NOVITA PATOGENETICHE, DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE

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NOVITA’ PATOGENETICHE, DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE

Katia Stefanantoni Greta Pellegrino

Valeria Riccieri

Dipartimento di Scienze Cliniche,

Internistiche, Anestesiologiche e Cardiologiche

24-25 settembre 2021

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Disclosures (V. Riccieri)

•Bayer

•Boehringher Ingherheim

•Corbus

•Inventiva

•MSD

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24-25 settembre 2021

NOVITA’ PATOGENETICHE Katia Stefanantoni

RUOLO DELL’EPIGENETICA E DEI PROCESSI DI

TRANSIZIONE CELLULARE

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PATOGENESI DELLA SCLEROSI SISTEMICA

Asano Y. J. Clin. Med. 2020, 9, 2687

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From Angiolilli C., Marut W. et al. Nature Reviews Rheumatology volume 14, 657–673 (2018)

GENI

MODIFICAZIONI EPIGENETICHE

AMBIENTE

miRNAs Histone modifications

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From Tsou P-S.et al. Nature Reviews Rheumatology (2021)

MODIFICAZIONI EPIGENETICHE NELLA ScS 1

Critical in all cell types involved in SSc pathogenesis

………..and potential therapeutic targets

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Increase type I and type II IFN responses

Antibody production

Impaired angiogenesis

Myofibroblast differentiation processes

Wnt and TGFβ signaling amplification

Collagen release and altered extracellular matrix (ECM) deposition

From Angiolilli C., Marut W. et al. Nature Reviews Rheumatology volume 14, 657–673 (2018)

MODIFICAZIONI EPIGENETICHE NELLA ScS 2

Ding, W. et al. J. Invest. Dermatol. 138 (2018) Messemaker, T. C. et al. J. Invest. Dermatol. 138 (2018) Chouri, E. et al. J. Autoimmun. (2018)

Altorok, N. et al. Ann. Rheum. Dis. 74 (2015) Hattori, M. et al. Exp. Dermatol. 24 (2015) Dees, C. et al. Ann. Rheum. Dis. 73 (2014)

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MODIFICAZIONI EPIGENETICHE NELLA ScS 3

CXCL4 → could possibly function as an epigenetic imprinting factor during the differentiation of monocytes into monocyte-derived dendritic cells (moDCs) and further increase the inflammatory responses

Ah Kioon, M. D. et al. Sci. Transl Med. (2018) Silva-Cardoso, S. C. et al. J. Immunol. (2017) Silva-Cardoso, S. C. et al. Front. Immunol. (2020)

Cytokine & Growth Factor Reviews 22 (2011) 1–18

«….CXCL4 amplifies IFN-I production by breaking immune tollerance to self-DNA […] ….. CXCL4 is both a chaperone,

because it protects DNA from degradation and facilitates internalization of DNA into pDCs, and an adjuvant because it renders DNA hyperstimulatory for TLR9.»

«Levels of CXCL4 are elevated in SSc patients, especially early

SSc…[…]…CXCL4 strongly correlates with both skin and pulmonary disease but also appears to predict progression in systemic sclerosis phenotypes»

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Asano Y. J. Clin. Med. 2020, 9, 2687

PATOGENESI DELLA SCLEROSI SISTEMICA

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ORIGINE DEI MIOFIBROBLASTI

RESIDENT FIBROBLASTS

MESENCHYMAL STEM CELLS

EPITHELIAL-TO-MESENCHYMAL TRANSITION (EMT)

ENDOTHELIAL-TO-MESENCHYMAL TRANSITION (EndoMT)

ADIPOCYTES-TO-MESENCHYMAL TRANSITION (AMT)

PERICITES

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ENDOTHELIAL-TO- MESENCHYMAL TRANSITION

• EndoMT occurs both in physiological and pathological events and may play a role in the pathogenesis of certain human fibrotic and vascular disorders

Hinz B. et al. Am. J. Pathol. 2012, 180, 1340–1355.

Mendoza FA et al Arthritis Rheumatol. 2016 January ; 68(1): 210–217.

• Multiple pathways, such as Trasforming Growth Factor b (TGFb) and Endothelin-1 (ET-1), may participate in the molecular mechanisms of the EndoMT process

From L. Pérez, et al. Cytokine Growth Factor Rev (2016)

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ENDOTHELIAL-TO- MESENCHYMAL TRANSITION IN ScS

“Cells in intermediate stages of EndoMT were identified in dermal vessels of either patients with SSc or bleomycin-induced and urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR)- deficient mouse models.”

“SSc-dMVECs exhibited a spindle-shaped appearance, co-expression of lower levels of CD31 and VE-cadherin with myofibroblast markers (α-SMA+ stress fibres, S100A4 and type I collagen).”

“Treatment of H-dMVECs either with SSc sera or TGFb1 resulted in the acquisition of a myofibroblast-like morphology and contractile phenotype and downregulation of endothelial markers in parallel with the induction of mesenchymal markers.”

Jimenez SA. ISRN Rheumatol. 2013 Sep 23.

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ENDOTHELIAL-TO-MESENCHYMAL TRANSITION AND EPCs IN ScS

“Cultured mononuclear cells from SSc patients displayed higher abundances of CD31 and aSMA”

“Circulating eEPCs were significantly lower in all patients with SSc, both in limited and diffuse SSc (lSSc/dSSc)”

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To assess phenotypic characteristics of EPCs from SSc patients and from patients with Very Early Diagnosis of SSc (VEDOSS) compared to healthy controls (HC) EPCs.

To evaluate the expression of a-smooth muscle actin (α-SMA) as marker of a pro- mesenchymal switch (EndoMT)

From Medina R et al. STEM CELLS TRANSLATIONALMEDICINE 2017

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RESULTS – CIRCULATING EPCs ANALYSIS

ALL PATIENTS VS HC

VEDOSS VS HC

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RESULTS – PHENOTYPIC CHARACTERIZATION OF CULTURED EPCs AND a-SMA QUANTIFICATION

SSc+Vedoss

NHC 0.0

0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

a-SMA/b-actin

p=0.0342

*

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RESULTS - Stimulation of cultured EPCs

HC and SSc serum

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OBIETTIVI FUTURI

• Chiarire il ruolo del CXCL4 → possibile ruolo nel processo di EndoMT

• Valutare la funzione di molecole come l’a-SMA quali possibili biomarcatori di malattia

• Testare gli effetti dei farmaci sui processi di transizione cellulare

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA

NOVITA’ DIAGNOSTICHE Greta Pellegrino

NOVITA’ DIAGNOSTICHE

Greta Pellegrino

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA IP e Sclerosi Sistemica

- Frequente in pz con ScS (prevalenza tra 24-50% dei pz con ScS) - Prognosi negativa

Hoffmann-Vold AM et al. Am J Respir Crit Care, 2019 Hoffmann-Vold AM et al. Lancet Rheumatol, 2020

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA Segni ecografici di patologia interstiziale

LINEE B ALTERAZIONI

LINEA PLEURICA

Soldati G, Demi M. J Ultrasound. 2017 Xie HQ et al. Arthritis Res Ther. 2019 Fairchild R et al. Arthritis Care Res. 2020

• Discontinuità o cavitazioni della linea pleurica (centro ipoecogeno con rima di contorno iperecogena)

• Linea pleurica iperecogena o con aspetto granulare

• Risultato della perdita di riflettività del piano pleurico nei confronti degli ultrasuoni

• Presenza di ≥10 linee B predittiva di IP significativa alla HRTC

• Quando < 10:

• SE 0.86 (0.81- 0.90)

• SP 0.84 (0.78- 0.89)

• SE 100%, SP 82%, k 1.00

• 14 scansioni: 1 positiva sufficiente

• Orientamento sagittale della sonda

-

ridotta specificità - operatore-dipendente

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA

- Tecnica non validata - Pochi studi a disposizione

- Pochi pazienti

- Non uniformità nella tecnica

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA Impatto della pandemia da COVID-19

MARZO 2020

Roshandel J et al. Virus Dis,2021 Sönmez Ö et al. Ultrasound Q, 2021 Pellegrino G et al. Clin Rheumatol, 2020

Sloan M et al. Rheumatol Adv Pract, 2020

• Misure di isolamento più restrittive

• Minor accesso alle visite ambulatoriali

• Minor accesso a procedure diagnostiche di routine

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA Obiettivi dello studio

Valutare l’utilizzo dell’ecografia polmonare come tecnica di screening per la diagnosi di IP in pazienti con ScS e come metodo di selezione dei pazienti

con ScS da sottoporre ad HRTC

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA Materiali e metodi

Pazienti affetti da ScS

Sottoposti a screening/monitoraggio IP

HRTC nei 12 mesi precedenti o nei 6 mesi successivi

• Sonda lineare 3-13 MHZ

• 2 operatori in cieco

• 14 spazi intercostali N di LINEE B (< o ≥10)

Fairchild R et al. Arthritis Care Res. 2020

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA Risultati preliminari

21 pz consecutivi affetti da ScS F:M 17:4

Età (media±DS) 61±12

n-% pz con almeno 1 SI con n di linee

B≥10 n-% pz con n di linee B<10 p-value

IP+ 10-48% 3-14%

IP- 3- 14% 5-24% 0.07

n-% pz con alterazione linea pleurica n-% pz senza alterazioni linea

pleurica p-value

IP+ 12-57% 1-5%

<0.0001

IP- 0-0% 8-38%

18 pz (86%) con sintomi o segni di IP

13 pz (58%) con segni di IP alla HRTC

2 pz (9%) con FVC<70%

18 pz (86%) con DLCO<80%

9 pz (43%) con DLCO/VA<80%

Concordanza tra operatori Kappa: 0.71

Concordanza tra operatori Kappa: 0.81

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA Risultati preliminari

FVC <70%

100%

(9 pz)

66%

(6 pz)

DLCO <80%

100%

(3 pz) 100%

(3 pz)

DLCO/VA <80%

89%

(8 pz)

89%

(8 pz)

9 pz con FVC≥70%

4 pz con FVC<70%

13 pz con IP

3 pz con DLCO ≥

80%

10 pz con DLCO <80%

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ECOGRAFIA POLMONARE E SUO UTILIZZO NELLA SCLEROSI SISTEMICA Conclusioni

VANTAGGI

- No radiazioni - Basso costo

- Possibilità di effettuarla durante la visita

- Possibile ausilio nello screening del IP

SVANTAGGI

- Tecnica non validata - Non può sostituire HRTC

- Operatore-dipendente

- Esplora solo aree subpleuriche

OBIETTIVI FUTURI - AMPLIARE CAMPIONE

- VALUTARE L’UTILIZZO NEL MONITORAGGIO IP

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24-25 settembre 2021

NOVITA’ TERAPEUTICHE Valeria Riccieri

FARMACI BIOLOGICI E ANTIFIBROTICI

NELLA SCLEROSI SISTEMICA

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RITUXIMAB NELLA SCLEROSI SISTEMICA

Twenty-four studies:

11 RCT 9 cohort 4 case series

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PROS

✓ The use of RTX in SSc is supported by the pathophisiological aspects of the disease

✓ The meta-analysis demonstrated that RTX improved FVC from baseline at 6 and 12 months

✓ These results were supported by a commensurate decrease of mRSS

✓ The effect of RTX appeared to be superior compared to other IS drugs

CON

✓ The FVC improvement may not fully reflect clinically significant changes and a wide variability in within-person often exists

✓ The effect of RTX on DLCO was not stable in the sensitivity analysis and compared with the controls

✓ There was very high eterogeneity in the matched control analysis, making interpretation difficult

✓ Data are inconcluding in terms of infectious adverse events

CONCLUSIONS

✓ The effect of RTX should be regarded with caution (small number of cases; various treatment regimens; short duration of FU; not uniform data)

✓ It is reasonable to infer that RTX is associated with stability of ILD in the short term and with a modest improvement

✓ No significant differences compared with MMF was noted

✓ The degree of improvement noted in the different studies needs to be corroborated by a robustly designed RTC Goswami RP 2020 Moradzadeh M 2021 Gkiouras K 2021

RITUXIMAB NELLA SCLEROSI SISTEMICA

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Efficacy and Safety of Tocilizumab in patients with systemic sclerosis: a propensity score control matched observational study of the EUSTAR cohort

TOCILIZUMAB NELLA SCLEROSI SISTEMICA

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Seventy-five sites Twenty countries

PRIMARY ENDPOINT = DIFFERENCE IN CHANGE IN mRSS

THE PRIMARY SKIN FIBROSIS ENDPOINT WAS NOT MET

FINDINGS FOR THE SECONDARY ENDPOINT OF FVC% PREDICTED INDICATE THAT TOCILIZUMAB MIGHT PRESERVE LUNG FUNCTION IN PEOPLE WITH EARLY SSC-ILD AND ELEVATED ACUTE-PHASE REACTANT

SECONDARY ENDPOINT = DIFFERENCE IN CHANGE IN FVC%

Khanna D 2016, 2020;

Kuster S 2021

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A randomized double-blind, placebo-controlled trial A total of 576 patients, 32 countries, 230 sites

TRIAL BI 1199.114-SENSCIS^TM

MAY 2018 TRIAL BI 1199.225-SENSCIS-ON^TM

*Dal 30 novembre 2015 al 31 ottobre 2017

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Nel 2019 NINTEDANIB è diventato il primo farmaco approvato per rallentare la progressione del danno polmonare nei pazienti con ScS-ILD (SENSCIS trial -NCT02597933)*

Nel 2021 TOCILIZUMAB è diventato il primo farmaco biologico approvato per la stessa indicazione (FaSScinate - NCT01532869 and FocuSSced - NCT02453256 trials)**

* In Italia l’indicazione terapeutica è autorizzata ma non è rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale (maggio 2021)

** In Italia non ancora autorizzato

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