Conclusioni
Conclusioni
In conclusione, gli obiettivi principali di questo lavoro di Tesi sono stati pienamente raggiunti. Infatti: i) è stata sintetizzata una significativa serie di 2H-piran-2-oni 5,6-disostituiti di formula generale 20, 21 e 22, che rappresentano una
nuova classe di analoghi strutturali della combretastatina A-4 (1b); ii) a questo
scopo sono state individuate e quindi utilizzate strategie sintetiche originali e di validità generale, in grado di fornire con elevata selettività quantità significative dei prodotti desiderati chimicamente puri; iii) nei composti così preparati è stata introdotta una grande varietà di sostituenti Ar o Ar-C C-, fra i quali anche quelli corrispondenti agli A e B della combretastatina A-4 (1b), il che può permettere di
valutare con certezza e definitivamente le potenzialità antitumorali di questa nuova classe di analoghi di 1b.
O O O O Ar1 Ar2 O Ar1 Ar2 O Ar1 Ar2 20b: Ar1= C6H5 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 20c: Ar1= 3-F-4-(OMe)C6H3 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 20d: Ar1= 4-(CF3O)C6H4 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 20e: Ar1= 2-(6'-(OMe))naftil Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 20f: Ar1= 3-(NH2)-C6H4 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 20g: Ar1= 3-(OH)-4-(OMe)C6H3 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 20h: Ar1= 3,4,5-(MeO)3C6H2 Ar2=3-F-4-(OMe)C6H3 20i: Ar1= 3,4,5-(MeO)3C6H2 Ar2= 3-(OH)-4-(OMe)C6H3 21a: Ar1= C6H5 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 21b: Ar1=3-F-4-(OMe)C6H3 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 21c: Ar1= 2-tienile Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 21d: Ar1= 2-piridile Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 21e: Ar1= N-metil-imidazolile Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 21f: Ar1= 3-(OH)-4-(OMe)C6H3 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 21g: Ar1= 3,4,5-(MeO)3C6H2 Ar2=3-F-4-(OMe)C6H3 21h: Ar1= 3,4,5-(MeO)3C6H2 Ar2= 3-(OH)-4-(OMe)C6H3 22a: Ar1=3,4,5-(MeO)3C6H2 Ar2= C6H5 22b: Ar1=3-(OH)-4-(OMe)C6H3 Ar2=3,4,5-(MeO)3C6H2 22c: Ar1=3,4,5-(MeO)3C6H2 Ar2=3-(OH)-4-(OMe)C6H3 MeO OH OMe OMe OMe 1b
Più in particolare, la strategia seguita per accedere ai composti 20b-i e 21a-h, è risultata particolarmente conveniente, pratica e veloce: tali composti sono
stati ottenuti in soli tre stadi con rese globali dal 71% al 93% a partire dagli 1-arilalchini 49 commerciali o facilmente preparabili. I risultati ottenuti nella sintesi
di questi composti hanno peraltro permesso di verificare, oltre alla validità della nostra scelta di utilizzare iodopiranoni 29 come loro diretti precursori, che i)
anche (Z)-2-en-4-inoati di metile 5-arilsostituiti come 33b,c,e sono in grado di
iodolattonizzare convenientemente e con elevata regioselettività a corrispondenti 5-iodo-2H-piran-2-oni per semplice trattamento con I2 il che finora era stato
accertato solo per corrispondenti esteri 5-alchil e 5-alchenilsostituiti; ii) gli iodolattoni 29 così preparati sono in grado di sottoporsi efficientemente sia a
reazioni di cross-coupling tipo Suzuki con opportuni acidi o esteri arilboronici 56,
sia a reazioni di cross-coupling tipo Sonogashira con opportuni 1-arilalchini 49,
dando luogo a composti 20 e 21, rispettivamente comunque con resa elevata.
O O Ar1 I Ar1 COOMe Ar1 H Ar2 B O-H(R) O-H(R) 49 56 29b: Ar1 = 3,4,5-(OMe)3C6H2 29c: Ar1 = 3-F-4-(OMe)C6H3 29d: Ar1 = 3-(OH)-4-(OMe)C6H3 33b: Ar1 = 3,4,5-(OMe)3C6H2 33c: Ar1 = 3-F-4-(OMe)C6H3 33e: Ar1 = 3-(OH)-4-(OMe)C6H3
E’ inoltre da sottolineare l’originalità dell’impiego di KF come base in reazioni di Suzuki su esteri boronici.
Meno brillanti sono stati i risultati ottenuti nella sintesi di composti 22.
Infatti la preparazione di ioduri 47, peraltro poi risultati reattivi siain reazioni di
Suzuki che di Sonogashira quasi altrettanto dei più semplici ioduri 29, ha
presentato alcuni problemi. Tali problemi sono causati non tanto da una mancanza di regioslettività o da una bassa efficienza dell’inedita reazione di iodolattonizzazione di endiinoati 48, che anzi ha dato luogo come atteso a
iodopiranoni 47 regiochimicamente puri, quanto alla labilità chimica e
stereochimica mostratat dai suddetti endiinoati 48 utilizzati come precursori, ed in
particolare da quelli contenenti gruppi Ar elettronricchi.
O Ar COOMe 1 Ar1 H O I Ar1 47a: C6H5 47b: 3,4,5-(OMe)3C6H2 48a: C6H5 48b: 3,4,5-(OMe)3C6H2 49b: C6H5 49c: 3,4,5-(OMe)3C6H2
Per ovviare a questo problema non è servito preparare gli esteri 48a e 48b
attraverso due diverse vie: in ogni caso non sono stati sintetizzati con rese globali superiori al 57 e al 31%, rispettivamente, rispetto agli alchini 49b e 49c utilizzati
in ambedue le vie come precursori.
Proprio a causa principalmente dei problemi di labilità presentati dall’endiinilestere 48c non è stato possibile preparare il corrispondente
5-iodopiranone 47c. Quindi non abbiamo neanche preparato il composto 22c, che
nelle nostre intenzioni doveva essere ottenuto per reazione di Suzuki fra 47c e
l’acido boronico 56e. HO MeO O I HO MeO O B(OH)2 HO MeO COOMe 48c 47c 56e OMe
Nel nostro laboratorio sono attualmente in corso studi volti ad ottimizzare e rendere di validità più generale la sintesi di composti 22 e/o dei loro piranoni 47.
Comunque, 15 dei 18 composti di formula generale 20, 21, e 22 sintetizzati
nel corso della preparazione di questa Tesi, insieme ai due di(ariletinil)piranoni
76a e 76b (preparati nello stesso ambito a partire da 47a), sono stati inviati presso
l’US National Cancer Institute (NCI) affinché fosse valutata l’attività citotossica verso linee di cellule tumorali umane. Più in particolare, i composti inviati sono
20b,e,f,g,h,i, 21a,c,d,e,f,g,h, 22a,b, 76a e 76b.
O O O
MeO
MeO OMe
O
E’ a questo punto opportuno ricordare che il protocollo attualmente in uso
presso l’NCI prevede di saggiare i composti in oggetto in primo luogo in un test preliminare effettuato su tre linee di cellule tumorali umane: NCI-H460 (seno), MCF-7 (polmone), SF-268 (SNC). I composti che a concentrazione 10-4 M riducono la crescita di almeno una di queste tre linee cellulari a meno del 32% (rispetto ad un controllo) sono considerati bioattivi e passano al secondo livello di saggi, effettuato su circa 60 linee di cellule tumorali umane e a concentrazioni diverse del composto stesso.
Purtroppo, a tutt’oggi, l’NCI ha effettuato tali saggi preliminari solamente su cinque dei nostri piranoni: 20b, 20e, 20f, 21a, 21c che peraltro non sono tra
quelli che noi consideriamo più promettenti. Fra questi composti, ha superato il test preliminare solo 20e, che ha dato luogo alle seguenti percentuali di inibizione
Ringraziamenti
Siamo grati al Prof. Piero Leoni, al Prof. Piero Salvadori e al Prof. Carlo Alberto Veracini per l’utilizzo degli spettrometri NMR dei rispettivi gruppi di ricerca. Ringraziamo il Sig. Piergiorgio Vergamini per la registrazione degli spettri IR e per la sua costante disponibilità. Un ringraziamento particolare alla Prof.ssa Rita Menicagli, alla Prof.ssa Anna Maria Caporusso per la disponibilità e la cordialità. Al Dr. Giovanni Signore, e alle Dott.sse Marina Ragnoli e Roberta Sulcis per l’esempio di impegno e dedizione al lavoro sperimentale.
A Silvia Barontini, Silvia Cauteruccio e a Luca Mannocci, un caloroso abbraccio e un ringraziamento di cuore per l’aiuto, la compagnia e la sincerità in questo lungo anno di lavoro.
Un ringraziamento speciale al Prof. Fabio Bellina per la costante presenza e per la collaborazione. Infine, ma non certo per ultimo, ringraziamo il Prof. Renzo Rossi che con i suoi numerosi e preziosi suggerimenti, la sua ampia esperienza e il suo forte carattere ci ha sostenuto e incoraggiato nei momenti di difficoltà incontrati nel corso di questo lavoro di Tesi.
