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Linee guida

GESTIONE DELLA TOSSICITA' EMATOPOIETICA IN ONCOLOGIA

Edizione 2013

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Coordinatore: Marco Danova

Segretario Scientifico: Antonella Brunello

Estensori: Referee AIOM Lucia Del Mastro

Alexia Bertuzzi, Zaira Coccorullo Diego Cortinovis, Teresa Gamucci

Referee SIGG Antonio Gambardella Referee SIGOT Walter Gianni Referee SIE Adriano Venditti

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Indice

1. Uso dei fattori di crescita mieloidi nella neutropenia indotta da trattamenti antiblastici ... 6

1.1 Premessa ... 6

1.2 Generalità ... 6

1.3 Effetti collaterali del G-CSF ... 6

2. Uso profilattico del G-CSF ... 6

2.1. Profilassi primaria ... 7

2.2 Profilassi secondaria ... 7

3. Uso terapeutico del G-CSF ... 8

4. Uso del G-CSF nel trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSP) ... 9

5. Timing e schedula di somministrazione del G-CSF ... 10

6. Bibliografia ... 13

7. Algoritmi ... 17

8. L’anemia nel paziente neoplastico ... 20

9. Trattamento dell’anemia nei pazienti con neoplasia ... 23

10. Modalità di somministrazione degli agenti eritropoietici ... 25

11. Bibliografia ... 27

12. Algoritmi ... 30

13. Addendum ... 37

14. Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE ... 38

Allegato: Tabelle GRADE evidence profile

I fattori di crescita ematopoietici e la terapia trasfusionale costituiscono un supporto fondamentale per l’oncologo medico nel trattamento della citopenia da chemioterapia.

Il corretto utilizzo di questi presidi terapeutici sia a scopo profilattico che terapeutico riveste un ruolo di primaria importanza in termini di riduzione di morbidità, mortalità e costi. Sulla base di queste considerazioni è nata nel 2003 l’esigenza di stilare delle linee-guida da parte dell’ Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM), di cui la presente versione rappresenta l’aggiornamento.

La stesura delle presenti raccomandazioni, riguardanti la neutropenia e l’anemia, è stata basata principalmente sulle raccomandazioni già pubblicate da parte di altre organizzazioni scientifiche (American Society of Clinical Oncology – ASCO, National Comprensive Cancer Network – NCCN, European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC, European Society for Medical Oncology - ESMO)

Le presenti linee guida non prendono in considerazione la piastrinopenia, chemio indotta, per la quale non esistono a tutt’oggi farmaci/fattori di crescita di provata efficacia. Mentre per quanto riguarda altre forme di piastrinopenia, in particolare quelle autoimmuni, recentemente sono stati resi disponibili nuovi farmaci, la trasfusione di piastrine eterologhe resta l’unico presidio terapeutico per la piastrinopenia indotta da trattamenti antiblastici.

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Come leggere le raccomandazioni *

Le raccomandazioni vengono presentate in tabelle.

La riga d’intestazione è verde se sono state prodotte con metodologia SIGN** oppure arancione se sono state prodotte con il metodo GRADE*** (se presenti).

Grado di raccomandazione

SIGN (1) Raccomandazione clinica (2) Forza della

raccomandazione clinica (3) B

Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti collaterali.

Positiva debole

(1) IL GRADO DI RACCOMANDAZIONE SIGN: PRECEDE LA RACCOMANDAZIONE

Nell’approccio SIGN,il grado di raccomandazione viene indicato con lettere (A;B;C;D). che sintetizzano i livelli di evidenza dei singoli studi****. Ogni lettera indica la “fiducia” nell’intero corpo delle evidenze valutate che sostengono la raccomandazione; NON riflettono sempre l’importanza clinica della raccomandazione e NON sono sinonimo della forza della raccomandazione clinica

Grado di raccomandazione SIGN A

Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla popolazione target oppure.

Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto

B

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+

C

Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell’effetto.

Evidenze estrapolate da studi valutati 2++

D

Evidenze di livello 3 o 4

Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

(2) LA RACCOMANDAZIONE CLINICA

Quando possibile, riprende il PICO del quesito (popolazione, intervento, confronto, outcome); in alcuni casi può contenere delle specifiche per i sottogruppi indicate con il simbolo √. La raccomandazione clinica deve esprimere l’importanza clinica di un intervento/procedura.

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5

(3) LA FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE Viene graduata , in base all’importanza clinica, su 4 livelli:

Forza della raccomandazione

clinica Terminologia Significato

Positiva Forte Tutti i pazienti devono ricevere l’intervento/procedura in oggetto.

Alla maggioranza dei pz. con le caratteristiche definite nella raccomandazione deve essere offerto l’intervento a meno che vi siano controindicazioni specifiche.

Positiva Debole I pazienti dovrebbero ricevere l’intervento/procedura in oggetto.

Trend positivo del risultato ma con possibilità di

incertezza nel bilancio tra beneficio e danno. Implica una discussione approfondita con il pz. In modo che egli possa scegliere se sottoporsi o meno

all’intervento/procedura tenendo conto dei propri valori/preferenze.

Negativa Debole I pazienti non dovrebbero ricevere l’intervento/procedura in oggetto.

Trend negativo del risultato ma con possibilità di incertezza nel bilancio tra beneficio e danno.

Negativa Forte Tutti i pazienti non devono ricevere l’intervento/procedura in oggetto.

Alla maggioranza dei pz con le caratteristiche definite nella raccomandazione NON deve essere offerto l’intervento.

****LIVELLI DI EVIDENZA dei singoli studi/opinioni:

La qualità delle evidenze tiene conto sia del disegno di studio sia di come lo studio è stato condotto: viene riportata nel testo a lato della descrizione degli studi ritenuti rilevanti a sostegno o contro uno specifico intervento. Sono presenti solo per le evidenze che sostengono la raccomandazione clinica, contribuiscono a generare il grado di raccomandazione SIGN

1 - > Revisioni sistematiche e meta analisi di RCT o singoli RCT 1 ++ Rischio di bias molto basso.

1 + Rischio di bias basso.

1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili.

2 - > Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi caso/controllo o di coorte o singoli studi caso/controllo o di coorte.

2 ++ Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.

2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto.

2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la relazione intervento/effetto non sia causale.

3 - > Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi.

4 - > Expert opinion.

Note:

* La descrizione complete delle metodologie applicate alle LG AIOM è reperibile sul sito www.aiom.it

** SIGN= Scottish Intercollagiate Guidelines Network

*** GRADE= Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

(Le informazioni complete relative al processo GRADE sono riportate nel capitolo successivo a quello degli algoritmi).

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1. Uso dei fattori di crescita mieloidi nella neutropenia indotta da trattamenti antiblastici

1.1 Premessa

Le presenti linee guida non includono raccomandazioni per alcune condizioni specifiche in ambito ematologico (mielodisplasie, leucemie acute, trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche) e per pazienti pediatrici.

1.2 Generalità

La terapia citotossica antitumorale sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di difesa dell’ospite e limitando la dose di chemioterapia che può essere tollerata. La neutropenia è una complicanza grave e frequente nei pazienti sottoposti a trattamenti antineoplastici mielosoppressivi.

Il grado e soprattutto la durata della neutropenia determinano il rischio d’infezioni e sono associate a riduzioni e/o ritardi del trattamento antiblastico che possono compromettere la prognosi del paziente.

Il paziente neoplastico in trattamento chemoterapico e/o radioterapico è esposto a un rischio infettivo per il ridotto numero di neutrofili che rappresentano la prima linea di difesa dell’organismo. Il grado di neutropenia è definito secondo i criteri di tossicità NCI (NCI-CTCAE version 4.2, Tabella 1).

1. Il fattore di crescita mieloide attualmente disponibile in Italia per uso clinico è il G-CSF (granulocyte colony stimulating factor). Esistono tre formulazioni di G-CSF ricombinante: il filgrastim, non glicosilato (di cui sono disponibili diverse molecole biosimilari) il lenograstim, glicosilato ed il pegfilgrastim, formulazione peghilata di filgrastim (1). Rispetto al filgrastim e al lenograstim, che hanno un’emivita plasmatica breve (3-4 ore), il pegfilgrastim ha un’emivita plasmatica di circa 33 ore; il suo legame competitivo con i recettori specifici sulla superficie cellulare delle cellule ematopoietiche garantisce un meccanismo di auto-regolazione in funzione della conta dei neutrofili e consente una singola somministrata del farmaco per ciclo chemioterapico (2,3).

1.3 Effetti collaterali del G-CSF

Il G-CSF è solitamente ben tollerato. L’effetto collaterale più frequente è il dolore osseo, variabile dal 15%

al 39% dei pazienti . Altri effetti collaterali includono la riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash occasionali e la sindrome di Sweet (4). Da un punto di vista degli esami ematici, è possibile registrare una modesta riduzione nel numero di piastrine, aumento dei livelli serici di LDH, dell’acido urico e della fosfatasi alcalina. E’ segnalato un possibile rischio di leucosi acuta mieloide o mielodisplasia in donne che ricevono G-CSF dopo chemioterapia adiuvante per carcinoma della mammella (5,6).

La tollerabilità delle varie formulazioni di G-CSF è sovrapponibile (2,3).

2. Uso profilattico del G-CSF

La neutropenia e le complicanze a essa correlate rappresentano la principale tossicità dose-limitante della chemioterapia. La neutropenia febbrile (NF), definita da rialzo termico >38.5°C per una durata superiore ad un’ora in presenza di una conta dei neutrofili <500/µL, oppure da rialzo termico pari a 38C per tre

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7

misurazioni consecutive alla distanza di un’ora dall’altra, è ancora oggi associata ad importante morbilita/

mortalità e a costi elevati (7). Il rischio diretto di mortalità associato a NF è stimato essere del 9.5% (8).

Due recenti metaanalisi (9; 10) hanno confermato come l’utilizzo profilattico dei CSFs nei pazienti affetti da tumori solidi e ematologici riduca significativamente il rischio di NF, il tasso di mortalità correlato a possibili episodi infettivi, garantendo la somministrazione di una corretta intensità di dose (7; 11).

L’indicazione a tale profilassi dipende da vari fattori correlati principalmente al tipo di regime chemioterapico utilizzato e alle caratteristiche cliniche del paziente (Tabella 2 ).

2.1. Profilassi primaria

Per profilassi primaria s’intende l'utilizzo del G-CSF dal primo ciclo di chemioterapia. Questa modalità ha consentito una significativa riduzione del rischio di NF in pazienti sottoposti a chemioterapia a dosi standard (12-16).

In accordo con le recenti indicazioni dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), del National Cancer Center Network (NCCN) e dell’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ( 17; 18; 19, Livello di evidenza 1++), la profilassi primaria con G-CSF è raccomandata in regimi chemioterapici in cui l’incidenza attesa di NF sia ≥ 20%. Tale valore è indicativamente stimabile in base al farmaco, all'associazione e alla dose utilizzata (20).

Nel caso in cui il rischio ipotizzato di NF sia compreso tra il 10 e il 20%, l'utilizzo del G-CSF dipende da una valutazione più complessa che considera anche le caratteristiche cliniche del paziente e della patologia, che possono predisporre ad una maggiore incidenza e gravità di complicanze.

La profilassi primaria nei pazienti con rischio ipotizzato di NF inferiore 10% non è raccomandata (Algoritmo 1).

2.2 Profilassi secondaria

Per profilassi secondaria si intende l'utilizzo del G-CSF prima del secondo ciclo o dei successivi cicli di chemioterapia. E' raccomandata per i pazienti che abbiano avuto un pregresso episodio di NF e per i pazienti per i quali il mantenimento di una corretta intensità di dose (dose dei farmaci e intervallo dei cicli) può influenzare la sopravvivenza libera da malattia o globale (7; 17-19, Livello di evidenza 1+). In caso contrario, la prima opzione terapeutica è rappresentata da una riduzione della dose o da un posticipo temporale (Algoritmo 2).

SIGN Raccomandazione clinica Forza della

raccomandazione clinica A Il G-CSF è raccomandato in profilassi primaria in

pazienti che ricevono chemioterapia ad alto rischio di NF (>20%).

Positiva forte

raccomandazione clinica B

L'utilizzo del G-CSF in caso di un rischio di NF compreso tra il 10 e il 20% è raccomandato in presenza di fattori di rischio paziente dipendente (età, comorbidità etc). Questi vanno riconsiderati ad ogni ciclo di trattamento.

Positiva forte

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8

raccomandazione clinica B Il G-CSF si deve utilizzare in profilassi secondaria nei

pazienti con un precedente episodio di NF, nei casi in cui non sia raccomandata una riduzione di dose.

Positiva forte

3. Uso terapeutico del G-CSF

Per uso terapeutico si intende l'utilizzo del G-CSF durante un episodio di neutropenia G4.

La somministrazione di G-CSF non è raccomandata nei pazienti neutropenici apiretici (17,18, Livello di evidenza 1+) e non è raccomandato routinariamente nei pazienti con NF in associazione alla terapia antibiotica. Tuttavia, l’uso terapeutico del G-CSF può essere considerato nei pazienti con condizioni cliniche predisponenti ad un maggior tasso di morbilità/mortalità allo scopo di ridurre la durata della neutropenia, il rischio infettivo e l'ospedalizzazione (21) (Algoritmo 3).

In pazienti che hanno eseguito profilassi con Peg G-CSF in caso di neutropenia febbrile, pur in assenza di studi clinici, non sembrerebbe utile il trattamento con G-CSF, poiché i dati di farmacocinetica di Peg G-CSF hanno dimostrato alti livelli di CSF durante la neutropenia (18).

raccomandazione clinica A L’uso terapeutico di G-CSF non è raccomandato in

pazienti con neutropenia non febbrile Negativa debole

raccomandazione clinica B Il G-CSF non si dovrebbe utilizzare di routine in

associazione ad antibioticoterapia Negativa debole

raccomandazione clinica B Il G-CSF può essere utilizzato per ridurre la durata della

neutropenia Positiva debole

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9

4. Uso del G-CSF nel trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (CSP)

Diversi studi randomizzati hanno dimostrato la superiorita’ dell’utilizzo di cellule staminali ematopoietiche rispetto al midollo nel trapianto autologo. I benefici delle cellule staminali riguardano la minor invasivita’

nella procedura di raccolta delle stesse, una ridotta morbidita’, un piu’ rapido attecchimento, una piu’ breve ospedalizzazione e una globale riduzione dei costi (22-24, Livello di evidenzia 1+).

A. Mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche Grado di

raccomandazione

raccomandazione clinica A

La somministrazione di G-CSF, solo o dopo chemioterapia rappresenta il trattamento standard per la mobilizzazione dei progenitori ematopoietici (25-28).

Positiva forte

B. Somministrazione dopo reinfusione di midollo autologo

Dopo trapianto di midollo autologo, il recupero ematopoietico e la durata di ospedalizzazione sono ridotti con la somministrazione di G-CSF (29-32, Livello di evidenza 1+).

raccomandazione clinica A L’utilizzo del G-CSF dopo trapianto di midollo autologo

è indicato. Positiva forte

C. Somministrazione dopo reinfusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe periferiche

La somministrazione di G-CSF dopo reinfusione di cellule staminali periferiche è indicata allo scopo di ridurre la durata della neutropenia, il rischio di infezioni documentate e la conseguente durata di terapia antibiotica parenterale. Non è stato dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla mortalità correlata alle infezioni (33-38, Livello di evidenza 1++). E’ possibile utilizzare la formulazione pegilata ottenendo simili risultati nella ricostituzione ematopoietica (39, Livello di evidenza 1+).

La somministrazione di G-CSF potrebbe non essere indicata in caso di reinfusione di cellule staminali in numero superiore a 5 x 106/Kg di peso corporeo (40, Livello di evidenza 2+).

raccomandazione clinica A La somministrazione di G-CSF dopo reinfusione di

cellule staminali periferiche è indicata. Positiva forte

(10)

10

raccomandazione clinica B Il pegfilgrastim può essere utilizzato dopo re

infusione di cellule staminali periferiche . Positiva debole

raccomandazione clinica C La somministrazione di G-CSF potrebbe non essere

indicata in caso di reinfusione di cellule staminali in numero superiore a 5 x 106/Kg di peso corporeo .

Negativa debole

5. Timing e schedula di somministrazione del G-CSF

PROFILASSI PRIMARIA E SECONDARIA

Nei casi in in cui si renda necessario l’uso profilattico del G-CSF (ved. paragrafo 2.1 e 2.2), questi devono essere iniziati tra 24 e 72 ore dopo la conclusione della chemioterapia, e la

somministrazione deve essere proseguita quotidianamente sino al raggiungimento di un numero di neutrofili superiore a 1000/mL dopo il nadir (17,19,20,41, livello di evidenza 1+ ) . Nel caso

dell’utilizzo di filgrastim pegilato, questo andrà utilizzato in monosomministrazione tra le 24 e le 72 ore dopo il termine della chemioterapia (3,15,42 livello di evidenza 1++).

L’attivazione della terapia con G-CSF dopo 72 ore dal termine del ciclo di chemioterapia, l'uso terapeutico o schedule di somministrazioni diverse da quelle raccomandate non sono efficaci nel ridurre le complicanze della neutropenia e sono associate a effetti collaterali indesiderati (10, 43,44, livello di evidenza 2+).

La somministrazione di G-CSF è controindicata nelle 48 ore precedenti e in concomitanza con la chemioterapia (43, livello di evidenza 2-)

In profilassi primaria e secondaria la terapia con G-CSF (5microg/Kg/die sc ) deve essere iniziata tra 24 e 72 ore dal termine del ciclo di chemioterapia e deve essere proseguita fino al raggiungimento di un numero di neutrofili > 1000 /L dopo il nadir.

Positiva forte

La singola somministrazione di pegfilgrastim deve essere effettuata tra le 24 e le 72 ore dal termine del ciclo di chemioterapia, alla dose di 6 mg sc .

Positiva forte

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11

raccomandazione clinica C La somministrazione di G-CSF è controindicata nelle 48

ore precedenti e in concomitanza con la chemioterapia. Negativa debole

Qualora vengano utilizzati G-CSF a somministrazione giornaliera esiste una tendenza diffusa nella pratica clinica all’ utilizzo di tali fattori di crescita per un numero di giorni limitato, ritenuto altrettanto efficace in determinate situazioni cliniche rispetto a somministrazioni dello stesso G-CSF a somministrazione giornaliera per un numero giorni più elevato.

Ciò avviene a fronte di una sostanziale mancanza di studi specificamente rivolti a chiarire il problema del numero di giorni di somministrazione ritenuto più efficace per l’ottenimento del risultato clinico ricercato, in particolare, riduzione del tasso di neutropenia febbrile, riduzione delle ospedalizzazioni, mantenimento di dose-intensity prevista. Sulla base di questa considerazione proveniente dalla pratica clinica e considerando i pochi dati estrapolabili dalla letteratura che, pur se non indirizzata al quesito specifico, riporta alcuni dati relativi alla durata mediana di giorni di utilizzo del G-CSF, si può concludere che l’utilizzo di G-CSF con schedule di somministrazione che prevedano somministrazione per un numero di giorni inferiore ai 6 giorni può essere considerato, come ad esempio nel caso di schemi di chemioterapia che non consentono l’effettuazione del numero minimo di 6 giorni(45; 46 Livello di evidenza 2 +) .

raccomandazione clinica

C

L’uso di G-CSF a somministrazione giornaliera nei pazienti adulti affetti da tumore solido può essere indicato anche secondo schedule inferiori ai 6 giorni di somministrazione. Vi è incertezza circa il bilancio rischi/benefici nell’utilizzo di una schedula con un numero inferiore di somministrazioni rispetto a schedule di almeno 6 giorni. L’incertezza è legata alla scarsità di dati.

Positiva debole

In considerazione della clearance in parte renale di filgrastim e lenograstim è consigliabile una riduzione della dose di filgrastim e lenograstim in pazienti in dialisi o con grave insufficienza renale (50% della dose di G-CSF), mentre non è necessaria con la formulazione peghilata per la clearance non renale del farmaco (endocitosi dopo il legame con lo specifico recettore cellulare (44).

MOBILIZZAZIONE:

Nellla mobilizzazione di cellule staminali il G-CSF utilizzato da solo deve essere somministrato per 5 giorni consecutivi alla dose di 10 microgrammi/Kg/die; in caso sia usato in associazione alla chemioterapia la dose è pari a 5 microgrammi/Kg/die, a partire dal giorno +4 o + 7 fino a completamento della raccolta.

L’ultima dose di G-CSF dovrebbe essere somministrata almeno 2 o 3 ore prima della conta di CD34+nel sangue periferico (47,48 Livello di evidenza 1+ ).

La formulazione pegilata non è registrata per la mobilizzazione di cellule staminali nei tumori solidi ma puo’

essere utilizzata alla dose di 6 mg sc die dopo 24-72 ore dal termine della chemioterapia (49, Livello di evidenza 2-).

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12

raccomandazione clinica

A

Nellla mobilizzazione di cellule staminali il G-CSF utilizzato da solo deve essere somministrato per 5 giorni consecutivi alla dose di 10 microgrammi/Kg/die; in caso sia usato in associazione alla chemioterapia la dose è pari a 5 microgrammi/Kg/die, a partire dal giorno +4 o + 7 fino a completamento della raccolta.

L’ultima dose di G-CSF dovrebbe essere somministrata almeno 2 o 3 ore prima della conta di CD34+nel sangue periferico.

Positiva forte

raccomandazione clinica C La formulazione pegilata puo’ essere utilizzata per la

mobilizzazione di cellule staminali nei tumori solidi. Positiva debole

TRAPIANTO AUTOLOGO

Il giorno ottimale per l'inizio della somministrazione di G-CSF dopo trapianto autologo di cellule staminali periferiche non è definito, non essendoci concordanza negli studi pubblicati rispetto al timing del recupero ematologico, al numero di episodi di NF, alla durata della terapia antibiotica o dell' ospedalizzazione (33, 34 38, 39, 40, 51-53).

La dose ottimale di G-CSF è pari a 5 microgrammi/Kg/die e nel caso di trapianto di midollo la somministrazione deve iniziare dal giorno +1 mentre nel trapianto di cellule staminali periferiche può variare (dal giorno +1, +3, +5, +7).

Nel caso si utilizzi pegfilgrastim la dose è 6 mg sc die 24-72 ore dopo la chemioterapia.

raccomandazione clinica B

La dose ottimale di G-CSF è pari a 5 microgrammi/Kg/die, da iniziarsi al giorno +1 (trapianto di midollo) oppure giorno +1, +3, +5 o +7 (trapianto di cellule staminali periferiche).

Positiva debole

Tabella 1: Scale di tossicità per la neutropenia secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.02

GRADO EVENTO

AVVERSO 1 2 3 4 5

Calo della conta dei neutrofili

<LLN- 1500/mm3;

<LLN- 1.5x10e9/L

< 1500- 1000/mm3; <

1.5-1.0x10e9/L

< 1000- 500/mm3; < 1.0-

0.5x10e9/L

< 500/mm3; <

0.5x10e9/L -

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13

Tabella 2: Fattori di rischio di neutropenia febbrile

TRATTAMENTO CORRELATI

• regime chemioterapico

• mantenimento di intensità di dose (RDI)

• pregressi trattamenti chemioterapici

• concomitante o pregressa radioterapia sul midollo osseo (>20%)

• neutropenia complicata nel ciclo precedente (NFprolungata, ipotensione, sepsi, polmonite o infezione fungina)

• ritardo della CT

• pregressa riduzione di dose

PAZIENTE CORRELATI

• eta’>65 anni

• sesso femminile

• basso Perfomance Status (ECOG ≥2)

• scarso livello nutrizionale

• immunodepresso (HIV)

• neutropenia o linfocitopenia pre-esistente

• ferite aperte e/o

• infezioni tissutali attive

• comorbidita’ (malattie cardiovascolari, BPCO, epatopatia, diabete, anemia PATOLOGIA

CORRELATI

• tipo di tumore (ematologico vs tumori solidi)

• metastasi al midollo osseo

• malattia avanzata/refrattaria

• livelli elevati di LDH (linfoma)

6. Bibliografia

1. Hao Y, Chen J, Wang X, Zhu H, Rong Z. Effects of site-specific polyethylene glycol modification of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on its biologic activities. BioDrugs. 2006;20(6):357-62.

2. Biganzoli L, Untch M, Skacel T, Pico JL. Neulasta (Pegfilgrastim): a once-per-cycle option for the management of chemotherapy-induced neutropenia. Semin Oncol. 2004 Jun;31(3 Suppl 8):27-34.

3. Holmes FA, O'Shaughnessy JA, Vukelja S, Jones SE, Shogan J, Savin M, Glaspy J, Moore M, Meza L, Wiznitzer I, Neumann TA, Hill LR, Liang BC. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31.

4. Park JW, Mehotra B, Barnett BO, Baron AD, Venook AP. The Sweet syndrome during treatment with granulocyte colony stimulating factor. Ann Intern Med. 1992 Jun 15;116: 996-8.

5. Smith RE, Bryant J, DeCillis A, Anderson S; National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience.

Acute myeloid leukaemia and myelodisplastic syndrome after doxorubicin- cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol.

2003 Apr 1;21(7):1195-204.

6. Kaushansky K. Lineage-specific haematopoietic growth factor. N Engl J Med. 2006 May 11;354(19):2034-45.

7. Heuser M, Ganser A, Bokemeyer C; American Society of Clinical Oncology; National Comprehensive Cancer Network; European Organization for Research and Treatment of Cancer. Use of Colony-Stimulating Factors for Chemotherapy-Associated Neutropenia: Review of Current Guidelines Semin Hematol. 2007 Jul;44(3):148-56.

8. Kuderer N, Dale D, Crawford J, Cosler L, Lyman G. Morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer atients. Cancer 2006, 106: 2258-2266

9. Cooper KL, Madan J, Whyte S, Stevenson MD, Akehurst RL. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2011 Sep 23;11:404. doi: 10.1186/1471-2407-11-404.

10. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of Primary Prophylaxis With Granulocyte Colony – Stimulating Factor on Febrile Neutropenia and Mortality in Adult Cancer Patients Receiving Chemotherapy: A Systematic Review. J Clin Oncol. 2007 Jul 20;25(21):3158-67.

(14)

14

11. Renner P, Milazzo S, Liu JP, Zwahlen M, Birkmann J, Horneber M. Primary prophylactic colony-stimuleting factors for the prevention of chemoptherapy-induced febrile neutropenia in breast cancer patients. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10:CD007913. doi: 10.1002/14651858.CD007913.pub2.

12. Trillet-Lenoir V, Green J, Manegold C, Von Pawel J, Gatzemeier U, Lebeau B, Depierre A, Johnson P, Decoster G, Tomita D, et al. Recombinant granulocyte colony-stimulating factor reduces the infectious complications of cytotoxic chemotherapy. Eur J Cancer. 1993;29A(3):319-24.

13. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR, Tjulandin SA, Barajas-Figueroa LJ, Wiens BL, Neumann TA, Schwartzberg LS. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: A multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol. 2005 Feb 20;23(6):1178-84.

14. Timmer-Bonte JN, Adang EM, Smit HJ, Biesma B, Wilschut FA, Bootsma GP, de Boo TM, Tjan-Heijnen VC.

Cost-effectiveness of adding granulocyte colony-stimulating factor to primary prophylaxis with antibodies in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):2991-7.

15. Green MD, Koelbl H, Baselga J, Galid A, Guillem V, Gascon P, Siena S, Lalisang RI, Samonigg H, Clemens MR, Zani V, Liang BC, Renwick J, Piccart MJ; International Pegfilgrastim 749 Study Group.A randomized double- blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol. 2003 Jan;14(1):29-35.

16. Vose JM, Crump M, Lazarus H, Emmanouilides C, Schenkein D, Moore J, Frankel S, Flinn I, Lovelace W, Hackett J, Liang BC. Randomized, multicenter, open label study of pegfilgrastim compared with daily filgrastim after chemotherapy for lymphoma. J Clin Oncol. 2003 Feb 1;21(3):514-9.

17. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, Bennett CL, Cantor SB, Crawford J, Cross SJ, Demetri G, Desch CE, Pizzo PA, Schiffer CA, Schwartzberg L, Somerfield MR, Somlo G, Wade JC, Wade JL, Winn RJ, Wozniak AJ, Wolff AC. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3187-205

18. NCCN guidelines practice guidelines in oncology – NCCN Guidelines v.1.2013.

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf, ultimo accesso luglio 2013

19. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, Lyman GH, Pettengell R, Tjan-Heijnen VC, Walewski J, Weber DC, Zielinski C. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use og granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours.

Eur J Cancer. 2011 Jan;47(1):8-32. doi: 10.1016/j.ejca.2010.10.013. Epub 2010 Nov 20

20. Crewford J, Allen J, Armitage J, et al: Myeloid growth factors. J Natl Compr Canc Netw 9:914, 2011.

21. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP et al: 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. Clin Infect Dis 34: 730, 2002

22. Beyer J, Schwella N, Zingsem J, Strohscheer I, Schwaner I, Oettle H, Serke S, Huhn D, Stieger W. et al.

Haematopoietic rescue after high-dose chemotherapy using autologous peripheral-blood progenitor cells or bone marrow: a randomized comparison. J Clin Oncol. 1995 Jun;13(6):1328-35.

23. Hartmann O, Le Corroller AG, Blaise D, Michon J, Philip I, Norol F, Janvier M, Pico JL, Baranzelli MC, Rubie H, Coze C, Pinna A, Méresse V, Benhamou E. Peripheral blood stem cell and bone marrow transplantation for solid tumors and lymphomas: hematologic recovery and costs. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1997 Apr 15;126(8):600-7.

24. Schmitz N, Linch DC, Dreger P, Goldstone AH, Boogaerts MA, Ferrant A, Demuynck HM, Link H, Zander A, Barge A. Randomized trial of filgrastim-mobilized peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet. 1996 Feb 10;347(8998):353-7.

25. Narayanasami U, Kanteti R, Morelli J, Klekar A, Al-Olama A, Keating C, O'Connor C, Berkman E, Erban JK, Sprague KA, Miller KB, Schenkein DP. Randomized trial of filgrastim versus chemotherapy mobilization of haematopoietic progenitors cells for rescue in autologous transplantation. Blood. 2001 Oct 1;98(7):2059-64.

26. Weaver CH, Birch R, Greco FA, Schwartzberg L, McAneny B, Moore M, Oviatt D, Redmond J, George C, Alberico T, Johnson P, Buckner CD. Mobilization and harvesting of peripheral blood stem cells: A randomized dose escalation trial of filgrastim. Br J Haematol. 1998 Feb;100(2):338-47.

27. Schwartzberg LS, Birch R, Hazelton B, Tauer KW, Lee P Jr, Altemose R, George C, Blanco R, Wittlin F, Cohen J, et al. Peripheral blood stem cell mobilization by chemotherapy with and without recombinant human granulocyte colony-stimulating factor J Hematother. 1992;1(4):317-27.

28. Beyer J, Schwella N, Zingsem J, Strohscheer I, Schwaner I, Oettle H, Serke S, Huhn D, Stieger W. Hematopoietic rescue after high-dose chemotherapy using autologous peripheral-blood progenitor cells or bone marrow: A randomized comparison. J Clin Oncol. 1995 Jun;13(6):1328-35.

(15)

15

29. Gisselbrecht C, Prentice HG, Bacigalupo A, Biron P, Milpied N, Rubie H, Cunningham D, Legros M, Pico JL, Linch DC, et al. Placebo-controlled phase III trial of lenogastrim in bone marrow transplantation Lancet. 1994 Mar 19;343(8899):696-700.

30. Schmitz N, Dreger P, Zander AR, Ehninger G, Wandt H, Fauser AA, Kolb HJ, Zumsprekel A, Martin A, Hecht T.

Results of a randomized controlled multicenter study of recombinant human granulocyte colony stimualting factor (filgrastim) in patients with Hodgkin’s disease and non Hodgkin’s lymphoma undergoing autologous bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1995 Feb;15(2):261-6.

31. Nemunaitis J, Rabinowe SN, Singer JW, Bierman PJ, Vose JM, Freedman AS, Onetto N, Gillis S, Oette D, Gold M, et al. Recombinant granulocyte-macrophage colony stimulating factor after autologous bone marrow transplantation for lymphoid cancer. N Engl J Med. 1991 Jun 20;324(25):1773-8.

32. Staber PB, Holub R, Linkesch W, Schmidt H, Neumeister P. Fixed-dose single administration of Pegfilgrastim vs daily filgrastim in parients with haematological malignacies undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2005 May;35(9):889-93.

33. Dekker A, Bulley S, Beyene J, Dupuis LL, Doyle JJ, Sung L. Meta-analysis of randomized controlled trials of profhylactic granulocyte colony-stimutaing factor and granulocyte-macrophage colony stimutang factor after autologous and allogeneic stem cell transplantation. J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5207-15.

34. Linch DC, Milligan DW, Winfield DA, Kelsey SM, Johnson SA, Littlewood TJ, Smith GM, Hutchinson RM, Goldstone AH, Fielding AK, Vaughan Hudson G. G-CSF after peripheral blood stem cell transplantation in lymphoma patients significantly accelerated neutrophil recovery and shortened time in hospital: result of a randomized BNLI trial. Br J Haematol. 1997 Dec;99(4):933-8.

35. Klumpp TR, Mangan KF, Goldberg SL, Pearlman ES, Macdonald JS. Granulocyte colony-stimulating factor accelerates neutrophil engrafment following peripheral-blood stem cell transplantation: a prospective, randomized trial. J Clin Oncol. 1995 Jun;13(6):1323-7.

36. Spitzer G, Adkins DR, Spencer V, Dunphy FR, Petruska PJ, Velasquez WS, Bowers CE, Kronmueller N, Niemeyer R, McIntyre W. Randomized study of growth factors post-peripheral-blood stem cell transplant:

neutrophil recovery is improved with modest clinic benefit. J Clin Oncol. 1994 Apr;12(4):661-70.

37. Kawano Y, Takaue Y, Mimaya J, Horikoshi Y, Watanabe T, Abe T, Shimizu Y, Matsushita T, Kikuta A, Watanabe A, Iwai A, Ito E, Endo M, Kodani N, Ohta S, Gushi K, Azuma H, Etoh T, Okamoto Y, Amano K, Hattori H, Eguchi H, Kuroda Y. Marginal benefit/disadvantage of granulocyte colony-stimuting factor therapy after autologous blood stem cell transplantation in children:results of a prospective randomized trial. The Japanese Cooperative Study Group of PBSCT. Blood. 1998 Dec 1;92(11):4040-6.

38. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, Bennett CL, Cantor SB, Crawford J, Cross SJ, Demetri G, Desch CE, Pizzo PA, Schiffer CA, Schwartzberg L, Somerfield MR, Somlo G, Wade JC, Wade JL, Winn RJ, Wozniak AJ, Wolff AC. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006 Jul 1;24(19):3187-205.

39. Castagna L, Bramanti S, Levis A, Michieli MG, Anastasia A, Mazza R, Giordano L, Sarina B, Todisco E, Gregorini AI, Santoro A. Pegfilgrastim versus filgrastim after high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell support. Ann Oncol. 2010 Jul;21(7):1482-5.

40. Todisco E, Castagna L, Sarina B, Mazza R, Magagnoli M, Balzarotti M, Nozza A, Siracusano L, Timofeeva I, Anastasia A, Demarco M, Santoro A. CD34+ dose-driven administration of granulocyte colony-stimulating factor after high dose chemotherapy in lymphoma patients. Eur J Haematol. 2007 Feb;78(2):111-6.

41. Repetto L, Biganzoli L, Koehne CH, Luebbe AS, Soubeyran P, Tjan-Heijnen VC, Aapro MS. EORTC Cancer in the elderly task force guidelines for the use of colony-stimulating factors in elderly patients with cancer. Eur J Cancer. 2003 Nov;39(16):2264-72.

42. Holmes FA, Jones SE, O'Shaughnessy J, Vukelja S, George T, Savin M, Richards D, Glaspy J, Meza L, Cohen G, Dhami M, Budman DR, Hackett J, Brassard M, Yang BB, Liang BC. Comparable efficacy and safety profiles once-per-cycle pegfilgrastim and daily injection filgrastim in chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter dose-finding study in women with breast cancer. Ann Oncol. 2002 Jun;13(6):903-9.

43. Tjan-Heijnen VC, Biesma B, Festen J, Splinter TA, Cox A, Wagener DJ, Postmus PE. Enhanced myelotoxicity due to granulocyte colony-stimulating factor administration until 48 hours before the next chemotherapy course in patients with small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol 1998 Aug;16(8):2708-14.

44. Wang B, Ludden TM, Cheung EN, Schwab GG, Roskos LK.Population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of filgrastim (r-metHuG-CSF) in healthy volunteers. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2001 Aug;28(4):321-42.

45. Weycker D, Hackett J, Edelsberg JS, Oster G, Glass AG: Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated with increased risk of hospitalization? Ann Pharmacother 2006, 40(3):402–407

(16)

16

46. Naeim A, Henk HJ, Becker L, et al: Pegfilgrastim prophylaxis is associated with a lower risk of hospitalization of cancer patients than filgrastim prophylaxis: a retrospective United States claims analysis of granulocyte colony- stimulating factors (G-CSF). BMC Cancer 2013, Jan 8;13:11. doi: 10.1186/1471-2407-13-11.

47. Ozcelik T, Topcuoglu P, Beksac M, Ozcan M, Arat M, Biyikli Z, Bakanay SM, Ilhan O, Gurman G, Arslan O, Demirer T. Mobilization of PBSCs with chemotherapy and recombinant human G-CSF: a randomized evaluation of early vs late administration of recombinant human G-CSF. Bone Marrow Transplant. 2009 Dec;44(12):779-83.

48. Kim S, Kim HJ, Park JS, Lee J, Chi HS, Park CJ, Huh J, Suh C. Prospective randomized comparative observation of single vs split-dose lenogastrim to mobilize peripheral blood progenitors cells following chemotherapy in patients with multiple myeloma or non Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2005 Oct;84(11):742-7.

49. Kobbe G, Bruns I, Fenk R, Czibere A, Haas R.Pegfilgrastim forPBSC mobilization and autologous haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2009 May;43(9):669-77.

50. Djulbegovic B, Frohlich A, Bennett CL. Acting on imperfect evidence: How much regret are we ready to accept? J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):6822-5.

51. Bence-Bruckler I, Bredeson C, Atkins H, McDiarmid S, Hamelin L, Hopkins H, Perry G, Genest P, Huebsch L. A randomized trial of granulocyte colony-stimulating factor (Neupogen) starting day 1 vs day 7 post autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998 Nov;22(10):965-9.

52. Bolwell BJ, Pohlman B, Andresen S, et al: Delayed G-CSF after autologous progenitor cell transplantation: a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant 21:369, 1998

53. Torres Gómez A, Jimenez MA, Alvarez MA, Rodriguez A, Martin C, Garcia MJ, Flores R, Sanchez J, de la Torre MJ, Herrera C, et al. Optimal timing of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) administration after bone marrow transplantation. Ann Hematol. 1995 Aug;71(2):65-70.

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17

7. Algoritmi

ALTO ≥ 20% INTERMEDIO 10-20%

CSF RACCOMANDATO

A L G O R IT M O 1 : P R O F IL A S S I P R IM A R IA ( p ri m a d e l I C ic lo d i C T )

VALUTAZIONE RISCHIO NF IN BASE AL REGIME CHEMIOTERAPICO BASSO ˂ 20%

Considerare uso di CSF dopo valutazione complessiva multifattoriale CSF NON INDICATO

Trattamento Pregressi trattamenti chemioterapici Pregressa radioterapia Paziente Età ˃ 65 anni Sesso femminile Basso Performance Satus (ECOG ≥ 2) Scarso livello nutrizionale Immunodepresso (HIV) Neutropenia o linfocitopenia pre-esistente Ferite aperte e/o infezioni tissutali attive Comorbilità (malattie cardiovascolari, BPCO, Epatopatie croniche, diabete, anemia, insufficienza renale). Patologia Tipo di tumore Metastasi al midollo osseo Malattia avanzata/refrattaria Livelli elevati di HDL (linfoma)

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A L G O R IT M O 2 : P R O F IL A S S I S E C O N D A R IA (v a lu ta z io n e p ri m a d e l ii c ic lo e a d o g n i s u c c e s s iv o c ic lo d i c h e m io te ra p ia )

PROFILASSI PRIMARIA

No Si

Neutropenia febbrile Neutropenia febbrile

Obiettivo della terapia

Palliazione Guarigione

Riduzione di dose o aumento di intervallo Profilassi secondaria: aggiungere G-CSF Obiettivo della terapia

Palliazione Guarigione

Riduzione di dose o aumento di intervallo Proseguire secondo profilassi primaria

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Febbre

Profilassi con CSFProseguire

A L G O R IT M O 3 : U S O T E R A P E U T IC O D E L G -C S F

RISCONTRO NEUTROPENIA POST CHEMIOTERAPIA ApiressiaCSF non indicato

Valutazione fattori di rischio per complicanze correlate a infezioni: •Età ˃ 65 aa •Neutropenia severa (N ˂ 100/µL) con durata attesa ˃ 10 GG •Ipotensione e MOF (Sindrome Settica), polmonite •Infezioni fungine invasive •Necessità di ospedalizzazione •Pregresso episodio di NF

Non profilassi con CSF

Non indicato G-CSF Da considerare G-CSF

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8. L’anemia nel paziente neoplastico

Premessa

In letteratura e/o su siti web di società scientifiche (1-4) sono oggi disponibili raccomandazioni sull’uso degli agenti eritropoietici (ESA, erythopoiesis stimulating agents) nell’anemia da cancro indotta da chemioterapia.

Le presenti linee guida si rifanno, come le precedenti, principalmente alle linee guida NCCN (4), ponendo l’accento in particolare su:

• aspetti legati alla sicurezza di impiego degli ESA e

• utilizzo del supporto marziale in associazione agli ESA.

Gli ESA attualmente disponibili in Italia sono: eritropoietina alfa (con 2 formulazioni biosimilari, una che mantiene il nome di EPO alfa e una denominata EPO zeta); eritropoeitina beta, eritropoietina teta e darbepoietina alfa.

Generalità

L’anemia è una condizione molto frequente nei pazienti neoplastici e la sua gravità dipende da fattori legati al paziente, al tipo di tumore e al tipo di trattamento antineoplastico. Le scale più comunemente utilizzate per graduare la severità dell’anemia sono riportate in Tabella 1.

L’eziologia dell’anemia nel paziente oncologico è multifattoriale e può comprendere: sanguinamento, emolisi, infiltrazione midollare, deficit nutrizionali, insufficienza renale, ipersplenismo (5). Tuttavia, un ruolo preminente nell’insorgenza e mantenimento di bassi valori di emoglobina (Hb) nel paziente oncologico è svolto dalla cosiddetta anemia delle malattie croniche (AMC) o dell’infiammazione, condizione mediata dalla produzione di citochine tra cui l’IL6 che inibiscono in modo diretto l’eritropoiesi e la produzione di eritropoietina (6) e dalla incrementata sintesi epatica di epcidina che inibisce il trasporto di ferro attraverso le membrane cellulari (7). I pazienti con AMC possono avere una carenza funzionale di ferro, caratterizzato dalla presenza di depositi normali o aumentati ma ridotta capacità di utilizzare il ferro stesso (8). L’anemia del paziente con neoplasia è peggiorata dall’effetto mielosoppressivo della chemioterapia.

Le possibili opzioni per trattare l’anemia in pazienti selezionati sono rappresentate dalla correzione di eventuali sindromi carenziali (sideropenia,ipo/avitaminosi B12-ac. folico), dalle trasfusioni di emazie e dalla somministrazione di ESA.

Diagnosi dell’anemia (Algoritmo 1)

L’inquadramento diagnostico dei pazienti con anemia comprende un emocromo completo e conta reticolocitaria con eventuale valutazione dello striscio di sangue periferico. Sulla base del risultato di tali esami sono indicati la valutazione di: stato del ferro corporeo (ferritinemia,saturazione transferrina TSAT), livelli sierici di B12 e folati, esame del sangue occulto nelle feci, LDH, bilirubina frazionata, creatinina, eventualmente una biopsia osteomidollare, test di Coombs, pannello legato a coagulazione intravascolare disseminata.

Indicazione alla trasfusione.

L’identificazione dei pazienti neoplastici che richiedono la trasfusione di emazie per una rapida correzione dell’anemia non può essere effettuata soltanto considerando i valori di Hb. Le manifestazioni cliniche dell’anemia dipendono dalla durata e dalla gravità dell’anemia ma anche da altri fattori che condizionano la richiesta di ossigeno a livello tissutale. Inoltre la rapidità di insorgenza dell’anemia condiziona la gravità dei sintomi, dal momento che gli adattamenti fisiologici per compensare il ridotto apporto di ossigeno si verificano quando lo sviluppo dell’anemia è graduale. Pertanto, la presenza di malattie cardiovascolari o polmonari pre-esistenti, così come la rapidità d’insorgenza dell’anemia, possono limitare la capacità del paziente di tollerare l’anemizzazione. Di conseguenza la decisione sulla necessità di una rapida correzione dell’anemia deve essere basata sulla valutazione delle caratteristiche del paziente, le morbidità e sul giudizio del medico.