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Titolo SOP:
RILASCIO DEL LOTTO (BATCH RELEASE)
Approvazione del documento
Responsabile di funzione Firma Data
Elaborato da: AQ
Verificato da: QP e AQ
Verificato da: QP
Verificato da: CQ
Verificato da: PRD
Approvato da: QP
Approvato da: QP e AQ
Storia del documento Codice
documento Azione Entrata in vigore Scadenza* Modifica
QAU-041-07 Revisione 07.04.2014 07.04.2016 Armonizzazione SOP. Responsabilità QP in caso di assenza CQ. Riorganizzazione logica dei paragrafi
QAU-041-08 Revisione 05.05.2014 05.05.2016 Introduzione Mod. 018 “Registro lotti annullati”
QAU-041-09 Revisione 09.06.2014 09.06.2016 Inserimento di un classificatore dedicato all'archiviazione dei rapporti di analisi originali provenienti da laboratori esterni QAU-041-10 Revisione 03.09.2018 03.09.2020 Revisione generale SOP per adeguamento
alle indicazioni del nuovo titolare AIC QAU-041-11 Revisione 12/03/2020 12/03/2022 Revisione mod. 052 a seguito di ispezione
AIFA.
QAU-041-12 Revisione 13/05/2021 13/05/2023 Revisione del testo e spostamento del mod.
052 nella procedura QAU-030.
QAU-041-13 Revisione 20/05/2021 20/05/2023 Modifica intestazione mod 052
“Autorizzazione all’utilizzo” nei riferimenti alla SOP:
* due anni dall’entrata in vigore
Distribuzione del documento
Responsabile CQ, Responsabile di Produzione, Qualified Person
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1. SCOPO
Lo scopo della presente procedura è quello di definire le modalità e responsabilità per il rilascio dei lotti di prodotto finito.
2. CAMPO DI APPLICAZIONE
La presente procedura si applica ai prodotti medicinali (radiofarmaci) destinati alla distribuzione per l'impiego preparati nell’Officina Farmaceutica dell’Istituto di Fisiologia Clinica del CNR di Pisa.
3. RESPONSABILITA’
E’ responsabilità della Persona qualificata in servizio esaminare la documentazione del batch Record del lotto, approvandone o respingendone il rilascio in base alle specifiche previste per il prodotto del lotto in esame ed alla conformità del processo produttivo con la normativa vigente e le GMP.
E’ responsabilità del Responsabile dell’Assicurazione Qualità (AQ) la verifica della completezza dei Batch Record (BR) e l’archiviazione della documentazione (QAU-020).
In caso di mancata autorizzazione all’uso, è compito della QP avvertire tempestivamente la persona di riferimento del titolare dell’AIC e, in base agli accordi stabiliti nel Quality Assurance Agreement (QAA), i referenti dei siti destinatari.
4. DESCRIZIONE DELL’ATTIVITÀ
In considerazione della breve emivita del radionuclide contenuto nel prodotto finale, alcuni controlli analitici non possono essere completati entro il periodo di validità previsto per il prodotto finale. Il rilascio dei lotti è quindi organizzato in due fasi successive: una prima fase nella quale la QP procede ad autorizzare l'impiego del lotto ed una seconda fase che chiude formalmente il lotto (Rilascio).
1. Autorizzazione all’utilizzo del lotto.
L’autorizzazione all’utilizzo del lotto è approvata dalla QP dopo aver verificato la conformità del prodotto alle specifiche di riferimento previste dalla documentazione di riferimento (AIC o Monografia della farmacopea Europea) e la conformità alle GMP della documentazione disponibile nel Batch record del processo produttivo.
L’autorizzazione all’utilizzo del lotto è documentata dal modulo “Autorizzazione all’utilizzo” (Mod. 052) firmato dalla QP ed inviato all'utente. Onde evitare l'utilizzo di lotti non ancora rilasciati all'uso, il contenitore di trasporto è munito di lucchetto munito di combinazione. Il codice di apertura del lucchetto viene inviato all''utente con il CdC.
La ricezione del CdC definisce il trasferimento all'utente della piena disponibilità del prodotto.
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La QP verifica i risultati analitici (Certificato di analisi del prodotto) e di una check-list nella copertina del batch record (Mod. 032). Gli elementi essenziali ai fini dell'autorizzazione all'utilizzo del lotto comprendono i seguenti elementi valutativi:
Autorizzazione all'utilizzo:
a. Materie prime e requisiti di produzione (Ordine di lavorazione, produzione radionuclidi, master formula)
b. Parametri operativi e ambientali e microbiologici nei locali e negli impianti di produzione (Parametri HVAC, foglio di lavorazione in produzione, monitoraggio della contaminazione particellare, test di integrità del filtro sterilizzante, rapporto di distribuzione, etichettatura)
c. Esito dei risultati dei test analitici (foglio di lavorazione in CQ, autorizzazione alla spedizione, Certificato di analisi -parte pre-rilascio)
d. Esito dei risultati delle verifiche su confezionamento secondario e controlli di spedizione
e. Accertamento della chiusura delle deviazioni con impatto sulla qualità del prodotto finito
f. Conclusione dell'indagine su fuori specifica;
g. Valutazione delle deviazioni prive di impatto sulla qualità del prodotto finito L'autorizzazione all'utilizzo deve riportare oltre alla data e firma di QP anche l'orario in cui viene rilasciata l'autorizzazione.
2. Rilascio del lotto
Il rilascio del lotto è effettuato dalla QP quando tutti i controlli previsti dalla documentazione di riferimento per il prodotto sono disponibili e possono essere complessivamente valutati ai fini di quanto previsto dalla Normativa vigente incluso lo stato di qualifica dei fornitori e il rispetto dei criteri di qualità previsti per le materie prime e qualifica delle apparecchiature.
Il Responsabile di AQ certifica la conformità della documentazione alle linee guida GMP e al sistema della qualità adottato dal sito.
La QP verifica la compilazione del Certificato di analisi del prodotto finito e della check- list (Mod. 032) verificando l'effettivo completamento delle attività previste con particolare riferimento ai seguenti elementi valutativi:
Rilascio finale
h. Esito dei controlli di sterilità e dei test analitici effettuati post-spedizione previsti per il prodotto finito (Certificato di analisi completo)
i. Esito dei risultati dei controlli microbiologici
j. Chiusura di tutte le deviazioni occorse durante la produzione del lotto in esame k. Esito delle verifiche sullo stato di qualifica e degli audit trail delle apparecchiature
e della strumentazione soggetta a tali verifiche.
Il risultato finale (approvato o respinto) degli esiti dei controlli per il l’autorizzazione all’utilizzo e il rilascio di ciascun lotto è registrato da parte della QP nel "Registro del risultato degli esiti dei controlli di rilascio" (Mod 117).
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Il Registro del risultato degli esiti dei controlli di rilascio, che deve essere compilato dalla Persona Qualificata, è composto dai seguenti campi:
1) Data (di produzione) 2) Nome prodotto 3) Numero di lotto
4) Ora di fabbricazione (fine sintesi) 6) Ora di scadenza
7) Esito (rilasciato all’utilizzo/respinto) 8) Sigla QP
9) Data (rilascio finale)
10) Esito (rilasciato /respinto) 11) Sigla QP
Il registro deve essere archiviato dall’Assicurazione Qualità dell’Officina Farmaceutica e conservato per almeno 5 anni in riferimento alla data di rilascio dell’ultimo lotto di prodotto finito incluso nel registro stesso.
4.1. Rientro in sede di un lotto non ancora autorizzato all’impiego
Alcuni radiofarmaci possono essere autorizzati all'uso con alcuni controlli analitici in corso.
E' quindi possibile che tali controlli rilevino dei fuori specifica (OOS) dopo che il prodotto è stato affidato al corriere per la consegna. In tal caso l'operatore di CQ provvede affinché siano immediatamente avvertiti:
• La persona qualificata;
• Il Responsabile di CQ.
La QP provvede ad avvisare la persona di riferimento del titolare di AIC.
La QP o la persona di riferimento del titolare AIC, in base agli accordi stabiliti del QAA, provvedono:
• A contattare il vettore autorizzato per far rientrare in sede il collo o i colli interessati;
• Ad avvisare i siti destinatari della spedizione del mancato recapito.
Il lotto rientrato in sede è a disposizione del Responsabile di CQ che può avviarlo allo smaltimento ovvero sottoporlo ad accertamenti analitici in rapporto alle esigenze di indagine dell'OOS rilevato.
Il rientro di un lotto che non abbia ricevuto l'autorizzazione all'utilizzo non prevede l'applicazione della procedura richiamo (QAU-009, recall).
I flaconi rientrati a seguito di quanto descritto sopra non costituiscono un “reso” e pertanto la procedura relativa (QAU-027) non è applicabile.
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4.2. Test analitici OOS rilevati successivamente all’autorizzazione all’impiego
Nel caso in cui i test che vengono effettuati a valle dell’impiego del prodotto dovessero risultare non conformi, il Responsabile CQ informa la QP che provvede alle azioni conseguenti; in particolare la QP provvede a segnalare immediatamente la non conformità al titolare dell’AIC.
La QP ed il Responsabile AQ avviano quindi un’indagine, alla quale partecipano le Funzioni interessate ed eventualmente un rappresentante del titolare di AIC, volta ad individuare le cause della non conformità e definire le eventuali azioni correttive (QAU-012).
4.3. Lotti non approvati e destinazione del prodotto respinto
I lotti di prodotto che sono respinti non vengono in nessun caso riprocessati. Essi possono, a discrezione del Responsabile CQ, essere sottoposti ad accertamenti di tipo analitico a seguito di indagini volte a verificare eventuali anomalie di processo o cause che hanno determinato il respingimento del lotto stesso.
4.4. Lotti annullati
I lotti che non sono prodotti per cause non imputabili al processo (es. guasto ciclotrone, lotti annullati dal titolare AIC, etc.) vengono identificati cone "annullati" e registrati sul Mod.
018.
5. ABBREVIAZIONI E DEFINIZIONI CQ Controllo Qualità
QP Persona Qualificata AQ Assicurazione Qualità
BR: Batch Record. Fascicolo contenente la documentazione di produzione di un lotto di prodotto finito dal cui esame è possibile effettuare l’approvazione (sinonimo: rilascio) o il rifiuto (sinonimo: respinto) del lotto stesso.
Autorizzazione alla spedizione: i colli contenenti un lotto possono essere consegnati al corriere che ne effettua il trasporto ai siti di destinazione.
Autorizzazione all'uso: Certificazione effettuata da una Persona Qualificata che il lotto è stato prodotto in accordo con le specifiche previste per l'uso dall’AIC o dalla Monografia della Farmacopea Europea del radiofarmaco considerato.
Rilascio: Attestazione che il lotto è stato prodotto conformemente a quanto previsto dalle specifiche applicabili previste dall'AIC o dalla Farmacopea europea e il processo rispetta i criteri previsti dalle GMP.
6. RIFERIMENTI
Eudralex Vol.4 - Good Manufacturing Practice Eudralex Vol 4. -Annex 16: Batch release
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D.Lgs. 219/2006: Attuazione direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE.
SOP QAU-027 Gestione dei prodotti resi SOP QAU-020 Gestione archivio
SOP QAU-009 Ritiro del prodotto dal mercato (Recall) Mod. 052 Autorizzazione all’utilizzo
7. ALLEGATI
Mod. 040 Comunicazione di rifiuto del lotto Mod. 018 Registro dei lotti annullati
Mod 117 Registro del risultato degli esiti dei controlli di rilascio
