, dovrebbe essere specificato il metodo con cui è stata effettuata un’analisi dei rischi di bias e nella discussione i risultati dovrebbero essere letti alla luce anche della qualità metodologica degli studi inclusi

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi per capire gli strumenti di valutazione, nella sezione dei risultati per ottenere un quadro generale (o in tabelle) della valutazione di qualità e nella sezione della discussione.

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Metodologia_Lg_AIOM_2013_w6_10-10-13.docx Pag. 10 di 14 SINTESI DEI RISULTATI: Sono stati utilizzati metodi appropriati per la sintesi dei risultati (tabelle,

forestplot..)?

Se la revisione sistematica si conclude con una meta- analisi, i risultati dovrebbero essere presentati come un “forest plot” (figura tipica delle meta-analisi)

Cercare le informazioni nella sezione dei risultati, in particolare nelle figure

ETEROGENEITA’ DEI RISULTATI: I risultati degli studi sono simili tra loro?

Idealmente, i risultati dei differenti studi inclusi dovrebbero essere simili od omogenei. Se esiste eterogeneità gli autori dovrebbero specificare i metodi con cui è stata analizzata ed esplorata

Cercare le informazioni nella sezione dei risultati, in particolare nelle figure (Q-test, I²), o nel testo (analisi per sottogruppi, analisi di sensitività, meta- regressioni)

8.2 Critical appraisal per studi osservazionali (coorte, caso-controllo)

STUDI DI COORTE STUDI CASO-CONTROLLO

I soggetti inclusi sono rappresentativi della popolazione target (popolazione a cui si riferisce la raccomandazione)?

Cercare le informazioni nella sezione dei metodi RECLUTAMENTO

Confrontabilità delle popolazioni (unica differenza = fattore di rischio oggetto di studio)

I Casi e i Controlli sono ricavati da popolazioni confrontabili

Medesimi criteri di esclusione per i Casi e per i Controlli

MANTENIMENTO

Adeguata percentuale di soggetti accettanti / soggetti invitati

Non differenza tra la percentuale di Casi e di Controlli rispetto ai soggetti eleggibili

MISURAZIONE

Affidabilità della rilevazione del fattore di rischio Standardizzazione e affidabilità nella rilevazione dell’outcome di interesse clinico (in cieco rispetto al fattore di rischio)

Standardizzazione e affidabilità nella rilevazione del fattore di esposizione

(in cieco rispetto al fattore di esposizione)

FOLLOW-UP

Contenimento dei drop-out

CONFONDIMENTO

Identificazione dei possibili fattori di confondi mento Fare le opportune considerazioni rispetto a come il fattore di confondimento può influire sulla dimensione e direzione dell’effetto osservato

Identificazione dei possibili fattori di confondimento Fare le opportune considerazioni rispetto a come il fattore di confondimento può influire sulla dimensione e direzione dell’effetto osservato ASSOCIAZIONE

Probabile nesso di causalità Probabile nesso di causalità

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Per approfondimenti in merito suggeriamo di fare riferimento alle seguenti scale o checklist formali:

AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews, 2007 Shea et a.

Si tratta di uno strumento di 11 items validati per misurare la qualità metodologica di una revisione sistematica.

PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: 2009 Moher at al.

Si tratta di una checklist con 27 items nata per supportare gli autori nel reporting di una revisione sistematica. Può essere anche utilizzata come guida per il critical appraisal di una meta analisi.

CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomized trials

2010 David Moher, et al.

Si tratta di uno strumento utile a valutare la qualità del reporting di RCT, sono disponibili varianti di questo strumento per interventi non farmacologici.

EQUATOR network: Per quanto riguarda la valutazione metodologica di disegni di studio diversi da RCT/ revisioni sistematiche di RCT suggeriamo di fare riferimento al sito

http://www.equator-network.org . Il progetto raccoglie diversi strumenti per valutare la qualità del reporting dei diversi disegni di studio.

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Raccomandazioni prodotte con metodo GRADE

Il gruppo metodologico ha rivisto i quesiti GRADE pubblicati nel 2012 nell’ottica di renderli ancora più omogenei tra le differenti LG.

Rispetto al 2012 è stato chiesto ai gruppi di integrare la parte riguardante il bilancio beneficio/danno, mentre la qualità delle evidenze è stata scritta dal Gruppo Metodologico a partire dalle tabelle di evidenza (ToEs).

Ogni raccomandazione GRADE è stata riportata sia nel testo, in forma sintetica, nell’ambito del paragrafo che tratta la problematica attinente (Tabella 5), sia al termine della LG, dopo gli algoritmi, nella sua forma esaustiva ovvero comprensiva del bilancio beneficio danno, votazioni del panel, qualità delle evidenze e Tables of Evidence (Grade Pro®)(Tabella 6) Tabella 5: Sintesi della raccomandazione GRADE riportata nel testo:

qualità delle evidenze GRADE, raccomandazione e forza della raccomandazione Qualità globale

delle evidenze GRADE

Raccomandazione clinica R27

Forza della raccomandazione

clinica

Molto Bassa

La ketamina orale o parenterale come adiuvante della morfina nel dolore refrattario da cancro non dovrebbe essere utilizzata

* La valutazione complessiva della qualità delle evidenze ad oggi disponibili circa “l’efficacia della ketamina come farmaco adiuvante”, la valutazione del rapporto tra i benefici ed i rischi correlati e la formulazione della raccomandazione relativa al quesito posto, sono state analizzate secondo metodologia GRADE (vedere capitolo 22).

Negativa Debole

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Tabella 6: Rappresentazione delle raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE in forma esaustiva, reperibile al termine della LG dopo gli algoritmi.

QUESITO 3: Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia è raccomandabile la ketamina come farmaco adiuvante?

RACCOMANDAZIONE:Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia la Ketamina come farmaco adiuvante non dovrebbe essereutilizzata.

Forza della raccomandazione: NEGATIVA DEBOLE Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno:

L'utilizzo di ketamina orale o parenterale come adiuvante della morfina nel dolore refrattario da cancro non è per ora sostenuta da sufficienti evidenze in letteratura. Inoltre, considerando l’assenza negli studi considerati degli outcome votati dal panel come critici per la decisione clinica, non è possibile trarre un bilancio tra benefici e danni.

Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno

Positiva

forte Positiva

debole Negativa

forte Favorevole Incerto Sfavorevole

6 1 6 1

Implicazioni per le ricerche future:. Sono auspicabili trial di fase III prospettici e

randomizzati in doppio cieco con analisi secondo ITT e con adeguato campione per valutare l’efficacia della ketamina come farmaco adiuvante nel paziente con dolore da cancro.

Qualità delle Evidenze

La qualità delle evidenze è stata giudicata dal panel MOLTO BASSA in quanto tali evidenze derivano da studi affetti da diverse limitazioni metodologiche: numero limitato di pazienti arruolato negli studi, prevalenza di disegni con possibilità di crossover (spesso senza il necessario periodo di wash-out). Negli studi valutati non viene mai riportata in modo corretto l’allocation concealment nè la generazione della sequenza di randomizzazione. Vi è carenza di analisi secondo il principio dell’intenzione al trattamento e assenza di calcolo dell’

ampiezza campionaria necessaria (sample size).

Qualità globale delle evidenze: MOLTO BASSA

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10 ALGORITMI

Sono stati sviluppati dai gruppi di lavoro per ogni LG e hanno la finalità di fornire a “colpo d’occhio” la strategia diagnostica e/o terapeutica da adottare.

Figura 2: Esempio di rappresentazione di un algoritmo.

ALGORITMO 15 – CARCINOMA MAMMARIO METASTATICO Terapia medica in base alle caratteristiche patologiche e cliniche (I)

Legenda: CT= chemioterapia, Trast= trastuzumab, Lap= Lapatinib, PD= Progressione di malattia.

Nota a- Il trattamento ormonale con un inibitore dell’aromatasi più un farmaco anti HER2 è un opzione alternativa alla chemioterapia, ma non esistono studi di confronto diretto Nota b- Chemioterapia con taxano o vinorelbina

Nota c- Chemioterapia con agente non utilizzato in precedenza Nota d- Capecitabina.

* Pur in assenza di dati da studi prospettici, in caso di progressione durante o entro 6 mesi dalla fine di un trattamento adiuvante con trastuzumab è ammissibile una prima linea con lapatinib e capecitabina (vedere paragrafo 7.2.1b)

** Linee terapeutiche superiori alla III^asono possibili sulla base delle condizioni cliniche della paziente e sulla presenza di opzioni ragionevoli considerando il rapporto tossicità/efficacia

HER2 positive

ER+

ER-

Post-menopausa malattia indolente

AI + Trastuzumab o

Lapatinib ^a PD

Pre-menopausa o post-menopausa con

malattia aggressiva

CT ^b+Trast

CT ^d+ Lap*

I ^a linea

CT ^c+ Trast II ^a linea

CT ^c+ Trast III ^alinea **

CT ^c+ Trast CT ^d+ Lap

CT ^d+ Lap CT ^c+ Trast