TUMORI COLORETTALI EREDITARI: QUADRO CLINICO E BASI MOLECOLARI

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Romano Sassatelli

Gastroenterologia endoscopia digestiva IRCCS ASMN Reggio Emilia

“TUMORI COLORETTALI EREDITARI:

QUADRO CLINICO E BASI MOLECOLARI”

TUMORI EREDO‐FAMILIARI IN ONCOLOGIA GINECOLOGICA Reggio Emilia, 12 maggio 2017

(per Maurizio Ponz de Leon)

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THE BURDEN OF COLORECTAL CANCER

• Worldwide, approximately 900.000‐1.000.000 new cases estimated each year

• In the U.S.A., 150,000 new cases per year and 60,000 deaths

• Five‐year survival around 60%

• Colorectal cancer accounts for 8‐10% of all new cases of cancer

• Colorectal malignancies occur with approximately equal frequency in men and women (but with a male preponderance in most series)

• Rectal cancer is more common in men, cancer of the caecum in women

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FAMILIARITA’ ED EREDITARIETA’

FAMILIARITA’ è la tendenza di alcune malattie ad aggregarsi in determinati nuclei familiari per fattori ambientali condivisi dai familiari, fattori genetici (in buona parte sconosciuti) o ad entrambi. Colon‐retto: 10%...

EREDITARIETA’ è la trasmissione di un determinante carattere da una generazione alla successiva, ed è sempre dovuta a fattori genetici.

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CARATTERISTICHE DEI TUMORI FAMILIARI

Insorgenza ad età avanzata, solitamente dopo i 60 La “verticalità” non è di regola;

Sono frequenti i salti di generazione Sono poco frequenti gli istotipi rari

RER 2005‐2011

Sassoli de Bianchi et al, Cancer Epidemiol 2013

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AGGREGAZIONE NEOPLASTICA SEDE SPECIFICA

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EREDITARIETA’ E TUMORI

A differenza dei tumori familiari, nei tumori ereditari si eredita il fenotipo neoplastico, che viene così trasmesso da una generazione alla successiva;

I tumori ereditari sono dovuti a mutazioni costituzionali di geni in buona parte conosciuti;

Ciò consente di individuare i soggetti a rischio prima che si sviluppi il tumore e predisporre le opportune misure di prevenzione e di diagnosi precoce;

Il meccanismo molecolare più frequentemente coivolto è quello dei “tumor suppressor genes”, che seguono la ipotesi dei “TWO HITS” (Ipotesi di Kundson, 1977).

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“Syndromes characterized by benign or malignant colorectal tumors, autosomal dominant transmission (in most cases) and various extracolonic manifestations”.

• Hereditary Non‐Polyposis Colorectal Cancer Mutator genes (MMR)

(HNPCC or Lynch syndrome) (MSH2‐MLH1‐MSH6)

• Familial Adenomatous Polyposis, FAP/AFAP APC, MutYH genes Peutz‐Jeghers syndrome (PJS) STK11 gene

• Juvenile Polyposis (JP) SMAD4 and PTEN genes

• Cowden/Bannayan syndrome PTEN gene

• Turcot syndrome MMR genes, APC gene

• Muir‐Torre syndrome (MTS) hMSH2 gene

• Hyperplastic Polyposis SMAD (?)

HEREDITARY CANCER SYNDROMES

OF THE LARGE BOWEL

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FAMILIAL ADENOMATOUS POLYPOSIS (FAP)

A disease characterised by:

• Diffuse polyposis of the large bowel (> 100 polyps);

• Autosomal dominant or recessive genetic transmission;

• Presence, in almost all families, of extracolonic manifestations;

• Constitutional mutations (80‐90% of the cases) in the APC (5q 231‐22) or in the MutYH genes.

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REASONS WHICH MAKE ADENOMATOSIS COLI OF PARTICULAR INTEREST

• This syndrome represents a precancerous condition in which the development of cancer can be predicted with absolute certainty;

• The mendelian basis of the disease and the involvement of two genes may allow early identification of individual at risk;

• When the disease is diagnosed before the development of cancer surgery may be curative;

• Extracolonic manifestations suggests that clinical investigations should not be limited to the large bowel.

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Stomach

Colon Rectum

Duodenum

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Mut+

FAP 37

FAP

Mut+FAP

17

FAP 47

1 2

1

1 2 3

2 3 4 5

I

II

III FAP Mut+

20 42

21 18

6 7

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MAIN EXTRACOLONIC LESIONS IN FAP

Benign Conditions

• Gastric hyperplastic polyps

• Duodenal adenomas

• Jejunal and ileal polyps

• Epidermoid cysts

• Osteomas (skull, mandible)

• Dental abnormalities

• Congenital hypertrophy of the Retina (CHRPE)

• Adrenal adenomas.

Severe or Malignant Conditions

• Periampullary carcinoma

• Desmoid tumors

• Thyroid carcinoma

• Hepatoblastoma

• Adrenal carcinoma.

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MYH (MutYH) and ATTENUATED POLYPOSIS

• In the following years MutYH mutations were associated with Attenuated Polyposis (AFAP);

• In AFAP:

– Colorectal polyps (adenomas) range from 10 to 99,

– Adenomas and cancer occur at an older age compared to FAP,

– Duodenal involvement and other extracolonic manifestations are less frequent,

– Solitary cases are more frequent,

– Transmission seems to be either dominant or recessive.

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^ST

STEP

• FAP, AFAP (and MAP) are unique models for the study of colorectal tumorigenesis;

• The recent increase of knowledge contributed to improve prognosis and quality of life of patients;

• Most cases of FAP (80‐90%) are attributed to APC mutations, and only a small fraction to MutYH;

• Most AFAP can be linked to MutYH mutations, however:

– Mutations have been detected in only part of these patients (20‐40%) – The role of homozygosis is clear, while heterozygosis is not

– MutYH seems to play a role in several other clinical conditions.

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SINDROME DI LYNCH (HNPCC) I e II

Definizione:

• Malattia genetica, autosomica dominante, caratterizzata da cancro colorettale (e di altri organi bersaglio) ad insorgenza precoce

(spesso < 45 anni), prevalente localizzazione del tumore nel colon destro (dal cieco alla flessura splenica), frequenza di tumori

sincroni e metacroni.

• Presenza di mutazioni costituzionali, in eterozigosi, di uno dei geni del Mismatch Repair (MSH2, MLH1, PMS2, MSH6, EPCAM) o in altri geni.

• Nella Lynch I aggregano solo tumori colorettali, nella Lynch II anche altri tumori dello spettro.

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CARATTERISTICHE BIOLOGICHE DEI TUMORI CHE CARATTERIZZANO LA S. DI LYNCH

• Mancata espressione della proteina corrispondente al gene mutato a livello costituzionale

• Elevata instabilità dei microsatelliti (MSI+), sequenze di DNA in cui una singola base o coppie di basi si ripetono numerose volte

• Frequenza di particolari istotipi

• Progressione neoplastica tendenzialmente più lenta rispetto al cancro colorettale sporadico (con conseguente prognosi più favorevole).

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CO 40

EN 47 CO 35 CO 37

LIV 31

CO 58 CO 47

CO 47

KID40 CO 41 CO 41 EN 52 PAN55

CO 55 STO 50

1

2

3 4 5 6

3 4 5 6 7 8

3 4 5 6 7

I

II

III

IV

HNPCC 1

CO 36

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The PREMM

^1,2,6

Model

GASTROENTEROLOGY 2011;140:73–81

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SPETTRO NEOPLASTICO DELLA S. DI LYNCH

Tumori che configurando la Sindrome

- Cancro colorettale

- CANCRO DELL’ENDOMETRIO - Tumori del piccolo intestino

- Tumori dell’urotelio (pelvi e uretere) - Tumori epatobiliari

Tumori frequentemente associati alla Sindrome

- Cancro dello stomaco - Tumori dell’ovaio

- Tumori cerebrali (Turcot) - Tumori sebacei (Muir Torre) - Cancro del pancreas

- Carcinoma della mammella

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FAMILIARITA’ E INSORGENZA PRECOCE

• La S. di Lynch rappresenta il 2‐3% di tutti i tumori colorettali, e nelle famiglie con S. di Lynch i tumori maligni dell’endometrio

rappresentano il 10‐20%.

• Il sospetto che un carcinoma endometriale faccia parte di una S. di Lynch aumenta in presenza di:

1. Spiccata familiarità per tumori dell’endometrio 2. Spiccata familiarità per tumori del colon

3. Presenza in famiglia di tumori più rari (piccolo intestino, uretere)

4. Età di insorgenza di tumori < 40‐50 anni

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CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE?

1. La scarsa differenziazione del tumore (tumore indifferenziato o anaplastico) 2. Presenza, in un tumore indifferenziato, di cellule “myxoid” o “rhabdoid”

3. Presenza di una ricca corona di TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes)

ALTRE CARATTERISTICHE CLINICHE?

1. Localizzazione nel segmento inferiore dell’utero

2. Tumori sincroni o metacroni. Utero ‐ Colon‐retto (o Utero – altra sede frequente della Lynch)

CARATTERISTICHE BIOLOGICHE

1. Instabilità dei microsatelliti (MSI) con specifici marcatori (BAT25, BAT26, CAT25)

2. Marcata espressione immunoistochimica di uno dei geni implicati nella sindrome (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)

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CONCLUSIONI

• I tumori colorettali ereditari sono una ampia “famiglia” (in una

«complessa famiglia») di forme neoplastiche che possono

rappresentare fino al 3‐4% di tutti i tumori del grosso intestino

• Nella maggior parte dei casi le basi molecolari sono state chiarite

• Il tumore dell’Endometrio è frequente nella S. di Lynch sebbene non vi siano dati definitivi su quale frazione dei tumori endometriali sia attribuibile alla sindrome.

• Esistono vari criteri di sospetto (Familiarità, Precocità, Istotipo, Molteplicità Tumorale, MSI, IHC) che possono indirizzare verso la diagnosi di Tumore Endometriale Ereditario

• E’ necessario costruire percorsi integrati tra ginecologi e

gastroenterologi per identificare e gestire i tumori endometriali ereditari