1. INTRODUZIONE
1.1 Anatomia
La tiroide è una ghiandola endocrina di origine branchiale, con struttura tipicamente follicolare. A completo sviluppo è situata nella regione anteriore del collo, davanti e lateralmente alla laringe e ai primi anelli tracheali.
È formata da due lobi, il destro e il sinistro, piriformi con apice in alto riuniti da una parte trasversale detta istmo a livello del primo e secondo anello tracheale. Ha colorito rosso bruno, superficie liscia e consistenza molle.
La ghiandola è delimitata da una lamina connettivale aderente alla superficie anteriore e laterale della trachea che ne consente il movimento con la deglutizione. Posteriormente i lobi sono contigui alla trachea e i nervi laringei decorrono nella doccia interposta.
La vascolarizzazione della ghiandola è garantita dalle arterie tiroidee superiori, derivate dalla carotide esterna, e dalle arterie tiroidee inferiori, rami del tronco tireocervicale dell’arteria succlavia. Le vene formano nello spazio peritiroideo un ricco plesso che fa capo, per mezzo della vena tiroidea superiore, alla vena giugulare interna e della vena tiroidea inferiore, al rispettivo tronco brachiocefalico. I linfatici provengono da reti perifollicolari e formano, in corrispondenza della capsula una rete da cui tronchi ascendenti si portano ai linfonodi della catena giugulare interna e altri, discendenti, ai linfonodi pre e para tracheali. L’innervazione è fornita dall’ortosimpatico cervicale e dal nervo vago, principalmente attraverso i nervi laringei superiore e inferiore.
1.2 Struttura
La tiroide è avvolta da una propria capsula fibrosa da cui emanano sepimenti connettivali che, distribuendosi in maniera irregolare all’interno dell’organo, suddividono il parenchima in aree di forma e dimensioni diverse, impropriamente definite lobuli.
Trattandosi di una ghiandola di tipo follicolare, il suo parenchima è costituito da un insieme di formazione vescicolari, i follicoli, di diverse dimensioni, di forma grossolanamente sferica, talvolta tubulare e con la parete costituita da un unico strato di cellule, i tireociti.
All’interno dei follicoli è contenuta una sostanza gelatinosa, detta colloide, di natura glicoproteica, costituita principalmente da tireoglobulina (Tg) secreta dalle cellule tiroidee. I follicoli tiroidei possono essere distinti in microfollicoli e macrofollicoli. I macrofollicoli hanno notevoli dimensioni, epitelio piatto e sono ripieni di colloide. Sono follicoli ipofunzionanti, la cui colloide, si accumula per essere utilizzata in caso di necessità da parte dell’organismo. In tali situazioni la parete dei macrofollicoli si modifica: nell’epitelio follicolare compaiono i segmenti escretori cioè tratti della parete follicolare in cui le cellule divengono molto alte. A livello dei segmenti avviene il riassorbimento della colloide da parte delle cellule follicolari e l’immissione in circolo degli ormoni.
I microfollicoli hanno la parete formata da epitelio cubico e contengono quantità variabili di colloide. Sono follicoli funzionanti, nei quali cioè le cellule follicolari sono attivamente impegnate o a riversare in circolo gli ormoni tiroidei o ad immettere la colloide all’interno dei follicoli.
Le cellule responsabili della produzione degli ormoni tiroidei sono i tireociti che costituiscono le cellule dell’epitelio follicolare. Hanno una netta polarità: il polo basale è adagiato sulla membrana basale, mentre il polo apicale delimita il lume follicolare in maniera irregolare per la presenza di numerosi microvilli. Tra i tireociti e nell’interstizio tra i follicoli si trova un altro tipo di elementi: le cellule C o parafollicolari, derivanti dalla cresta neurale, che producono diversi ormoni, di cui il principale è la calcitonina, ormone ad azione ipocalcemizzante.
1.3 Embriologia
Embriologicamente, la ghiandola tiroidea ha derivazione ectodermica; origine, infatti, da un diverticolo della parete ventrale tra il primo e il secondo arco branchiale. L’abbozzo tiroideo si espande in direzione caudale e raggiunge la sua sede finale, a livello della cartilagine cricoidea, intorno alla 7° settimana di gestazione, assumendo la conformazione definitiva alla 8°-9° settimana.
Con il progredire della gestazione, la tiroide fetale aumenta di dimensioni e dai 12 mg di peso dell’11° settimana raggiunge i 1500 mg alla nascita.
Al 31° giorno di gestazione, all’interno dell’abbozzo tiroideo appaiono alcune cavità sinusoidali tra loro comunicanti. All’inizio dell’8° settimana compaiono i primi follicoli, in forma di cordoni di cellule epiteliali compatte, separate da connettivo lasso contenente scarsi vasi sanguigni. Alla 12°-13° settimana di gestazione è dimostrabile colloide all’interno di follicoli primordiali, che sono di piccole dimensioni e sono circondati da tessuto connettivale riccamente vascolarizzato. Nelle settimane successive si verifica un progressivo aumento del contenuto di colloide, associato ad un aumento di numero e di volume dei follicoli.
Lo sviluppo della ghiandola tiroidea è controllato da una serie di fattori di trascrizione (TTF-1, TTF-2, PAX-8), questi fattori insieme mediano lo sviluppo della cellula tiroidea e l’induzione di geni tiroidei-specifici come quelli per la tireoglobulina e la tireoperossidasi (TPO), il trasportatore sodio/ioduro e il recettore dell’ormone tireostimolante.
Mutazioni a carico di questi fattori trascrizionali di sviluppo o a livello dei loro geni bersaglio sono cause di agenesia tiroidea o di disormonogenesi.
1.4 Sintesi e liberazione degli ormoni tiroidei
I tireociti producono gli ormoni tiroidei: la tiroxina o tetraiodotironina (T4) che costituisce circa il 90% del prodotto di secrezione, la triiodotironina (T3) che costituisce il 10 % di cui solo il 2-5% è secreto dalla ghiandola tiroidea, e la rT3 che è meno del 1%.
Il meccanismo di produzione degli ormoni tiroidei è particolarmente complesso e prevede la captazione di ioduri dal sangue da parte delle cellule follicolari. Lo iodio è quindi un costituente essenziale degli ormoni tiroidei. L’apporto di quantità adeguate di iodio rappresenta perciò un requisito essenziale per la sintesi degli omoni tiroidei. Lo iodio è trasportato attivamente all’interno della ghiandola contro i suoi gradienti chimico ed elettrico attraverso un sistema di co-trasporto Na+/I symporter (NIS) localizzato nella porzione basale della membrana delle cellule epiteliali tiroidee. Questo processo, detto intrappolamento dello iodio, richiede produzione di energia ed è potentemente stimolato dal TSH, l’ormone tireostimolante prodotto dall’ipofisi.
perossidasi organo-specifica, la tireoperossidasi (TPO), e simultaneamente incorporato nelle molecole di tiroxina. Quest’ultime non si trovano libere in soluzione, ma unite, tramite legami peptidici, come componenti della tireoglobulina, sintetizzata dai tireociti e immessa nella cavità follicolare sotto forma di colloide.
Appena giunta nel follicolo, la tireoglobulina viene iodinata formando sia monoiodotirosina (MIT) che diiodotirosina (DIT). In seguito due molecole di DIT si uniscono tra loro per formare la T4 oppure una molecola di DIT e una di MIT si uniscono per formare la T3. L’intera sequenza di reazioni è catalizzata dalla perossidasi tiroidea.
La colloide viene così a costituire una specie di serbatoio degli ormoni tiroidei la cui immobilizzazione e immissione in circolo avviene a seguito del riassorbimento di colloide e della proteolisi della tireoglobulina con liberazione di amminoacidi.
Gocce di colloide sono circondate da propaggini pseudopodiche delle cellule follicolari e fagocitate nell’interno del citoplasma sotto forma di fagosomi. Questi ultimi si fondono con i lisosomi formando così i fagolisosomi a livello dei quali gli enzimi idrolitici lisosomiali liberano dalla tireoglobulina il T3 e il T4, immessi in circolo attraverso il polo basale delle cellule follicolari, il quale è in stretto rapporto con la parete dei capillari.
La MIT e la DIT liberate dalla tireoglobulina riassorbita vengono deiodinate all’interno dei tireociti. Lo iodio così liberato si rende disponibile, accanto agli ioduri captati dal sangue, per la iodinazione di nuove molecole di tireoglobulina.
Quando la disponibilità di ione iodio si riduce, è favorita la formazione di T3 che è 3-4 volte più potente della T4: questa risposta provoca così la produzione di un ormone più attivo per ogni molecola di iodio organicato. L’aumentata produzione di T3 si ha anche quando la ghiandola è iperstimolata dal TSH. Nel plasma T3 e T4 circolano in gran parte legate a proteine di trasporto come la TBG, la TBPA, l’albumina. Alla TBG, prodotta a livello epatico, sono state assegnate due funzioni biologiche: la prima è di costituire una grossa riserva circolante di T4, capace di fungere da tampone nel caso di variazioni acute della funzione della ghiandola. La seconda è legata al fatto che il legame tra questa proteina e la T4 e la T3 plasmatiche impedisce la perdita con le urine di queste piccole molecole, favorendo così anche la conservazione dello iodio.
Solo le frazioni libere della T3 e della T4, quindi circa lo 0,04% della T4 e lo 0,4% della T3, sono biologicamente attive poiché possono penetrare nella cellula bersaglio.
La conversione della T4 a T3 o a rT3 non è causale; avviene soprattutto nel feto e in alcune condizioni specifiche come febbre elevata, digiuno, anoressia mentale.
Al contrario la conversione da T4 a T3 avviene immediatamente dopo la nascita e quando si ha un introduzione eccessiva di calorie. La maggior parte della conversione da T4 a T3 avviene nelle cellule di tessuti caratterizzati da elevato flusso sanguigno e rapidi scambi con il plasma come il fegato e il rene.
L’emivita in circolo della T4 è di circa otto giorni, mentre quella della T3 è di circa un giorno.
1.5 Regolazione dell’attività della tiroide
Il più importante regolatore dell’attività e dell’accrescimento della tiroide è costituito dall’asse ipotalamo-ipofisario TRH-TSH.
Sono stati osservati incrementi notturni di lieve entità nella secrezione di TSH e quindi nella liberazione degli ormoni tiroidei.
Il TSH stimola la sintesi della tireoglobulina, l’intrappolamento dello iodio e ognuna delle fasi successive della sintesi di T3 e T4; stimola inoltre l’endocitosi della colloide, la proteolisi della tireoglobulina e la liberazione di T3 e T4. Una stimolazione prolungata da parte del TSH determina ipertrofia e iperplasia delle cellule follicolari con aumento del volume del reticolo endoplasmatico, un apparato del Golgi più sviluppato e una proliferazione dei capillari, per questo diviene maggiore l’entità del flusso sanguigno tiroideo.
Al contrario, in assenza del TSH si verifica una notevole atrofia della ghiandola.
La regolazione della secrezione dell’ormone tiroideo da parte del TSH è sottoposta ad un tipico controllo a feed-back esercitato da T3 e T4 circolanti i quali riducono la secrezione di TSH. In particolare, questo controllo è regolato dalla quota libera degli ormoni, non da quella legata alle proteine.
Altro importante regolatore della funzione tiroidea è lo iodio stesso. Infatti, se la concentrazione dello iodio inorganico supera una determinata soglia, circa 2 mg/giorno, si determina un blocco dell’organificazione dello iodio, dell’intrappolamento dello iodio e della sintesi ormonale (effetto Wolff-Chaikoff).
Esistono anche altri sistemi di autoregolazione; la tireoglobulina inibisce sia il legame del TSH con il suo recettore sia la risposta dell’adenilato ciclasi a quest’ormone. Nella tiroide sono state descritte fibre nervose contenenti adrenalina, VIP e acetilcolina: l’adrenalina e il VIP stimolano la liberazione di T4 attraverso un aumento dei livelli di AMPc, mentre
Gli ormoni della tiroide aumentano il dispendio energetico e la produzione di calore. Di conseguenza è logico aspettarsi che la disponibilità di ormone tiroideo si adegui alle variazioni caloriche e allo stato termico del corpo. L’assunzione con la dieta di calorie in eccesso, soprattutto sotto forma di carboidrati, provoca un aumento della produzione e della concentrazione plasmatici di T3 e del metabolismo corporeo.
1.6 Azioni generali dell’ormone tiroideo sul metabolismo
L’effetto più evidente esercitato dall’ormone tiroideo è l’aumento della velocità del consumo di ossigeno e della produzione di calore. Quest’azione può essere dimostrata in tutti i tessuti, con l’eccezione del cervello, delle gonadi e della milza.
Effetti respiratori.
La T4 e il T3 determinano un aumento della frequenza respiratoria a riposo e della ventilazione/minuto. Queste azioni mantengono normali livelli di PO2 nel sangue arterioso nonostante l’aumento del consumo di ossigeno. Si verifica, inoltre, probabilmente tramite la stimolazione della produzione di eritropoietina, un lieve incremento della massa dei globuli rossi e aumenta così la capacità di trasportare l’ossigeno.
Effetti cardiaci.
L’ormone tiroideo provoca anche un aumento della gittata cardiaca, per assicurare ai tessuti un apporto sufficiente di ossigeno. Inoltre aumenta la pressione sanguigna sistolica, mentre diminuisce la diastolica, provocando così un aumento del polso pressorio. A livello del miocardio l’ormone induce un aumento della captazione di Calcio e dell’attività dell’adenilato ciclasi. Ha quindi effetti cronotropo e inotropo positivo.
Effetti metabolici.
La stimolazione del consumo di ossigeno deve dipendere in ultima analisi dalla disponibilità dei substrati necessari all’ossidazione. Pertanto, gli ormoni tiroidei stimolano l’approvvigionamento di queste sostanze aumentando il riassorbimento di glucosio dal tratto gastrointestinale, la velocità del metabolismo del glucosio, dei lipidi, dei trigliceridi, degli acidi grassi liberi e delle proteine.
Inoltre potenziano gli effetti stimolanti dell’adrenalina, della noradrenalina, del glucagone, del cortisolo e dell’ormone della crescita sulla gluconeogenesi.
Potremmo pertanto affermare che l’effetto metabolico complessivo dell’ormone tiroideo può essere descritto come un’accelerazione delle risposte al digiuno. Inoltre stimola la conversione del colesterolo ad acidi biliari e il ritmo di secrezione endogena di ormoni, come il cortisolo accresce inoltre la richiesta di vitamine, da soddisfare per via alimentare.
Effetti sull’accrescimento e sviluppo.
Un altro effetto fondamentale dell’ormone tiroideo si esercita sulla crescita e sulla maturazione stimolando l’ossificazione endocondrale, l’accrescimento in alteza e la maturazione dei centri epifisari di crescita delle ossa.
Inoltre la T3 aumenta la maturazione e l’attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli ormoni tiroidei non sono necessari per la crescita lineare fino al momento della nascita, mentre sono essenziali per la normale maturazione dei centri di crescita ossei del feto in via di sviluppo. Gli osteoblasti possiedono recettori per la T3 e l’ormone tiroideo stimola il rimodellamento osseo.
Dipendono dall’ormone tiroideo anche il regolare sviluppo dei denti, il ciclo normale di crescita e maturazione dell’epidermide e dei suoi follicoli piliferi. Stimola, infatti, i normali processi di degradazione che avvengono in questi tessuti strutturali e tegumentari.
Effetti sul sistema nervoso.
Sullo sviluppo fetale sono indispensabili per la crescita di molti tessuti, in particolare per la differenziazione e la maturazione del sistema nervoso centrale. A questo livello, gli ormoni tiroidei aumentano la prontezza e l’attenzione dell’individuo, la sensazione di fame, la memoria e la capacità di apprendimento. Anche il normale tono dell’umore è legato ad un’appropriata disponibilità di ormone tiroideo, che aumenta, infatti, la velocità e l’intensità delle risposte nervose riflesse periferiche.
Inoltre sul sistema emopoietico gli ormoni tiroidei determinano un aumento dell’eritropoiesi; sull’osso e sul muscolo stimolano il turnover osseo e aumentano la velocità di rilassamento muscolare e sul sistema endocrino aumentano il metabolismo e la clearance di ormoni e farmaci, aumentano la produzione dell’ormone della crescita, mentre diminuiscono quello della prolattina, stimolano la produzione di cortisolo e diminuiscono la produzione di
