COLLIRI
Definizione FUI:
“ Sono soluzioni oppure sospensioni
sterili, acquose od oleose, contenenti uno
o più medicamenti destinati ad essere
applicate nell’occhio”
PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI OFTALMICI
•Midriatici e ciclopegici (atropina, omatropina, pilocarpina
ecc.)
•Antibatterici •Antifungini •Antivirali
•Antiinfiammatori
•Antiglaucoma (miotici, beta bloccanti ecc.) •Decongestionanti oculari
•Farmaci per il trattamento dell’occhio secco
(N-acetilcisteina)
Terapeutici e diagnostici
SAGGI FARMACOPEA UFFICIALE
UNIFORMITA’ DI CONTENUTO: preparazioni oftalmiche a dose singola con p.a. inferiore al 2% della massa totale
UNIFORMITA’ DI MASSA: preparazione oftalmiche a dose singola soddisfano al saggio per l’uniformità di massa a dose singola
STERILITA’: devono soddisfare al saggio di sterilità sia le preparazioni che i contenitori. (FFdestinate alla somministrazione nell’occhio in stato
patologico che può aver abbassato i normali meccanismi di difesa)
MASSA O VOLUME RILASCIABILE: fornite in contenitori a dose singola
CONTENITORE: può contenere al massimo 10 ml della preparazione.
CONSERVAZIONE: il recipiente di conservazione deve essere sterile
ETICHETTA: deve indicare il nome di ogni antimicrobico aggiunto, il periodo dall’apertura del contenitore dopo il quale i contenuti non
devono essere utilizzati. Se non diversamente giustificato e autorizzato, questo periodo non supera le quattro settimane.
ASSORBIMENTO ED ELIMINAZIONE DEI FARMACI OFTALMICI
•FATTORI FISIOLOGICI •FARMACO
•FORMULAZIONE
FATTORI FISIOLOGICI
•AREA PRECORNEALE (antistante la cornea) •LA CORNEA
1. cornea: prima lente dell'occhio, molto trasparente,
posta davanti all'iride;
2. umor acqueo: il liquido che conferisce pressione
all'occhio;
3. iride: il diaframma colorato dell'occhio, delimita
la pupilla;
4. cristallino: seconda lente dell'occhio
(focalizzazione);
5. umor vitreo: un "gel" di sostegno;
6. retina: è la parte nervosa, il supporto che
raccoglie i segnali ottici;
7. sclera: la struttura di sostegno;
8. nervo ottico: il collegamento al cervello;
9. congiuntiva: ricopre la sclera (non disegnata in
figura)
FATTORI DI PERDITA DI FARMACO PRECORNEALI:
Drenaggio del liquido instillato: Il volume del liquido lacrimale è di circa 7 l e la quantità di liquido che può essere trattenuta nel sacco congiuntivale è stata valutata intorno a 30 l.
Pertanto già somministrando 1 goccia di collirio, con un volume medio di 50 l, circa la metà verrà espulsa dall’occhio.
Maggiore è il volume instillato maggiore è la velocità di eliminazione dall’occhio. Contenitori con piccoli volumi migliorano la situazione ma sono troppo costosi da produrre.
La secrezione lacrimale: Lacrimazione riflessa dopo somministrazione del farmaco; condizione patologica che aumenta la lacrimazione.
Il legame farmaco/proteico: il continuo ricambio del fluido lacrimale costituisce continuo rifornimento di proteine fresche disponibili per il legame con il F.
La degradazione enzimatica : il F. che non è stato drenato e non ha subito binding proteico può essere soggetto alla degradazione da parte degli enzimi contenuti nel film lacrimale
L’assorbimento non produttivo: da parte di tessuti non corneali quali
congiuntiva sclerale e palpebrale. Il farmaco assorbito in queste strutture viene
La cornea è costituita da 3 strati:
epitelio (ricco di lipidi)
stroma (fortemente imbibito d’acqua)
endotelio (ricco di lipidi)
1. PER ATTRAVERSARE L’INTERA STRUTTURA È NECESSARIO CHE IL
FARMACO SIA SOLUBILE SIA IN OLIO CHE IN ACQUA. 2. LIMITATA AREA DISPONIBILE PER L’ASSORBIMENTO
La maggior parte di farmaco viene eliminato sia mediante drenaggio che mediante assorbimento non produttivo,
questa parte di F sarà disponibile nel sistema circolatorio e potrà esercitare effetti sistemici indesiderati
Solo una piccola percentuale di farmaco riesce ad attraversare la cornea.
L’eliminazione è rapida e completa : avviene in 20-30 min.
Una permanenza prolungata si ottiene con preparazioni liquide viscosizzate o con soluzioni oleose e ancora più con le pomate, le quali hanno una maggior viscosità
INFLUENZA DELLA FORMULAZIONE SULL’ASSORBIMENTO
PREPARAZIONI LIQUIDE (SOLUZIONI E SOSPENSIONI)
1. Le soluzioni di farmaco in veicolo acquoso hanno il 67% di presenza
sul mercato
Vantaggi industriali: semplicità di preparazione, filtrazione, e
sterilizzazione
Vantaggi terapeutici: facilità nell’eseguire un’automedicazione (non
disturbano la visione); il F. si trova già in soluzione e quindi disponibile all’assorbimento.
Il veicolo oleoso è in disuso, viene usato raramente per sostanze
completamente instabili in acqua (ES: tetraciclina 1% in olio di vaselina e vaselina).
2. Le sospensioni: si ricorre ad esse per farmaci poco solubili in acqua. Il
F. viene sospeso in forma micronizzata in veicolo acquoso con particelle di diametro inferiore ai 10µm
Se abbiamo una sospensione è necessario eseguire un ulteriore controllo da FU:
Dimensioni delle particelle: camera citometrica: si esamina una zona corrispondente a 10 g della fase solida:
soltanto 20 particelle possono presentare dimensioni massime superiori a 25 m
solo 2 possono superare i 50 m.
COMPONENTI DELLE FORMULAZIONI OFTALMICHE LIQUIDE Generalmente inclusi:
FARMACO ACQUA
TAMPONI ACIDI O BASI AGENTI CONSERVANTI Facoltativi: AGENTI OSMOTICI SALI AGENTI VISCOSIZZANTI AGENTI SOSPENDENTI AGENTI SOLUBILIZZANTI
I colliri possono contenere eccipienti, per regolare la tonicità o la viscosità della preparazione, per aggiustare o stabilizzare il pH, per aumentare la solubilità del p.a., o per stabilizzare la preparazione
Il pH del liquido lacrimale appena emesso è di 7.4, dato dal
sistema tampone fisiologico bicarbonato/acido carbonico;
Con la perdita di anidride carbonica (evaporazione lacrimale), può
anche superare il valore di 8.0.
Una soluzione oftalmica ideale dovrebbe presentare un pH di 7.4
(ISOIDRIA
) (o intervallo fra 6.4 e 7.8)
pH DELLE FORMULAZIONI OFTALMICHE
Tuttavia non si può sempre mantenere un pH uguale o vicino
a quello lacrimale perché è necessario realizzare condizioni
di pH che consentano la migliore stabilità ed efficacia alla
preparazione e siano al contempo il meno possibile irritanti
per l’occhio
(EUIDRIA).
ESEMPIO: SALI DI ALCALOIDI:
base debole + ac.forte -> in soluzione abbiamo una reazione
acida debole.
Se spostiamo il pH verso la neutralità avremo parziale
insolubilizzazione/precipitazione e minore stabilità chimica.
IN GENERALE: un pH leggermente acido, può essere
comunque tollerabile, in quanto il liquido lacrimale può
tamponarlo portandolo a valori accettabili.
Un
pH
sensibilmente
acido
invece
irrita
provocando
lacrimazione
tamponare il collirio con i tamponi riportati in
farmacopea per limitare la lacrimazione e ridurre l’eliminazione
del farmaco ed aumentare la biodisponibilità
Sono tollerate bene soluzioni debolmente alcaline: pH 7.4-9.6
piuttosto che acide.
Lavorare in asepsi per filtrazione sotto cappa a flusso laminare.
Preservazione dall’inquinamento microbico: per colliri
acquosi
multidose
si rende
SEMPRE
necessaria l’aggiunta di adatti
conservanti
quali:
sali ammonici quaternari
: cloruro di benzalconio
0.004-0.02% ed è incompatibile con salicilati, nitrati, surfactanti
anionici
organomercuriali:
fenilmercurio
nitrato
0.001-0.01%
incompatibile con gli alogeni
clorbutanolo: 0.5% stabilità pH dipendente (4-5)
parabenici: 0.05-0.06% incompatibili con macromolecole
alcooli aromatici: 0.5-0.9% incompatibile con alcuni materiali di
confezionamento
tonicità:
“di norma i colliri devono essere isotonici con il liquido
lacrimale. Una soluzione oftalmica è considerata
isotonica quando la sua tonicità è pari a quella di una
soluzione di NaCl allo 0.9% (soluzione fisiologica)
e
quindi
uguale
a
quella
del
plasma
(
tc
abbassamento del punto di congelamento
nei
confronti
dell’acqua di una soluzione 1% p/v =
0.52°
)
ISOTONIA DELLE FORMULAZIONI OFTALMICHE
In realtà l’occhio tollera bene soluzioni con tonicità equivalenti a concentrazioni di NaCl comprese tra 0,5 e 1,8%
viscosità: l’aggiunta di un addensante
migliora la tollerabilità;
aumenta il contatto con i tessuti e
quindi migliora l’efficacia
COMPOSTI VISCOSANTI (concentrazioni max 1-2%):
derivati della cellulosa: metil-, idrossietil-, idrossipropil-, idrossipropilmetil-cellulosa
prodotti di origine sintetica (alcool polivinilico)
Acidi poliacrilici (carbomer)
VISCOSITA’ DELLE FORMULAZIONI OFTALMICHE
La max viscosità ritenuta ottimale è di 15mPa/sec; valori superiori
non aumentano il tempo di permanenza mentre offuscano
temporaneamente la visione;
Se sono troppo viscose possono indurre:
Stimolazione della lacrimazione ed ammiccamento riflesso
Ostruzione dei canali lacrimali
POMATE OFTALMICHE
Preparazioni semisolide sterili, destinate ad essere applicate
sui tessuti congiuntivali
Unguenti
riduzione della capacità di drenaggio
rilascio prolungato del farmaco da parte del veicolo
agiscono per lo più sui tessuti esterni dell’occhio
usati per farmaci instabili in acqua
non sono miscibili con il fluido lacrimale
untuosità e offuscamento della vista
Sono preferibilmente usati nella terapia notturna e/o
occlusiva
geli acquosi
Sono dispersioni di colloidi idrofili (Carbopol, derivati della
cellulosa ecc.) contenenti il farmaco in soluzioni anzichè in
sospensione.
Meglio tollerati dal paziente
Presentano gli stessi inconvenienti delle preparazioni
MATERIALI DI
CONFEZIONAMENTO
tubetti in alluminio rivestiti
internamente di resina epossidica
PREPARAZIONE SECONDO FU di
una preparazione liquida
oftalmica
La quantità pesata di un farmaco sterile viene
sciolta nella quantità di acqua distillata
sterile necessaria per ottenere una soluzione
isotonica; la soluzione così ottenuta viene
portata alla concentrazione desiderata per
aggiunta di una soluzione isotonica sterile
contenente un adatto conservante.
METODI PER PREPARARE
SOLUZIONI ISOTONICHE
OFTALMICHE:
calcolo del fattore osmotico
equivalenti di NaCl
f = n x p
pM
f : fattore osmotico
n: indice di dissociazione
p: grammi della sostanza in
1000 ml
della soluzione
pM : peso molecolare della sostanza
Per una soluzione isotonica di NaCl allo 0.9%:
n: 2
p: 9g
pM: 58.5
1.
f NaCl
= 2 x 9 = 0.3 M
58.5
METODO BASATO SUL CALCOLO DELLA CONCENTRAZIONE OSMOLARE O FATTORE OSMOTICO
Il coefficiente di van 't Hoff (o fattore di dissociazione) è un coefficiente correttivo che viene introdotto nel calcolo delle proprietà colligative nel caso in cui la soluzione contenga elettroliti. Esso è un fattore di correzione adimensionale che esprime la quantità di particelle o ioni che effettivamente si producono dalla dissoluzione di una mole di soluto (inizialmente allo stato solido) in un solvente.
2.f farmaco in 1000 ml di soluzione:
f = n x p
pM
3. F (f totale) della soluzione:
F= f NaCl – f farmaco
Presenza di più p.a.:
F= f NaCl – (f1+f2+fn)
4. gr NaCl
da aggiungere a 1000 ml di soluzione per
renderla isoosmotica:
g NaCl = F totale x pM NaCl
n NaCl
METODO BASATO SUL CALCOLO DEGLI
EQUIVALENTI IN NaCl
Equivalente in NaCl di un farmaco: è dato dall’abbassamento
crioscopico*
della soluzione all’1% di farmaco e
quello
della soluzione all’1% di NaCl.
*(proprietà colligativa Una soluzione congela a una temperatura più bassa di quella del
solvente puro: la diminuzione del punto (o temperatura) di congelamento si
chiama abbassamento crioscopico)
