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ALERT HTA 2018/08 – Terapia con polimixina B in emoperfusione
PROGRAMMA REGIONALE DI VALUTAZIONE DELLE TECNOLOGIE SANITARIE (HTA)
Rapporto HTA per tecnologie di potenziale interesse per il SSN, indipendente da produttori ed erogatori
TERAPIA CON POLIMIXINA B IN EMOPERFUSIONE
1
28 febbrario 2018
Sommario
TECNOLOGIE E PROCEDURE SANITARIE ... 2
POTENZIALI IMPATTI ... 2
STUDI PUBBLICATI, STUDI IN CORSO ED ESPERIENZA CLINICA ... 4
Appendice ... 5
Rapporto redatto da:
ing. C. Antonini, UOS Ingegneria Clinica ASST Lariana
dr.ssa P. Ardovino, direttore UOC Farmacia Ospedaliera ASST Lariana dr.ssa S. Butti, UOC Farmacia Ospedaliera ASST Lariana
ing. E. Malanchini, direttore UOS Ingegneria Clinica ASST Lariana
dr. Gianmario Monza, direttore Dipartimento Emergenza, Rianimazione e Anestesia, ASST Lariana dr.ssa A. Michetti, direttore UOC Direzione Aziendale Professioni Sanitarie e Sociosanitarie, ASST Lariana dr.ssa A. Sannino, direttore UOC Miglioramento Qualità e Risk Management ASST Lariana
ing. N. Volonterio, UOS Ingegneria Clinica ASST Lariana
Rapporto revisionato da: dr. Michele Tringali, ing. Greta Puleo, dott. Cristina Mazzali - Direzione Generale Welfare Regione Lombardia, programma regionale HTADM.
1Limitazione di responsabilità: le Ricerche Bibliografiche e gli Alert HTA costituiscono un servizio informativo della Direzione Generale Welfare della Regione Lombardia e delle ASST e degli IRCCS aventi sede in Lombardia, sviluppato nell’ambito del programma regionale di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTADM Lombardia) ed indirizzato alle aziende sanitarie operanti in Lombardia. Le Ricerche Bibliografiche e gli Alert HTA sono costituiti da ricerche bibliografiche limitate, non sono revisioni
sistematiche delle documentazioni, e forniscono elenchi e sintesi che è stato possibile identificare nei limiti delle risorse disponibili.
Le Ricerche Bibliografiche e gli Alert HTA vanno interpretati assieme ad altri tipi di documentazione e non possono in alcun caso sostituire il giudizio clinico e sanitario, né possono essere utilizzate come raccomandazione favorevole o contraria all’impiego di particolari tecnologie sanitarie per particolari pazienti. Gli utenti devono tenere conto che una scarsità di buona documentazione scientifica e clinica non necessariamente costituisce la prova di una mancanza di efficacia o sicurezza di interventi diagnostici o terapeutici, soprattutto nel caso di tecnologie emergenti o in crescita per cui le informazioni attuali possono essere insufficienti.
Nonostante l’attenzione impiegata dalla Direzione Generale Welfare della Regione Lombardia nel raccogliere ed elaborare contenuti in modo accurato, completo e aggiornato, la Direzione Generale Welfare non garantisce in nessun modo la qualità delle Ricerche Bibliografiche. La Direzione Generale Welfare non deve essere considerata responsabile per eventuali perdite o danni conseguenti in qualsiasi modo all’utilizzo acritico e non responsabile dei contenuti riportati nel rapporto. Le Ricerche Bibliografiche e gli Alert HTA possono contenere collegamenti ad altre fonti sul web, prodotte da terze parti. La Direzione Generale Welfare non ha controllo sui contenuti collegati. L’utente deve ricordare che l’uso di questi contenuti collegati è disciplinato da termini e condizioni stabiliti dalle terze parti nei rispettivi siti.
TECNOLOGIE E PROCEDURE SANITARIE
La tecnologia analizzata è il trattamento con PolimixinaB in emoperfusione, terapia di riferimento per il trattamento di pazienti in shock settico endotossina-mediato non responsivi a terapia convenzionale.
Il trattamento con Polymyxin-B in emoperfusione (PMX-HP) è una tecnica di purificazione del sangue progettata per rimuovere e neutralizzare le endotossine circolanti attraverso la rimozione extracorporea inibendo la progressione dello shock settico mediato dai lipopolisaccaridi (LPS), la porzione lipidica delle parete dei germi Gram negativi. Questa tecnica permette di rimuovere e neutralizzare in modo significativo l’endotossina prodotta dai germi Gram negativi, responsabili dello shock settico, grazie alla Polimixina B (antibiotico policationico) legata alle fibre di polistirene di una cartuccia inserita in un circuito extracorporeo (emoperfusione) (Cutuli et al. 2016). L’applicazione di questa tecnologia permette una rimozione di endotossina pari a 640.000 EU (endotoxin units), portando a una riduzione del 90% di endotossina circolante dopo i due cicli di emoperfusione suggeriti dalla ditta produttrice.
Durante il processo settico, i livelli di endotossina circolante possono aumentare fino a 1000 volte, anche in assenza di una positività di emocoltura a batteri Gram-negativi. La buona riuscita del trattamento è tempo dipendente e pertanto questo va iniziato, possibilmente, entro 24 o 36 ore dalla manifestazione clinica dei segni clinici di shock settico.
Il produttore della tecnologia è Toray Industries Ltd. In Italia il dispositivo medico è commercializzato con il nome di Toraymixin®. Si tratta di un dispositivo di classe IIb con classificazione CND “F01080202 - COLONNE PER ASSORBIMENTO DI ENDOTOSSINE” e la seguente destinazione d’uso dichiarata da produttore:
“TORAYMYXIN PMX-20R (PMX) è una cartuccia sterile per emoperfusione extracorporea per la rimozione selettiva di endotossine dal sangue circolante mediante emoperfusione diretta (EPD). La cartuccia PMX è indicata per il trattamento delle sepsi da endotossine”.
Il dispositivo è marcato CE secondo l’allegato II/2 e iscritto al repertorio dei dispositivi medici al numero progressivo 33844/R.
POTENZIALI IMPATTI
C01 - Descrizione e gravità della malattia
La terapia è utilizzata su pazienti in stato di shock settico da Gram-negativi.
Numerosi studi (JAMA, febbraio 2016) hanno dimostrato che alti livelli d’endotossine sono correlati con un’elevata mortalità nei pazienti in sepsi e shock settico. Le recenti nuove definizioni di sepsi descrivono lo shock settico come una condizione patologica con una mortalità riscontrata superiore al 40%.
Quando i lipopolisaccaridi entrano nel circolo ematico si ha una massiva attivazione del sistema immunitario che può portare alla disfunzione di multipli organi fino alla perdita della loro funzione. L’importanza delle endotossine per determinare l’evoluzione negativa dello stato di sepsi correlato a germi Gram negativi è stata dimostrata da molti studi (Cutuli et al. 2016).
Le attuali modalità di diagnosi sono: esami ematici di laboratorio, microbiologia, esami strumentali (es. CT) per individuazione di possibili foci patogeni.
C02 - Dimensioni della popolazione interessata
La sepsi grave e lo shock settico colpiscono milioni di persone in tutto il mondo ogni anno e sono causa di morte per fino a un paziente su quattro (Rhodes et al. 2017, p. 488).
La stima della popolazione eligibile per sepsi in Lombardia è di circa 22mila casi annui (Decreto Direzione Generale Salute 7517 del 5/8/2013).
Nella sola ASST Lariana, nei primi novi mesi del 2017, abbiamo avuto 880 casi di infezioni con quadro clinico di sepsi e sepsi severa (codici ICD9-CM 99591 e 99592), di questi 86 pazienti con quadro di shock settico (codici ICD9-CM 78552) (dati UO Controllo di Gestione 2017 ASST Lariana).
C03 - Beneficio preventivo Non pertinente.
C04 - Beneficio curativo
I benefici attesi dall’applicazione della tecnologia sono la riduzione della mortalità e del danno d’organo con la rimozione delle endotossine responsabili dello shock settico.
C05 - Qualità della documentazione
Vedi sezione STUDI PUBBLICATI, STUDI IN CORSO ED ESPERIENZA CLINICA.
C06 - Miglioramento di sicurezza e tollerabilità
Nell’analisi retrospettiva di Cutuli et al. non si sono verificati peggioramenti o decesso su un totale di 219 pazienti a cui sono stati applicati due cicli di terapia e 138 pazienti a cui è stato applicato un solo ciclo.
Si sono verificati 26 eventi avversi così distribuiti: due tachicardie, dieci casi di ipotensione, un sanguinamento e 13 fenomeni di coagulazione sulla cartuccia che hanno causato l’interruzione del trattamento.
C07 - Miglioramento di efficacia teorica e pratica
Il guadagno atteso in termini di efficacia clinica, come documentato negli studi disponibili, consiste nella riduzione della mortalità e del danno d’organo.
Efficacia teorica
Nella metanalisi condotta da Chang et al. si segnala che in 10 studi (di cui 6 con p-value statisticamente significativo) sui 14 individuati si ha una riduzione del rischio relativo per la mortalità per i pazienti trattati con PMX-HP (Chang et al. 2017).
Efficacia pratica
Presso la UOC Anestesia e Rianimazione del P.O. di Cantù, ASST Lariana, sono stati trattati 16 pazienti a partire dal 2007 inclusi in base ai criteri precedentemente descritti. In 14 pazienti si è avuta la risoluzione del quadro di shock settico, mentre in 2 casi si è verificato il decesso del paziente (per ritardo nell’inizio del trattamento per quadro clinico non conclamato e insorgenza di complicazioni non correlate al trattamento). Tutti i trattamenti sono stati effettuati su pazienti post chirurgici con quadro di peritonite stercoracea da perforazione diverticolare, infarto intestinale e deiscenze anastomotiche (dati UOC Anestesia e Rianimazione ASST Lariana 2017).
C08 - Miglioramento di esiti riferiti o risultati percepiti dai pazienti Parametro non applicabile, vista la tipologia della patologia e dei pazienti.
C09 - Carenza di alternative (unmet needs)
Il trattamento con polymixina B è attualmente l’unica tecnologia disponibile per il trattamento di pazienti in shock settico endotossina-mediato non responsivi a terapia convenzionale. Il trattamento va comunque affiancato alle terapie di supporto per il sostegno del circolo, degli scambi respiratori e dello stato infettivo.
C10 - Grado di consenso nelle linee guida cliniche e stato regolatorio Testo (tabelle e figure)
C11 - Impatto finanziario diretto sul SSN
Il costo di investimento dell’attrezzatura è dipendente dalla formula di acquisizione. Solitamente l’apparecchiatura per il trattamento (apparecchio per circuito extracorporeo) è concessa in comodato gratuito a fronte dell’acquisto dei kit per la somministrazione del trattamento.
Il prezzo di acquisto del circuito con la cartuccia è pari a € 4'000 (IVA esclusa) per un totale di € 8'000 a trattamento (dati UOC Farmacia Ospedaliera ASST Lariana 2015).
Il raggiungimento di un’adeguata formazione degli operatori è stimabile dopo un paio di trattamenti.
Il costo del follow up ambulatoriale non è differente dal costo per i pazienti sopravvissuti con terapia convenzionale.
C12 - Impatto su altre spese sanitarie
Con l’introduzione della tecnologia è prevedibile un potenziale incremento soprattutto relativo ai costi per il personale addetto all’attività assistenziale stimabile in un rapporto 1:1 paziente-infermiere per tutta la durata del trattamento.
C13 - Impatto su altre spese non sanitarie
Non previste. Il trattamento non comporta eventuali disabilità successive al trattamento per il paziente.
C14 - Capacità del sistema e uso appropriato dell'intervento
L’introduzione della tecnologia richiede la revisione delle modalità di rimborso, attualmente non è previsto un DRG dedicato.
Nonostante l’accettazione condivisa del beneficio della tecnologia da parte del personale medico, la tecnologia non è ampiamente applicata in ambito ospedaliero, principalmente a causa delle barriere all’adozione generate da limiti di finanziamento e dall’assenza di rimborsi specifici (Berto et al. 2011).
Equità, impatto etico, sociale e legale:
Non esaminato.
C15 - Equa opportunità di accesso Non esaminato.
C16 - Pressione e difficoltà dei portatori di interesse Non esaminato.
C17 - Adesione a requisiti legali e al mandato del SSN Non esaminato.
STUDI PUBBLICATI, STUDI IN CORSO ED ESPERIENZA CLINICA
Sintesi
Qualità della documentazione
Gli studi disponibili sono raccolti in una metanalisi molto recente (Chang et al. 2017) che è stata valutata positivamente attraverso il tool ROBIS. Sono stati utilizzati per la stesura del report anche un registro retrospettivo (Cutuli et al. 2016) e un’analisi economica costo-efficacia (Berto et al. 2011).
Sono state tenute in considerazione anche le evidenze cliniche ottenute all’interno dell’ASST Lariana, all’interno dell’U.O. di Anestesia e Rianimazione del PO di Cantù (16 casi a partire dal 2007).
La tecnologia in esame è oggetto di uno studio RCT multicentrico avviato nel 2014 di cui non sono ancora stati pubblicati i risultati (Klein et al. 2014).
Grado di consenso nelle linee guida cliniche e stato regolatorio
Nelle linee guida Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock (Rhodes et al. 2016) nel paragrafo K, relativo alla purificazione ematica, (pag. 24) non sono espresse raccomandazioni per l’uso di queste tecnologie a causa della scarsa quantità e qualità della letteratura disponibile.
Dettaglio
Valutazione della credibilità degli studi clinici ed economici Singoli studi primari
L’analisi costo-efficacia (Berto et al. 2011) è stata valutata positivamente tramite il tool SIGN dedicato. La terapia è confrontata con la terapia tradizionale in termini di costi e di anni di vita guadagnati. E’ stato calcolato l’ICER che è stato sottoposto a un analisi di sensitività su entrambi i fattori, i risultati si sono dimostrati robusti.
Singoli studi secondari
La metanalisi di Chang et al. è stata valutata dal gruppo che ha steso questo alert attraverso lo strumento ROBIS. Il rischio di bias è stato considerato basso in tutti e 4 i domini analizzati. All’interno della review è stata anche condotta un’analisi della significatività statistica dei risultati, con esito positivo.
Le linee guida “Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock” (Rhodes et al. 2016)hanno ottenuto un punteggio pari a 5 rispetto lo strumento GET5 perchè sono recenti, giustificate con riferimenti alla EBM, redatte e valutate da un panel di esperti riconosciuti dalle società scientifiche di riferimento per la patologia e la terapia oggetto di questo alert, che hanno sottoscritto documenti relativi al conflitto di interessi.
FONTI
1. Berto, Patrizia; Ronco, Claudio; Cruz, Dinna; Melotti, Rita Maria; Antonelli, Massimo (2011): Cost- effectiveness analysis of polymyxin-B immobilized fiber column and conventional medical therapy in the management of abdominal septic shock in Italy. In: Blood purification n. 4, 32, pp. 331–340. DOI:
10.1159/000333826.
2. Chang, Tzu; Tu, Yu-Kang; Lee, Chen-Tse; Chao, Anne; Huang, Chi-Hsiang; Wang, Ming-Jiuh; Yeh, Yu- Chang (2017): Effects of Polymyxin B Hemoperfusion on Mortality in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock. A Systemic Review, Meta-Analysis Update, and Disease Severity Subgroup Meta- Analysis. In: Critical care medicine n. 8, 45, e858-e864. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002362.
3. Cutuli, Salvatore Lucio; Artigas, Antonio; Fumagalli, Roberto; Monti, Gianpaola; Ranieri, Vito Marco;
Ronco, Claudio; Antonelli, Massimo (2016): Polymyxin-B hemoperfusion in septic patients. Analysis of a multicenter registry. In: Annals of intensive care n. 1, 6, p. 77. DOI: 10.1186/s13613-016-0178-9.
4. Klein DJ, Foster D, Schorr CA, et al: The EUPHRATES trial (Evaluating the Use of Polymyxin B Hemoperfusion in a Randomized Controlled trial of Adults Treated for Endotoxemia and Septic shock): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014; 15:218
5. Rhodes, Andrew; Evans, Laura E.; Alhazzani, Waleed; Levy, Mitchell M.; Antonelli, Massimo; Ferrer, Ricard et al. (2017): Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. In: Critical care medicine n. 3, 45, pp. 486–552. DOI:
10.1097/CCM.0000000000002255.
6. Decreto Direzione Generale Salute 7517, “Approvazione del documento tecnico Strategie Integrate per Ridurre la Mortalità Ospedaliera Associata alla Sepsi Grave”, Regione Lombardia, 5/8/2013.
Appendice
B
IBLIOGRAFIABerto, Patrizia; Ronco, Claudio; Cruz, Dinna; Melotti, Rita Maria; Antonelli, Massimo (2011): Cost- effectiveness analysis of polymyxin-B immobilized fiber column and conventional medical therapy in the management of abdominal septic shock in Italy. In: Blood purification n. 4, 32, pp. 331–340. DOI:
10.1159/000333826.
Chang, Tzu; Tu, Yu-Kang; Lee, Chen-Tse; Chao, Anne; Huang, Chi-Hsiang; Wang, Ming-Jiuh; Yeh, Yu-Chang (2017): Effects of Polymyxin B Hemoperfusion on Mortality in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock.
A Systemic Review, Meta-Analysis Update, and Disease Severity Subgroup Meta-Analysis. In: Critical care medicine n. 8, 45, e858-e864. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002362.
Cutuli, Salvatore Lucio; Artigas, Antonio; Fumagalli, Roberto; Monti, Gianpaola; Ranieri, Vito Marco; Ronco, Claudio; Antonelli, Massimo (2016): Polymyxin-B hemoperfusion in septic patients. Analysis of a multicenter registry. In: Annals of intensive care n. 1, 6, p. 77. DOI: 10.1186/s13613-016-0178-9.
Klein DJ, Foster D, Schorr CA, et al: The EUPHRATES trial (Evaluating the Use of Polymyxin B Hemoperfusion in a Randomized Controlled trial of Adults Treated for Endotoxemia and Septic shock): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2014; 15:218
Rhodes, Andrew; Evans, Laura E.; Alhazzani, Waleed; Levy, Mitchell M.; Antonelli, Massimo; Ferrer, Ricard et al. (2017): Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock:
2016. In: Critical care medicine n. 3, 45, pp. 486–552. DOI: 10.1097/CCM.0000000000002255.
Decreto Direzione Generale Salute 7517, “Approvazione del documento tecnico Strategie Integrate per Ridurre la Mortalità Ospedaliera Associata alla Sepsi Grave”, Regione Lombardia, 5/8/2013.
