Tessuto adiposo come ORGANO ENDOCRINO
•L'organo adiposo e regolazione fisiologica
dell'accumulo di grasso
In istologia vengono riconosciuti due tipi di cellule adipose:
gli adipociti bianchi gli adipociti bruni
Ieri:
Tessuto adiposo bianco Tessuto adiposo bruno
Oggi:
I due tipi di adipociti sono contenuti in uno stesso
organo: l’organo adiposo
La relativa presenza dei due citotipi dipende da diversi fattori:
genetici sesso
età
condizioni ambientali condizioni nutrizionali
Adipocita bianco Adipocita bruno Macrofago
alcuni depositi sono tipicamente
più ricchi di adipociti bianchi (il deposito periviscerale)
altri presentano più adipociti bruni (il deposito nella regione interscapolare)
L’organo adiposo è dotato di grande plasticità
In tutti I mammiferi esiste un vero e proprio
organo adiposo dotato di una notevole plasticità che consente ai due citotipi parenchimali di
interconvertirsi tra loro
SCHEMA DELL'IPOTESI FUNZIONALE DELL'ORGANO ADIPOSO
I due tipi di adipociti contenuti nell' organo
distribuiscono l' energia derivante dagli acidi grassi tra la termogenesi
ed altre attività metaboliche a seconda delle necessità dell'organismo In caso di necessità termogenetica
gli adipociti bianchi si convertono in adipociti bruni (freddo o stimolo farmacologico adrenergico)
in caso di necessità di accumulare energia sotto forma di trigliceridi
gli adipociti bruni si convertono in adipociti bianchi (obesità)
L'animale da esperimento
esposto per dieci giorni al freddo
trasforma il fenotipo del suo organo adiposo in un fenotipo prevalentemente bruno
Il numero complessivo di cellule adipose rimane costante
In determinate condizioni gli adipociti bianchi maturi
possono trasformarsi in adipociti bruni, e viceversa
Trans-differenziazione fisiologica dell’organo
adiposo
Nei mammiferi, la quantità di tessuto adiposo bruno è variamente rappresentata
nel ratto è molto più abbondante
essendo presente non solo lungo i vasi ma anche e soprattutto in sede interscapolare
dove costituisce un vero e proprio organo detto IBAT (interscapular brown adipose tissue)
Nell’uomo
5% del peso corporeo del neonato e si riduce con l’età
Localizzato in regione: ascellare, sottoscapolare, interscapolare,
attorno ai grandi vasi toraco-
addominali, cuore rene e surrene.
Adipociti bruni:
Multiloculari formano il tessuto adiposo bruno
Ieri:
il tessuto adiposo bruno è presente solamente nei neonati di mammifero e negli animali ibernanti.Negli adulti di mammifero scompare
Oggi:
Questa convinzione è stata smentita!Il tessuto adiposo bruno tende a raccogliersi in regione sovraclaveare, laterocervicale, paravertebrale e
mediastinica
Accanto a queste due classiche tipologie di tessuto adiposo ne è emersa una terza
tessuto adiposo beige
Similmente a quelle brune, la loro attività è stimolata dal freddo, dalla stimolazione simpatica. La differenza principale tra i due tipi di tessuto adiposo (bruno e beige) risiede
nel fatto che il primo è ricco di UCP-1 già in condizioni basali, mentre il secondo si arricchisce di questa proteina soltanto in
risposta a determinati stimoli.
Beige fat depots are developed in WAT in response to various activators, including transcriptional regulators, hormones, and cold exposure (PRDM16, irisin, FGF21, cold
exposure (activators of β-adrenergic receptor)
Endocrinology, Volume 154, Issue 9, 1 September 2013, Pages 2992–3000,
Schematic representation of the main pathways of differentiation of brown adipocytes. Myf5+
Dual functions of beige fat cells.
Jun Wu et al. Genes Dev. 2013;27:234-250
When energy intake exceeds energy expenditure, the surplus energy can be stored in beige fat cells in the form of lipid, and beige fat cells
take on a more “white” morphology.
Many stimuli—including cold, sympathetic stimulation, tiazolidinedioni (TZDs), and hormones (including recently identified exercised induced polypeptide irisin)—can activate beige fat cells and result in increased
energy dissipation.
Adipociti bruni
Il nucleo si trova centralmente, mentre il resto della cellula è occupata da piccoli vacuoli lipidici e mitocondri
Gli acidi grassi, invece che essere messi in circolo per fornire energia ad altri tessuti,
sono ossidati dai mitocondri
La cellula è particolarmente innervata e vascolarizzata
•l'innervazione regola l'attività termogenica
•la vascolarizzazione permette di diffondere velocemente il calore in tutto il corpo
Funzioni:
Cellula
metabolicamente attiva,
cioè in grado di produrre calore
Nelle membrane mitocondriali è presente l'UCP1, una proteina detta
disaccoppiante o termogenina,
media la conversione dell'energia
proveniente dalla metabolismo degli alimenti in calore
l'energia viene rilasciata come calore invece di essere catturata come ATP
Adipociti bruni
Le diverse isoforme (UCP1, 2 e 3) sono differentemente distribuite nei vari tessuti
Le UCP2 e le UCP3 sono presenti nel fegato e nel muscolo e sono coinvolte nel metabolismo lipidico
UCP1 è espressa quasi esclusivamente nel "adipocita tipo bruno"
IL gradiente (meno protoni all’interno rispetto all’esterno) è fondamentale per la sintesi di ATP.
Queste proteine sono dei canali molecolari presenti nella membrana interna mitocondriale, vengono attivate dal rilascio di acidi grassi ed hanno
la capacità di dissipare il gradiente protonico a livello della membrana mitocondriale interna bypassando l'ATP sintasi
in termini semplici, questo meccanismo consente di dissipare energia
sotto forma di calore invece di produrre ATP
Caratteristica peculiare è la presenza dei recettori ( β 3) sulla
membrana cellulare Quando arriva uno stimolo simpatico, grazie soprattutto
ai recettori B3-adrenergici,
l'attività termogenetica viene attivata
Adipociti bruni
•Le terminazioni nervose del sistema nervoso simpatico rilasciano noradrenalina sui recettori beta 3
•Attivazione dell’adenilato ciclasi che catalizza la conversione dell'ATP in c AMP AMP
•cAMP attiva la protein chinasi A che fosforila la lipasi dei trigliceridi attivandola
•La lipasi converte i trigliceridi in acidi grassi liberi, che attivano la termogenina L'attività termogenica di queste cellule incrementa in risposta:
•esposizione al freddo
esposizione al freddo► attiva la lipolisi ► gli acidi grassi liberati attivano l’UCP1 ► proteina canale capace di aumentare il passaggio passivo di protoni attraverso la
membrana mitocondriale interna ► blocca la sintesi di ATP ► energia dissipata sotto forma di calore.
L’energia accumulatasi nel gradiente elettrochimico protonico non viene
conservata come energia chimica sottoforma di ATP ma si rende disponibile come energia termica.
Drug target?
•L’esposizione al freddo aumenta rapidamente la produzione di BAT
che tende a raccogliersi in regione
sovraclaveare, laterocervicale, paravertebrale e mediastinica
•Nei pazienti affetti da feocromocitoma
(elevate quantità di adrenalina e noradrenalina)
considerevoli quantità di BAT, specie nel deposito adiposo perirenale
Lean MEJ, et al. Brown adipose tissue in patients with phaeocromocytoma. Int J Obesity10, 219-227, 1986
Aumento del BAT:
L’espressione dei geni per UCP1 e UCP2 è aumentata:
dagli ormoni tiroidei dai glucocorticoidi
L’ORX quindi sembrerebbe indurre simultaneamente l’aumento del consumo di
cibo e della spesa energetica.
risultati positivi tra
l’espressioni di alcune varianti di UCP e alcune forme di obesità
Il successo di questi farmaci è fortemente dipendente
•dall'affinità con i recettori 3
•dalla quantità di adipociti bruni
Su questi elementi cellulari si sono scatenate, negli ultimi anni,
le ricerche al fine di trovare farmaci
(per la cura dell'obesità) in grado di
stimolare i recettori β 3 e quindi la spesa energetica
Il TNFa atrofizza il tessuto adiposo bruno attraverso due meccanismi:
•induce apoptosi degli adipociti bruni
•riduce l’espressione del recettore b
3adrenergico responsabile della corretta funzionalità del tessuto
•All’aumentare dell’obesità il tessuto adiposo bianco e quindi il TNFa aumentano
•questo causa atrofia del tessuto adiposo bruno
•ridotta spesa energetica
•che di nuovo provoca un aumento del tessuto adiposo bianco
•circuito autoalimentato che porta all’obesità grave.
• Several pro-inflammatory cytokines are suggested to be involved in these mechanisms that globally reduce UCP-1 gene expression and browning phenomena
• Sex hormone levels decline, while glucocorticoid levels remain relatively stable; this decrement in levels of gonadotropic hormones in late adulthood and relative increase in glucocorticoid activity may contribute to the loss of BAT activity with aging
• Aging is associated with a decrease in serum T3 and a reduced conversion of active T3
Brown and Beige Adipose Tissue and Aging
Villarroya, F. et al. (2016) Brown adipose tissue as a secretory organ Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2016.136
Brown adipose tissue as a secretory organ
brown adipokines or batokines and target organs
can promote vascularization of BAT itself; increased perfusion
is associated with:
BAT activation upregulate UCP1,
increased thermogenesis under chronic cold exposure
vascular endothelial growth factor A (VEGFA)
browning of WAT
NRG4 attenuates lipogenesis in
the liver
FGF21, IL-6 might improve
insulin secretion and β-cell function.
bone formation sympathetic
nervous system activity
and other processes
such as feeding
protects the heart from hypertrophy and oxidative
stress
BAT contributes to energy expenditure.
Weight gain and obesity are caused by chronic periods of positive energy balance.
Energy intake comes from food consumption, whereas the major contributors to expenditure are exercise and basic metabolic processes
Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, Volume 23, Issue 6, 2013, 582 - 590
Exercise as a new physiological stimulus for brown adipose tissue activity
Exercise-induced iBAT activation. Morphology, innervation and vascularization.
Adult rats were trained for 1 week ( n = 6) and 6 weeks ( n = 4).
Morfologia gocciole lipidiche
Innervazione
Vascolarizzazione
The observed browning of the visceral fat,
by a supposed white-to-brown transdifferentiation phenomena suggested that
exercise could be a new physiological stimulus to counteract obesity by an adrenergic-regulated brown
recruitment of adipocytes
Exercise as a new physiological stimulus for brown adipose tissue activity
R. De Matteis Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2013)
The New BAT Activators and Their Mechanisms of Action Norepinephrine released from the SNS endings after central activation in response to thermogenic stimuli is known to activate BAT via protein kinase A activation, subsequent activation of p38 ...
Beyond the Sympathetic Tone: The New Brown Fat Activators Cell Metabolism, Volume 17, Issue 5, 2013, 638 - 643
Many of the signals originated in the periphery seem to act independently of the SNS, but there are also examples in which these signals are additive or complementary to central or peripheral actions
that sensitize BAT to SNS activity.
The finding that muscle produces and releases myokines provides a conceptual basis for
understanding some of the molecular mechanisms that link physical activity to protection against premature
mortality
Pedersen, B. K. & Febbraio, M. A. (2012) Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ Nat. Rev. Endocrinol.
Skeletal muscle is a
secretory organ
la proteina PGC1-a è correlata all’esercizio fisico ed è coinvolta nella regolazione dell’espressione di altre proteine.
Sono state individuate cinque proteine controllate dalla PGC1-a
E una di queste, la FNDC5 (secreta sotto forma di un ormone chiamato irisina)
è responsabile della trasformazione del tessuto adiposo bianco in bruno
Adipociti bianchi maturi:
Uniloculari formano il tessuto adiposo bianco (più diffuso)
La quasi totalità dell’organo adiposo nell’adulto è composta da depositi di tessuto adiposo
bianco
•sottocutanei (regione gluteo-femorale e mammaria nella femmina e in sede addominale
nel maschio )
•viscerali (da grasso mesenterico, omentale, regione epicardica e nel mediastino)
La cellula si presenta occupata quasi totalmente da un vacuolo lipidico in cui vengono accumulati i trigliceridi, mentre gli altri organi cellulari (mitocondri; nucleo) si presentano
schiacciati nella periferia della cellula
queste cellule sono poco vascolarizzate e poco innervate
Cellule adipose bianche
Durante il digiuno aumenta
l’innervazione adrenergica del tessuto, il flusso ematico e i vasi capillari
appaiono molto numerosi
tuttavia non è ancora stato chiarito se l’aumento è apparente, dovuto al collasso
degli adipociti, o reale
Gli adipociti appaiono “ dimagriti ” , con vari gradi di riduzione del vacuolo lipidico Nella maggior parte degli adipociti rimane
un vacuolo prevalente, ma possono essere presenti anche numerosi altri
piccoli vacuoli lipidici Questo meccanismo non
avviene nelle zone di
deposito di sostegno
Funzioni dell’adipocita bianco:
IERI:
•fornire un isolamento termico e meccanico
• immagazzinare l’eccesso di energia sotto forma di trigliceridi ad alta densità calorica, per restituirla, secondo i bisogni, come acidi grassi liberi
Oggi:
Organo dinamico, coinvolto in un’ampia gamma di processi biologici e metabolici
Gli adipociti secernono una serie di ormoni, fattori e segnali proteici, chiamati adipochine, che si associano
al ruolo dell’adipocita nell’omeostasi energetica e contribuiscono al determinismo delle maggiori
complicanze che accompagnano l’obesità
In condizioni normali in risposta al fabbisogno fisiologico
SINTESI LIPOGENESI
CATABOLISMO LIPOLISI
trigliceridi
Quando l’organismo necessita di lipidi, la lipolisi si attiva negli adipociti e i
trigliceridi vengono idrolizzati in
glicerolo e in acidi grassi non esterificati (NEFA).
I NEFA, come substrati energetici, vengono rilasciati in circolo e vengono
trasportati ai vari tessuti in una forma legata all’albumina. Qui vengono ossidati
per fornire energia, in particolare al muscolo.
La capacità di immagazzinare trigliceridi da parte del tessuto
adiposo permette:
mantenere l’omeostasi energetica
prevenire un aumento anormale dei NEFA plasmatici
Gli adipociti esercitano un’azione protettiva contro
il danno lipotossico dei tessuti,
attraverso la loro capacità di immagazzinare il grasso
La capacità di immagazzinare trigliceridi da parte del tessuto adiposo permette:
mantenere l’omeostasi energetica
prevenire un aumento anormale dei NEFA plasmatici
lipotossicità
Il fattore limitante di maggior
importanza nello stimolare la lipolisi è la lipasi ormone-sensibile (HSL)
acidi grassi trigliceridi acidi grassi ATP glucosio
amminoacidi
ossidazione
HSL
lipasi ormone- sensibile
L’uscita dei trigliceridi è controllata dall’HSL
Lipid metabolism in adipocytes.
Jaswinder K. Sethi, and Antonio J. Vidal-Puig J. Lipid Res.
2007;48:1253-1262
Copyright © 2007 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.
Sulla membrana cellulare l’adipocita ha recettori per:
tiroideo (T3) Glugacone
Adrenlina GH
Riduzione della massa grassa Riduzione del peso corporeo
Con attivazione della HSL lipasi ormone-sensibile
Il bilancio energetico positivo determina
un aumento del peso corporeo
Contemporanea presenza di:
•adipociti maturi
•pre-adipociti, pronti a maturare sotto stimolo appropriato
•un ampio pool di cellule mesenchimali multipotenti
Dall’ipossia all’infiammazione l’obesità si associa
ad accumulo di macrofagi nel tessuto adiposo
che partecipano alla secrezione di citochine proinfiammatorie, contribuendo allo stato di insulino-resistenza proprio dell’obesità
L’ipossia genera
rilascio di citochine infiammatorie
ischemia e necrosi di adipociti bianchi
fattore di crescita
endoteliale vascolare fattore chemiotattico per i monociti
Fisiopatologia e produzione di adipochine nel tessuto adiposo dell’obeso.
L’ipertrofia adipocitaria, che si verifica qualora l’apporto energetico superi la spesa, mette in moto una cascata flogistica, con amplificazione dei loop che coinvolgono il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e la
produzione del fattore chemiotattico per i monociti (MCP-1). Le conseguenze sono una maggiore vascolarizzazione del tessuto adiposo con infiltrazione macrofagica, rilascio di citochine della flogosi,
insulino-resistenza locale, accelerata lipolisi con rilascio di acidi grassi liberi (FFA), ridotta produzione di adiponectina e aumentata produzione adipocitaria di leptina.
Nei primi anni di vita e nell'età dello sviluppo prevale l'iperplasia
In questi periodi della vita gli equilibri ormonali sono tali da imprimere alla velocità di crescita due grandi accelerazioni (picchi di crescita), soprattutto per quanto riguarda
l'aspetto moltiplicativo delle cellule dell'organismo.
Al termine della pubertà si viene a determinare il numero di adipociti dell'età adulta l'adolescenza come periodo critico
in cui si stabilisce il potenziale di obesità di un individuo dato dal numero di adipociti
Nell’adulto la capacità di espansione del WAT sia per iperplasia sia per ipertrofia
•Reclutamento e differenziazione dei precursori adipocitari al fine di consentire l’accumulo di trigliceridi
introdotti con la dieta
•Aumento del NUMERO di nuovi adipociti
Nei soggetti obesi il volume degli adipociti è circa il doppio di quello dei soggetti normopeso
Normopeso:
il numero di adipociti è di circa 25-30 miliardi, Obeso:
mediamente tra i 40 e i 100 miliardi (iperplasia)
Quando si verifica un decremento ponderale questo è dovuto ad una riduzione del volume delle cellule,
NON DEL NUMERO .
Nell’obeso si osserva:
•un aumento del loro numero
•un incremento del volume delle cellule adipose
L’incremento del numero degli adipociti è strettamente legato all’obesità
di precoce insorgenza
“all obesity is not created equally”
Modified from Samocha-Bonet et al., with permission from John Wiley and Sons
Il numero totale di adipochine, molte documentate e alcune
putative, supera ormai le 50!!!
Queste cellule oversize (ipertrofiche),
Obesità addominale
Ipertensione
Ipertrofia ventricolare sinistra Scompenso cardiaco congestizio
Protrombosi Fibrinogeno
PAI-1
Insulino-resistenza Intolleranza al glucosio
Iperglicemia Diabete tipo 2 Disfunzione
endoteliale
Dislipidemia
↑ Colesterolo totale
↑ Colesterolo LDL
↑ Apo-B
↑ Trigliceridi
↓ HDL-C
Iperfiltrazione renale Albuminuria
Risposta infiammatoria
Mod. Sharma A M Int J Obesity 2002; 26 (suppl 4): S5-S7.
Ruolo funzionale delle adipochine
Obesità addominale e rischio cardiovascolare
Classificazione dell’obesità
Criterio anatomico quantitativo Criterio anatomico qualitativo
- Distribuzione del grasso corporeo - Aumentata circonferenza della vita
- Obesità viscerale
grasso mesenterico e omentale
TESSUTO ADIPOSO EPICARDICO
• Depositi di grasso presenti tra la superfice del miocardio e lo strato viscerale del pericardio
• Può essere accuratamente misurato e quantificato
• E’ un organo attivo con un ruolo fondamentale nell’associazione tra obesità e malattia coronarica
• E’ associato con un aumentato rischio di eventi cardiovascolari
indipendentemente dal grasso viscerale (addominale)
MECCANISMO DI SECREZIONE PARACRINO
• EAT è costituito da adipociti e cellule infiammatorie, stromali e immunitarie L’ EAT è un organo metabolicamente attivo che secerne un certo numero di citochine, denominate adipocitochine, che sono in grado di modulare la morfologia e la funzione cardiovascolare
• La secrezione paracrina delle citochine dell’ EAT periavventiziale può eventualmente passare attraverso la parete coronarica per diffusione dall'esterno all'interno e interagire con le cellule in ciascuno dei suoi strati.
• Studi in vivo nei suini hanno dimostrato che l'applicazione esterna di citochine infiammatorie come l'interleuchina-1β (IL-1β) e il fattore di coagulazione monocitico tipo 1 (MCP-1) alle arterie coronarie inducono un ispessimento dell’intima ed un rimodellamento arterioso.
