S. Gentile
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Seconda Università di Napoli, Napoli
Corrispondenza: prof. Sandro Gentile, via Luca Giordano 121, 80128 Napoli e-mail: s.gentile1949@gmail.com G It Diabetol Metab 2015;35:22-26 Pervenuto in Redazione il 26-01-2015 Accettato per la pubblicazione il 27-01-2015 Parole chiave: ipoglicemia, diabete mellito, cirrosi epatica, glibenclamide
Key words: hypoglycemia, diabetes mellitus, liver cirrhosis, glibenclamide
Caso clinico
Ipoglicemia iatrogena severa e protratta in corso di diabete e cirrosi epatica: caso clinico
e revisione della letteratura
Presentazione del caso
Viene riportato il caso di una paziente ricoverata in pronto soc- corso per ipoglicemia severa e persistente.
Maria, di anni 70, viene trasportata in pronto soccorso da un’ambulanza del SUEM 118, chiamata dai familiari a causa di un episodio di ipoglicemia severo verificatosi intorno alle 23,30.
– All’arrivo in ospedale la paziente è in stato confusionale con frequenza cardiaca di 120 b/m, attività cardiaca re- golare, 22 atti respiratori al minuto, pressione arteriosa 120/60. Nel tragitto da casa all’ospedale i sanitari hanno praticato circa 100 ml di soluzione glucosata al 20%, avendo riscontrato glicemia capillare di 38 mg/dl.
– All’arrivo in pronto soccorso presenta ancora glicemia ca- pillare di 45 mg/dl. Viene continuata l’infusione di gluco- sata al 20% e viene monitorata la glicemia ogni 15 minuti.
Nell’arco di un’ora e mezza e a conclusione della gluco- sata i valori di glicemia si sono stabilizzati tra 70 e 75 mg/dl. Dopo 20 minuti dalla sospensione dell’infusione la paziente presenta nuovamente valori di glicemia capillare di 55 mg/dl, viene infusa glucosata al 20% a 20 gocce/
min in doppia via con soluzione fisiologica reidratante.
– Durante l’infusione Maria ritorna a essere vigile e orientata e la parola è fluente, all’esame neurologico non presenta segni di focalità né presenta alterazioni dei riflessi osteo- tendinei e di accomodazione; all’ECG non sono presenti alterazioni degne di nota; l’emogasanalisi è nella norma e dai dati ematochimici non sono presenti parametri pato- logici dell’assetto coagulativo e dell’enzimogramma car- diaco; presenta modesta alterazione delle transaminasi (AST/ALT 1,2-1,4 x valori max normali), peraltro già nota alla paziente, ha un Htc del 50%, le piastrine sono 125.000/mm3, i leucociti 3850/mm3con formula indiffe- rente, gli eritrociti 3.560.000/mm3e Hb 10,9 g/dl con MCV di 102 µ3.
– Durante l’infusione di glucosata e fisiologica i valori di gli- cemia sono risaliti gradatamente fino a stabilizzarsi intorno a 130 g/dl. Per cui viene dimessa con il consiglio di tornare alla terapia con metformina 2,5 g/die, di attenersi più at- tentamente alle indicazioni nutrizionali fornite dal suo me- dico curante e di sottoporsi a ulteriori accertamenti per la definizione dell’ipertransaminasemia e della leuco-piastri- nopenia.
Dopo 6 ore circa Maria, accompagnata dai familiari, si ri- presenta in pronto soccorso in stato confusionale e con glicemia di 45 mg/dl.
– Vengono infusi 50 ml di glucosata al 33% e poi 500 ml di glucosata al 20% in doppia via con 500 ml di soluzione fi- siologica. Nell’arco di 2 ore le glicemie sono stabilmente attestate su valori di 130 mg/dl e non mostrano più ten- denza al calo nelle ore successive.
– Maria viene ricoverata per un approfondimento diagno- stico-terapeutico.
– Resta degente per 4 giorni nel corso dei quali viene trat- tata con 850 mg di metformina 2 volte al giorno e dieta da 1500 calorie con apporto glucidico frazionato senza zuc- cheri semplici. Durante la degenza non si verificano ulte- riori episodi di ipoglicemia.
Ricostruzione anamnestica
Maria sa che sua madre era diabetica; non ha avuto partico- lari malattie nell’arco della sua vita, non ha mai fumato ed è astemia; sa di essere diabetica di tipo 2 da circa cinque anni;
è normotesa e da almeno 4 anni presenta modeste altera- zioni delle transaminasi, attribuite dal curante a steatosi epa- tica, documentata ecograficamente alcuni anni prima e mai più ricontrollata; a un controllo di 4 mesi prima presentava valori di colesterolo totale di 158 mg/dl, HDL-colesterolo di 35 mg/dl e di trigliceridi 107 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dl. Non assume altri farmaci, tranne la metformina in dosi di 2,5 g/die.
Negli ultimi sei mesi i valori di HbA1csono passati da 7,5 a 8,2 anche perché non ha seguito in modo adeguato il regime ali- mentare consigliato ed è ingrassata di circa 5 kg. Pertanto il curante ha modificato la terapia da due settimane, sosti- tuendo la metformina con l’associazione glibenclamide/met- formina 2,5/400 tre volte al giorno. Con tale terapia i valori glicemici sono nettamente migliorati e negli ultimi giorni ha la- mentato episodi di ipoglicemia lieve in serata, corretti con l’as- sunzione di un succo di frutta, per cui ha spontaneamente assunto mezza compressa prima di cena in luogo di una compressa intera.
Esame clinico
Altezza 1,57 cm, peso 75 kg (30,4 kg/m2), PA 120/60, fre- quenza cardiaca 80 b/min, regolare.
L’esame clinico neurologico è nella norma, così come a livello cardiovascolare non vi sono note patologiche; presenta epa- tomegalia con fegato di consistenza aumentata, a superficie irregolare e margine affilato, scattante nell’inspirazione pro-
fonda; milza palpabile a due dita dall’arco costale e non ha ascite. Sulla cute del dorso, sulle braccia e sulle mani pre- senta alcuni spyder nevi; presenta eritema palmare bilaterale e ispessimento dell’aponeurosi palmare bilaterale ma più pro- nunciato a sinistra, non presenta tremori né alitosi. Non ha edemi.
Ipotesi diagnostiche
I dati dell’esame clinico orientano verso un’epatopatia cronica e le modifiche del trattamento dell’iperglicemia con l’introduzione di glibenclamide suggeriscono in prima istanza che l’ipoglicemia severa e persistente possa essere legata alla lunga emivita del farmaco e alle ridotte capacità cataboliche del fegato, compromesso da un’epatopatia cro- nica, che ne rallenta ulteriormente il catabolismo e l’elimina- zione.
Iter diagnostico
– ECG e Rx torace: nella norma.
– Ecografia epatica: fegato di dimensioni aumentate, ipertro- fia del lobo caudato; struttura parenchimale compromessa e di aspetto coarse; assenza di lesioni focali; colecisti ali- tiasica; asse spleno-portale rigido e ipoespansibile con gli atti del respiro; milza congesta, con diametro longitudinale 14,5 cm; assenza di circoli collaterali nel territorio delle vene esofagee e spleno-renali; assenza di ascite.
– EGDS: esofago libero da varici, sfintere esofageo inferiore continente; mucosa antrale di aspetto marezzato e con- gesto come da gastropatia ipertensiva. Duodeno e prima porzione duodenale nella norma.
– Esami di laboratorio: glicemia a digiuno 125 mg/dl; HbA1c 7,9%; AST 1,5 x max vn; ALT 1,4 x max vn; γGT 78 UI/l (vn 4-18); bilirubina totale 1,25 mg/dl (vn < 1,1); fosfatasi alcalina 206 UI/l (vn 50-190 UI/l); creatinina 0,87 mg/dl, HBsAg e HCV-Ab negativi; l’esame emocromocitometrico mostra WBC 2950/mm3, RBC 3.460.000/mm3, Htc 48, Hb 11,2 g/dl, MCV 99 µ3, piastrine 110.000/mm3. Pro- teine sieriche totali 6,3 g/dl con 3,0 g/dl di albumina, rap- porto A/G 0,91 e 27% per la frazione γ; IgA 320 mg/dl, IgM 160 mg/dl, IgG 1995 mg/dl, attività protrombinica 67%; peptide-C a digiuno 1,30 nmol/l (vn 0,26-1,32); in- sulinemia a digiuno 8 mU/ml (vn 5-25). Esame delle urine nella norma.
Non viene eseguita biopsia epatica per il rifiuto della paziente di sottoporsi a tale procedura.
Considerazioni diagnostiche
Quadro epatico: in base all’esame clinico, ecografico ed en- doscopico e ai test di laboratorio viene posta diagnosi di cir- rosi epatica a genesi metabolica in stadio A secondo Child-Pugh(1,2)(verosimilmente su base di steatosi documen- tata anamnesticamente).
Ipoglicemia: l’ipotesi di ipoglicemia iatrogena viene basata sul dato anamnestico del cambio di terapia con l’aggiunta di gli- benclamide a metformina e delle ipoglicemie, sebbene lievi, che si sono manifestate dopo pochi giorni dalla sua assun- zione e già prima del ricovero. I valori di C-peptide e di insu- linemia osservati a digiuno dopo stabilizzazione del quadro clinico sono in accordo con questa ipotesi. Alla reiterazione delle ipoglicemie severe può aver contribuito la lunga emivita della glibenclamide e la sua eliminazione rallentata dalla ma- lattia epatica.
Diagnosi
Maria viene dimessa con diagnosi di “Ipoglicemia severa, pro- tratta su base iatrogena in soggetto con cirrosi epatica crip- togenetica”, terapia a base di acarbose 50 mg tre volte al giorno e dieta moderatamente ipocalorica.
Considerazioni sul caso
Sebbene il gold standard della diagnosi di cirrosi epatica resti la biopsia epatica(3)in questo caso non è stato possibile ef- fettuarla per il rifiuto della paziente. Tuttavia i dati complessi- vamente raccolti hanno consentito di formulare una diagnosi con livello di certezza del 97%, in accordo con la letteratura disponibile sui criteri di diagnosi non invasiva di cirrosi epa- tica(4-8).
Nonostante che la diagnosi differenziale dell’ipoglicemia sia piuttosto indaginosa (Tab. 1), gli stessi dati complessivamente raccolti hanno consentito di non affrontare un complesso e costoso iter diagnostico differenziale come è descritto dalla tabella 2.
Nel formulare la diagnosi e per spiegare l’inappropriata pre- scrizione di glibenclamide, è stata considerata rilevante la scarsa aderenza alla dieta mostrata dalla paziente pima del- l’inserimento in terapia della glibenclamide, ed è stato dato minor peso al fallimento secondario della metformina, cosa che a cinque anni dalla diagnosi di diabete è poco frequente, riguardando solo il 21% dei pazienti(9,10). La risposta della gli- cemia al trattamento con sola metformina durante il ricovero e a solo acarbose nel follow-up successivo avvalorano que- sta interpretazione.
Viceversa, la glibenclamide viene metabolizzata a livello epa- tico con la produzione di due metaboliti definiti M1 ed M2, che conservano l’attività ipoglicemizzante(11,12). M1 ed M2 vengono eliminati sia a livello renale sia per via biliare, per cui, in condizioni di ridotta funzione epatica, il catabolismo di glibenclamide è rallentato, contribuendo ad allungarne l’emivita e la biodisponibilità, così come è più lenta l’elimi- nazione dei suoi due metaboliti attivi(13). Di conseguenza, si può avere un accumulo del farmaco e dei suoi metaboliti tanto in presenza di riduzione della funzionalità renale che epatica(14,15). Le variazioni della farmacocinetica e farmaco- dinamica della glibenclamide in presenza di cirrosi epatica sono in grado di determinare episodi di ipoglicemia partico-
larmente gravi e perduranti, già ampiamente descritti in let- teratura(16-22)come parimenti sono descritti in letteratura pos- sibili danni diretti di glibenclamide a livello epatico(23-33). Tuttavia, il quadro clinico della paziente, l’arco temporale e la sequenza degli eventi verificatisi non rappresentano le condizioni favorevoli allo sviluppo né di un danno colesta- tico diretto né tanto meno di un danno “cirrogeno” di gli- benclamide(23-33).
Il trattamento con acarbose è stato sperimentato in pazienti cirrotici sia in associazione con insulina(34)sia in monotera- pia(35,36)e si è dimostrato efficace e sicuro, grazie al fatto che meno dell’1% viene assorbito dall’intestino ed eliminato per via renale(37) e quindi rappresenta un’opzione terapeutica molto utile in diabetici con cirrosi non avanzata e con preva- lente iperglicemia postprandiale.
Tabella 1 Classificazione nosografica delle ipogli- cemie.
Da causa endocrina Iperinsulinemia endogena
– neoplasie pancreatiche insulino-secernenti – neoplasie extrapancreatiche insulino-secernenti – iperplasia insulare
Deficit di GH, cortisolo, glucagone, adrenalina, ACTH Da causa epatica
– glicogenosi
– necrosi epatica acuta
– scompenso cardiaco congestizio Da deficit di substrati
– ipoglicemia neonatale
– insufficienza renale acuta e uremia terminale – ipoglicemia gravidica
– iponutrizione Da cause varie
– ipoglicemia autoimmune – sepsi
– deficit di carnitina
Ipoglicemia postprandiale (reattiva) – galattosemia
– intolleranza ereditaria al fruttosio – idiopatica
Ipoglicemia indotta (iatrogena) – da insulina
– da sulfoniluree – da alcol – da farmaci vari*
– da ipersensibilità alla leucina Ipoglicemia factitia
*Farmaci:
effetto certo: salicilati, sulfonamidi, pentamidina, chinina, chinidinici;
effetto incerto: β-bloccanti, ACE-inibitori, analgesici, antinfiammatori, clofibrato, cloramfenicolo, ketoconazolo, aloperidolo, inibitori delle MAO, sulfinpirazone, colchicina.
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Tabella 2 Diagnostica delle forme più frequenti di ipoglicemia.
Indagini di base
Glicemia a digiuno da 24 ore, glicosuria C peptide, insulina, proinsulina
Adrenalina, cortisolo, glucagone, somatotropo Carnitina urinaria e plasmatica
Aminoacidi plasmatici e urinari Lattato, piruvato, alanina
Anticorpi anti-insulina, anti-recettore dell’insulina Alcolemia
Indagini funzionali/dinamiche OGTT protratto
Test del digiuno Test al glucagone Test al pasto misto Test all’arginina Test strumentali Ecografia TC RMN Octreoscan Arteriografia
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Paziente ricoverata in pronto soccorso per ipoglice- mia severa e persistente
Diagnosi di cirrosi compensata
Dati dell’esame
obiettivo
Epatomegalia dura, disforme Splenomegalia
Spyders nevi cutanei Eritema palmare Dupuytren bilaterale Dati
anamnestici
Pregressa diagnosi ecografica di steatosi epatica
Ipertransaminasemia già nota da tempo
Dati di laboratorio
Riduzione piastrine Riduzione leucociti Aumento transaminasi
Riduzione dell’attività protrombinica Iper-gammaglobulinemia
Ipoalbuminemia
Negatività dei marker virali HBsAg e HCV-Ab
– Storia di ipoglicemia che inizia subito dopo l’aggiunta in te- rapia di glibenclamide
– Ipoglicemia severa e recidivante ma conclusasi nell’arco di 48 ore dalla sospensione di glibenclamide e mai più ricom- parsa
– Valori plasmatici non elevati di insulina e peptide-C – Mancanza di elementi anamnestici e di decorso a favore di
iperinsulinismo endogeno
– Mancanza di segni e sintomi di altre endocrinopatie – Ampia letteratura su ipoglicemia indotta da glibenclamide in
soggetti cirrotici Dati degli
esami strumentali
Elementi aggiuntivi
Disponibilità in letteratura di criteri di dia- gnosi non invasiva di cirrosi epatica – Ecografia
Fegato megalico, coarse Ipertrofia lobo caudato
Asse splenoportale ipoespansibile Splenomegalia
– EDGS
Gastropatia ipertensiva
Evoluzione del caso
Dopo 4 mesi dalla dimissione ospedaliera la terapia con acar- bose e il rispetto del regine alimentare hanno consentito a Maria di riguadagnare una condizione di equilibrio metabolico migliore, con un valore di HbA1cdi 7,3% in assenza di nuovi episodi di ipoglicemia e una riduzione del peso corporeo di 5 kg, senza variazioni degne di nota del quadro clinico e dei dati di laboratorio correlati all’epatopatia.
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