Dosimetria: 177. Lu SPECT/CT. F. Fioroni Servizio di Fisica Medica. AUSL-IRCCS Reggio Emilia

Dosimetria:

177 Lu SPECT/CT

F. Fioroni

Servizio di Fisica Medica AUSL-IRCCS

Reggio Emilia

Dosimetria: perché?

Variabilità individuale

Farmacocinetica paziente specifica

Personalized Medicine

Erogazione della dose al paziente

 RADIOTERAPIA  TERAPIA

RADIOMETABOLICA

• Diversa relazione dose-tempo

• Diversa

distribuzione

spaziale della dose

Obiettivi comuni della dosimetria in Terapia

Stimare la dose al tessuto tumorale e agli organi sani, massimizzando l’efficacia del trattamento e minimizzando la dose agli organi a rischio (OAR).

Studiare la correlazione tra la dose

rilasciata e gli effetti osservati sul

tumore.

Attualità in Terapia Radiometabolica

Dose clinicamente efficace

Sebbene i trials clinici non siano ancora numerosi, vi è una crescente

evidenza che, per ottenere un beneficio clinico, sia necessario un valore minimo di dose.

Operativamente

Workflow in PRRT

Diagnostica (PET/CT)

Dosimetria (SPECT/CT)

Terapia

90 Y vs ¹⁷⁷ Lu

90 Y

• Half life 64 h

• E_max= 2.3 MeV

• R_max,≈ 11 mm

• R_mean ≈ 4 mm

177 Lu

• Half life 6.7 d

• E_max= 0.5 MeV

• E_= 0.11, 0.21 MeV

• R_max,≈ 2 mm

Radiazione di bremsstrahlung

 imaging difficoltoso

Effetto cross-fire  elevata dose al tumore

Possibilità di imaging durante la terapia

Minor effetto cross-fire

Organi a rischio in PRRT

• Fegato

• Milza

Limite di dose pari a 2 Gy

Limite di dose pari a 23 Gy Limiti in BED

(Biological Effective Dose)

:

46Gy senza fattori di rischio 28Gy con fattori di rischio

• Midollo

• Reni

Si parte con la somministrazione!

Il medico indossa:

 TLD sui polpastrelli

 guanti anti-X

 camice anti-X

 dosimetro a lettura diretta

Infusione del radiofarmaco

Dall’imaging alla dose in 5 steps

Numero delle disintegrazioni

SPECT-CT Contouring di organi e lesioni

Analisi della cinetica del radiofarmaco

Algoritmo di calcolo della dose Analisi

dell’attività in ogni VOI

1 2 3 4 5

IMAGING:

•Studi SPECT/CT in grado di fornire informazioni sulla biodistribuzione del radiofarmaco.

•Scelta del posizionamento del paziente il più possibile riproducibile in tutte le

acquisizioni dosimetriche successive

TIMING:

Sono acquisite più immagini utili allo studio della cinetica del radiofarmaco.

4 scansioni SPECT/CT 1h, 24h, 40h, 70h dopo la somministrazione.

Tempo

Clearance dell’attività renale

Numero delle disintegrazioni

1 2 3 4 5

Act. Inj. 1 h 24 h 40 h 70 h

1h p.i.

Imaging SPECT/CT

72h p.i.

44 h p.i.

24 h p.i.

• Definizione delle regioni di interesse (VOIs – organi sani o lesioni) mediante tecnica di contouring manuale o automatica sulle immagini SPECT/CT.

FEGATO

RENI

LESIONI Numero delle

disintegrazioni

1 2 3 4 5

OBIETTIVO: quantificazione dell’Attività e del Numero di Disintegrazioni (N)

all’interno delle ROIs .

Conteggi… attività…

Test sul Dose Calibrator

Ricostruzione delle

immagini

Dai conteggi all’attività

QSPECT Calcolo del

fattore di calibrazione Acquisizione

di fantocci



Dose calibrator o attivimetro: l’errore sulla misura

dell’attività deve essere < 5%.



Acquisizione di fantocci antropomorfi

Counts Attività (Bq)

1 h p.i. 24 h p.i. 40 h p.i. 70 h p.i.

Curva attività-tempo

Costruzione della curva A/T

0 0,5 1 1,5 2 2,5

0 20 40 60 80

Attività totale (%)

Tempo (h) 0,0

1,0 2,0 3,0 4,0

0 20 40 60 80

Attivitià totale (%)

Tempo (h)

Dose al rene (¹⁷⁷Lu) = 1.22

Gy/GBq

Dose al rene (¹⁷⁷Lu) = 0.15

Gy/GBq

N

N = Numero di Disintegrazioni

N = area sotto la curva

(attività

cumulativa)

« The reliability of radiation dose  estimates in internal dosimetry is  directly related to the accuracy of  activity estimates obtained at each 

imaging time point»

Step 1

Step 2

Una curva per ogni VOI (organi e lesioni)

Numero delle disintegrazioni

1 2 3 4 5

Dosimetria al midollo

Scopo: quantificare l’attività nel sangue in funzione del

tempo ed assumere che l’uptake del midollo sia correlato all’uptake del sangue.

A%

X 5

Ã

Curva A-T del sangue

Area sottesa dalla curva Prelievi ematici effettuati

a10 , 40 , 4h, 20h e 44h p.i.

D = N x DFs

Numero delle disintegrazioni

1 2 3 4 5

Dose assorbita agli organi a rischio e alle lesioni (mGy/MBq)

FISICA

Fattori di dose specifici per ogni Radionuclide e per

diversi fantocci umani

BIOLOGIA Distribuzione e

cinetica

(OLINDA/EXM package)

Teamwork in dosimetria

per una medicina personalizzata

TSRM

Medico Nucleare Fisico

Medico Infermiere Professionale

• Assistenza al paziente

• Prelievi ematici

• Raccolta dati clinici

• Acquisizione delle immagini

• Controllo di qualità della strumentazione

• Comunicazione con il paziente

• Definizione del protocollo di trattamento

• Prescrizione del trattamento e follow-up del paziente

• Contornamento lesioni

• Analisi dei dati del paziente

• Definizione del protocollo dosimetrico

• Calibrazione SPECT/CT

• Ricostruzione delle immagini e definizione VOI

• Calcolo dosimetrico

• Analisi dei dati del paziente

1 2 3 4 5 6 Peptide Receptor Radionuclide Therapy

Studio Dosimetrico

Cicli terapia

Pianificazione del trattamento

Calcolati i valori di dose per unità di attività sia per ¹⁷⁷Lu che per ⁹⁰Y (mGy/MBq), è dunque possibile pianificare la scelta dell’isotopo e delle relative attività per i cicli successivi, nel rispetto della dose limite agli organi sani.

Scelta dell’isotopo (¹⁷⁷Lu - ⁹⁰Y)

Frecce al nostro arco

Attività somministrata per ciclo (MBq)

Ottimizzazione dei trattamenti attraverso lo studio dosimetrico

Sandström M, JNM 2013

N.ro di cicli

Somministrazione di ¹⁷⁷Lu-octreotate, 7.4 GBq/ciclo Limiti di dose: 23 Gy ai reni, 2 Gy al midollo

Pazienti che

possono tollerare un numero

minimo di cicli

Pazienti che possono tollerare un numero

maggiore di cicli

La valutazione individuale della dose assorbita consente una vera ottimizzazione del trattamento.

2018

Gli autori hanno osservato che nei pazienti trattati fino al raggiungimento della dose massima al rene (23 Gy), è stata osservata una più lunga

sopravvivenza.

Nella maggior parte dei pazienti la dose massima al rene è stata raggiunta dopo 3-9 cicli di 7.4 GBq di 177Lu-DOTA-ocreotate.

In nessuno è stata raggiunta la dose cumulativa di 2 Gy al midollo.

Tossicità

Nefrotossicità

• La nefrotossicità è valutata a partire dai dati ematologici:

- Creatinina

- Clearance della Creatinine (Cockcroft-Gault formula)

Clearance della creatinina = (140 – età) x peso x 1 (0.85 femmina) (72 x Creatinina)

0 1 2

0 20 40 60 80 100

toxicity grade

dose (Gy)

acute renal toxicity vs. dose

acute RF acute noRF

0 1 2

0 20 40 60 80 100

toxicity grade

dose (Gy)

acute renal toxicity vs. dose

acute noRF

Fattori di rischio: ipertensione, CHT, pre RT, diabete, fattori di rischio al baseline (alterati valori di GFR, UREA, CREA).

• Dati ematologi valutati:

- Piastrine (Plt)

- Emoglobina (Hb)

- Globuli bianchi(WBC)

• Correlazione dei valori del sangue con:

- Dose al midollo (limite pari a 2 Gy)

Mielotossicità

Caso 1: 50 aa femmina  effetto della PRRT sui valori ematici, no reale tossicità.

No tossicità Plt PRRT causa una diminiuzione.

Valori dell’emoglobina vs numero di settimane dopo PRRT

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

‐20 0 20 40 60 80 100 120

emoglobina lim min lim max

PRRT sembra migliorare Hg

Diversi possibili scenari

Valori delle piastrine vs numero di settimane dopo PRRT

Case 2: 65aa femmina tossicità di grado 1 per Plt e Hg.

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

‐10 10 30 50 70 90 110 130 150

emoglobina lim min lim max Serie4

0 50 100 150 200 250

‐10,0 10,0 30,0 50,0 70,0 90,0 110,0 130,0 150,0 170,0

Dose al tumore

Tumor <4 cm Tumor >4 cm

…The largest tumor reduction was 57% after a total absorbed dose of 170 Gy.

The results imply a significant correlation between absorbed dose

and tumor reduction

Stima della dose al tumore

2015

1 2 3 4 5 6 Peptide Receptor Radionuclide Therapy

Studio Dosimetrico

Valutazioni durante PRRT

La valutazione della risposta durante PRRT viene effettuata monitorando la

captazione del ¹⁷⁷Lu-SST-A delle lesioni sulle immagini acquisite al primo ciclo, al terzo ciclo ed all’ultimo ciclo di PRRT a 24 ore dopo la somministrazione terapeutica del radiopeptide

Obiettivo: verificare se esiste una correlazione tra la risposta precoce alla terapia e la massima variazione percentuale di captazione del ¹⁷⁷Lu-SST-A nelle lesioni individuate come target.

Cicli terapia

SPECT/CT a

24 h p.i. SPECT/CT a

24 h p.i.

A% : 0,09 % A% : 0,05 % A% : 0,03%

Primo ciclo (07/11/2016) Terzo ciclo (21/03/2017) Ultimo ciclo (24/10/2017)

Basale A 3 mesi dalla fine della terapia

SUV 42,6 19,2

CT (mm)- RECIST 19 16 Lesione VIII

segmento epatico

Indice di captazione

A% : 0,04 % A% : 0,05 % A% : 0,12%

Primo ciclo (1/8/2016) Terzo ciclo (6/12/2016) Ultimo ciclo (4/7/2017)

Basale A 3 mesi dalla fine della terapia

SUV 29,6 23,2

CT (mm)- RECIST 13 15 Lesione corpo

vertebrale L1

Indice di captazione

Fonti di incertezza in dosimetria

Calibratore di attività

Gamma camera

Operatore Variabilità

paziente

^• Acquisizione,

ricostruzione delle

immagini.

• Calibrazione.

Come favorire la

diffusione della dosimetria

nella pratica clinica?

1. Studio di protocolli di dosimetria semplificati

Si stanno studiando protocolli di dosimetria semplificati, che

possano essere diffusi sul larga scala, in grado di fornire dati

dosimetrici accurati.

2. Dose al midollo basata sull’imaging

Il midollo rosso è un organo a rischio in PRRT. La dosimetria al midollo viene generalmente effettuata a partire da misure di attività su campioni ematici.

Un metodo alternativo proposto consiste nel costruire le curve attività-tempo a partire dai dati di attività valutati sulle vertebre L2-L4 delle immagini

SPECT/CT, assumendo che il 6.7% del midollo totale sia presente in quella regione.

3. Quantitative SPECT

I sistemi SPECT/CT sono sempre più diffusi, caratterizzati dalla possibilità di una accurata correzione per l’attenuazione, nuovi algoritmi iterativi, nuove

tecniche di correzione per lo scatter. I valori di SUV sono una realtà anche in diagnostica tradizionale.

Sono inoltre stati proposti diversi software commerciali specifici per dosimetria.

Immagini sequenziali di ¹⁷⁷Lu-DOTATATE per studio dosimetrico.

4. Registrazione accurata delle

imagini: rigida vs elastica

Nuove possibilità

Combinazione di diversi trattamenti per ottenere la miglior strategia per

una vera medicina personalizzata

Textural Analysis

Studio dei parametri di eterogeneità delle immagini per ottenere

informazioni prognostiche nei pazienti sottoposti a

PRRT.

Il ruolo della dosimetria è fondamentale per ottimizzare l’attività somministrata individualmente nei trattamenti con radiopeptidi.

E’ una tecnica impegnativa…

…per tale ragione al fine di ottimizzare la dose al paziente è necessario che le diverse figure professionali collaborino per garantire la riproducibilità, la coerenza e l’accuratezza della dosimetria.

Conclusioni

Grazie per l’attenzione