proteinuria da farmaci anti-VEGF

(1)

Ipertensione e Ipertensione e

proteinuria da farmaci anti-VEGF

DR AGOSTINO PONZETTI DR AGOSTINO PONZETTI

S C U O L A D I S P E C I A L I Z Z A Z I O N E I N O N C O L O G I A M E D I C A C O L O R E C TA L C A N C E R U N I T

S . C . O N C O L O G I A M E D I C A 1

A . O . U . « C I T TA’ D E L L A S A L U T E E D E L L A S C I E N Z A » TO R I N O

(2)

Caso Clinico (1)

Paziente di 66 anni, ipertensione arteriosa cronica in trattamento con irbesartan e furosemide, diabete in insulino-terapia.

Intervento di resezione segmentaria del sigma in urgenza per occlusione intestinale da neoformazione del sigma.

All’ esame istologico: adenocarcinoma con aspetti All’ esame istologico: adenocarcinoma con aspetti mucinosi G2 pT3pN1b (3/13). Margini di resezione indenni. KRAS mutato al codone 12.

Alla TC torace+addome con mdc: lesioni II epatiche bilobari, diffuse + segni di carcinosi peritoneale.

A.PONZETTI. IPERTENSIONE/PROTEINURIA ANTI-VEGF.

(3)

Caso Clinico (2)

Posta indicazione a chemioterapia di I linea con

CTCAE versione 3.0

KDE

bevacizumab 5 mg/kg + FOLFOX4

(fluorouracile/leucovorin + oxalipatino) ogni 14 giorni

PAO basale nella norma (120/70), proteinuria 24 h basale 0,8 gr/die, al dipstick 0+, Creatinina 1.15 (eClCr 58

ml/min)

Al III ciclo disptick 3+, PAO 140/90. Proteinuria24h: 2,8 g/die.

KDE

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g/die.

Differenziazione proteinuria: proteinuria glomerulare non selettiva e tubulare completa. Visita NEFRO: non

controindicazioni assolute.

Æ interrotto Bevacizumab, proseguito con solo FOLFOX (da rivalutare dopo 6ciclo). Successiva normalizzazione della PA e riduzione della proteinuria a 1,2 g/die.

ÆPD dopo 6 cicli e CT di II linea con FOLFIRI

22.03.14

(4)

Diagnosi differenziale proteinuria nell’adulto

Glomerulari primitive Æ GN a lesioni minime, membranosa

idiopatica, segmentale focale, membranoproliferativa, nefropatia idiopatica, segmentale focale, membranoproliferativa, nefropatia da IgA

Glomerulari secondarie Æ DM, malattie autoimmuni (es. nefrite lupica, amiloidosi, pre-eclampsia, infezioni (es. HIV, HBC e HCV, patologia post-streptococcica, sifilide, malaria, endocardite)

paraneoplastica (carcinomi polmonari o gastroenterici, linfomi), farmaci e sostanze (FANS, sali d’oro, penicillamina, eroina)

Tubulari Æ nefroangiosclerosi da ipertensione, nefropatia da acido urico, nefrite intestiziale allergica acuta (es. FANS,

acido urico, nefrite intestiziale allergica acuta (es. FANS, antibiotici)

Iperafflusso Æ emoglobinuria, mioglobinuria, amiloidosi, mieloma multiplo

Cause transitorie Æ febbre, esercizio fisico

Carroll MF, Am Fam Physician 2000

(5)

Diagnosi differenziale proteinuria nell’adulto

Glomerulari primitive Æ GN a lesioni minime, membranosa

idiopatica, segmentale focale, membranoproliferativa, nefropatia idiopatica, segmentale focale, membranoproliferativa, nefropatia da IgA

Glomerulari secondarie Æ DM, malattie autoimmuni (es. nefrite lupica, amiloidosi, pre-eclampsia, infezioni (es. HIV, HBC e HCV, patologia post-streptococcica, sifilide, malaria, endocardite)

paraneoplastica (carcinomi polmonari o gastroenterici, linfomi), farmaci e sostanze (FANS, sali d’oro, penicillamina, eroina)

Tubulari Æ nefroangiosclerosi da ipertensione, nefropatia da acido urico, nefrite intestiziale allergica acuta (es. FANS,

acido urico, nefrite intestiziale allergica acuta (es. FANS, antibiotici)

Iperafflusso Æ emoglobinuria, mioglobinuria, amiloidosi, mieloma multiplo

Cause transitorie Æ febbre, esercizio fisico

22.03.14

Carroll MF, Am Fam Physician 2000

Nel nostro caso?

Proteinuria da Bevacizumab

?

(6)

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Farmaci anti-VEGF e proteinuria

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* Utilizzo frequente

(7)

Meccanismo ƉƌŽƚĞŝŶƵƌŝĂ͗ŶŽŶŶŽƚŽ

Biopsia renale: fino a nell’80-90% dei casi quadro di microangiopatia trombotica con:

• Duplicazione della membrane

Ipotesi prevalenti:

• Duplicazione della membrane basale glomerulare (GBM)

• Perdita delle fenestrazioni

• Perdita dei pedicelli podociti

• Ridotta sintesi NO Æ in comune con sviluppo ipertensione

• Alterazione asse di segnalazione podociti-endotelio Æ perdita effetto trofico dei podociti

22.03.14

Izzedine H, Kidney Int 2014

(8)

Fattori di rischio per sviluppo proteinuria da Bevacizumab

• Pregresso carcinoma renale

• Dosaggi più elevati (10 mg/kg/2 settimane) Æ

utilizzati in carcinoma renale, polmonare, mammario e astrocitomi di alto grado

• Pregressa nefropatia cronica (++ nefropatia diabetica)

ÆNon chiaro

ÆHTN G2-3 è associata fino a nel 54% dei casi con PTN G2-3 nei pazienti con carcinoma renale [Yang, NEJM 2003]

ÆNelle pazienti con carcinoma della mammella, lo sviluppo di

• Etnia Afro-Americana

• Sesso femminile

• Ipertensione arteriosa? Izzedine H, Eur J Cancer 2010

PTN predispone a un rischio x 3 di ipertensione [Miller K, JCO 2005]

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Effetto collaterale di “semplice”

gestione?

Proteinuria abitualmente Quadro istologico SEVERO

н

н ͲͲ

Proteinuria abitualmente silente

< 1 gr/die

Ipertensione di non difficile controllo

Scarsa ematuria

Raro deterioramento

Quadro istologico SEVERO

Possibili segni periferici di microangiopatia trombotica (anenia emolitica, plts-penia, schistocitosi)

Se G3-4 importante FdR Cardiovascolare

Raro deterioramento funzione renale

Reversibilità con sospensione

Cardiovascolare

Sporadici case report di

“rechallenge”: frequente recidiva

22.03.14

Izzedine H, J Nephrol 2013

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La proteinuria da anti-VEGF

y E’ possibilmente effetto collaterale “di classe”, in particolare bevacizumab e aflibercept

y Dose-dipendente (Bevacizumab) e spesso associata con ipertensione (ma non necessariamente)

y Discrepanza tra dati clinici e danno renale sottostante.

y Valore predittivo? Revisione sistematica: dati

contrastanti da piccole casistiche, spesso manca descrizione dose-intensity, esatta insorgenza

descrizione dose-intensity, esatta insorgenza proteinuria e modalità di gestione Æ ipotesi al momento inconclusiva

[Horsley L, Exp Opin Drug Metab Toxicol 2012]

(11)

Management (1)

Attendibilità del

Indicazione alla biopsia nei soli casi G3-4 o anche solo se > 1

g/die???

Attendibilità del dipstick

22.03.14

Ruolo del nefrologo Æ fondamentale!

(12)

Management (2)

CRITICITA’:

1)Uso routinario dipstick durante Bevacizumab: cambia

percorso 2%

[Yeh J, Ann Pharmacother 2010]

2) E’ applicabile alla clinica l’esame delle urine e del sedimento urinario prima di ogni trattamento antiVEGF?

3) Esiste un trattamento medico che, riducendo la proteinuria, renda possibile prosecuzione del trattamento antiVEGF?

Ruolo ACE-i e Sartanici non definito.

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(13)

Take-home messages

y

Fondamentale valutazione basale (es/diabetici) e dei farmaci concomitanti (es/bisfosfonati) in tutti i dei farmaci concomitanti (es/bisfosfonati) in tutti i pazienti in trattamento con farmaci anti VEGF

y

Valutazione multidisciplinare oncologo/ nefrologo

y

Discrepanza tra clinica e danno renale Æ valutare SEMPRE la sospensione del farmaco

y

Esiste vantaggio in OS e PFS da Anti-VEGF in nel

y

Esiste vantaggio in OS e PFS da Anti-VEGF in nel setting metastatico in linee di trattamento precoci

22.03.14

(14)

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Lisbona, Mosteiro dos Jerónimos, 2014