8 Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19

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Rapporto

sulla Sorveglianza dei vaccini COVID-19

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27/12/2020 - 26/08/2021

Ufficio Gestione dei Segnali Ufficio di Farmacovigilanza Area Vigilanza Post Marketing grafica, editing ed impaginazione:

Ufﬁcio Stampa e della Comunicazione

Si ringrazia per la collaborazione:

Ufﬁcio 3 - Sistema informativo sanitario nazionale - Direzione generale della digitalizzazione, del sistema informativo sanitario

e della statistica - Ministero della Salute;

Comitato Scientiﬁco per la Sorveglianza Post-marketing dei Vaccini Covid-19

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INTRODUZIONE ALLA LETTURA

Nessun prodotto medicinale può essere mai considerato esente da rischi. Ognuno di noi, quando decide di servirsi di un farmaco o di sottoporsi a una vaccinazione, dovrebbe avere presente che quello che sta facendo è bilanciare i benefici con i rischi. Verificare che i benefici di un vaccino siano superiori ai rischi e ridurre questi al minimo è responsabilità delle autorità sanitarie che regolano l’immissione in commercio dei prodotti medicinali. Servirsi di un farmaco in maniera corretta, ponderata e consapevole è responsabilità di tutti.

Il nostro Paese è dotato di un sistema di farmacovigilanza che, ormai da molti anni, dedica un’attenzione particolare e un apposito impianto organizzativo proprio al monitoraggio di quello che succede dopo la somministrazione di un vaccino.

Si tratta di un sistema aperto, dinamico, cui tutti (professionisti sanitari, pazienti, genitori, cittadini) possono inviare le proprie segnalazioni contribuendo al monitoraggio dell’uso sicuro dei vaccini e dei medicinali in genere. Inoltre, il sistema ha piena trasparenza e offre l’accesso ai dati aggregati, interrogabili sul sito web dell’AIFA.

È grazie a questo sistema di farmacovigilanza che è possibile realizzare questo Rapporto, che prevede un aggiornamento mensile e segue puntualmente l’andamento della campagna vaccinale contro COVID-19.

Una corretta informazione è alla base di ogni scelta consapevole e questo Rapporto intende offrire a tutti un’informazione tempestiva, comprensibile e consolidata.

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GUIDA ALLA LETTURA DEI DATI

Questo Rapporto descrive le segnalazioni di reazioni che sono state osservate dopo la somministrazione del vaccino. Ciò non significa che queste reazioni siano state causate dal vaccino.

Potrebbero essere un sintomo di un’altra malattia o potrebbero essere associate a un altro prodotto assunto dalla persona che si è vaccinata. Indagare sul significato e sulle cause di queste reazioni è compito della farmacovigilanza. Per orientarsi in questo processo di indagine e analisi è necessario sapere che:

- un evento avverso è un qualsiasi episodio sfavorevole che si verifica dopo la somministrazione di un farmaco o di un vaccino, ma che non è necessariamente causato dall’assunzione del farmaco o dall’aver ricevuto la vaccinazione;

- una reazione avversa, invece, è una risposta nociva e non intenzionale a un farmaco o a una vaccinazione per la quale è possibile stabilire una relazione causale con il farmaco o la vaccinazione stessa. Per distinguere, quindi, se siamo di fronte a un evento avverso o a una reazione avversa, dobbiamo valutare se è possibile risalire a una causa legata al prodotto medicinale. Non è sufficiente che l’evento si sia verificato a breve distanza dalla vaccinazione o dall’assunzione del farmaco;

- un effetto indesiderato è un effetto non intenzionale connesso alle proprietà del farmaco o del vaccino, che non è necessariamente nocivo ed è stato osservato in un certo numero di persone. Si tratta quindi di un possibile effetto noto, verificatosi nel corso del tempo e considerato accettabile.

Indagare ogni evento che compare dopo una vaccinazione serve a raccogliere quante più informazioni possibili e ad aumentare la possibilità di individuare gli eventi davvero sospetti, di cui è importante capire la natura, o che non sono mai stati osservati in precedenza, con l’obiettivo di accertare se esiste un nesso causale con la vaccinazione.

In questo modo, le autorità regolatorie come AIFA possono verificare la sicurezza dei vaccini nel mondo reale, confermando quanto è stato osservato negli studi precedenti all’autorizzazione ed eventualmente identificando nuove potenziali reazioni avverse, soprattutto se rare (1 su 10.000) e molto rare (meno di 1 su 10.000).

Un ampio numero di segnalazioni, quindi, non implica una maggiore pericolosità del vaccino, ma è indice dell’elevata capacità del sistema di farmacovigilanza nel monitorare la sicurezza.

Come si indaga una segnalazione

Ogni segnalazione rappresenta un sospetto che richiede ulteriori approfondimenti, attraverso un processo che porta, via via, a riconoscere se la reazione che è stata descritta possa avere una relazione con la somministrazione del vaccino. Il processo di analisi del segnale segue modalità standardizzate in modo che sia sempre possibile confrontarle con altri segnali e altri processi analoghi.

Rapporto numero 8 - Periodo dal 27/12/2020 al 26/08/2021

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Per questo motivo il Comitato Consultivo Globale per la Sicurezza dei Vaccini (GACVS) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità ha messo a punto un algoritmo specifico che tiene conto di:

- relazione temporale fra la vaccinazione e la reazione segnalata;

- presenza di possibili spiegazioni alternative;

- prove a favore dell’associazione tra la vaccinazione e la reazione;

- precedenti evidenze di letteratura;

- frequenza dell’evento segnalato nella popolazione generale, anche non vaccinata;

- plausibilità biologica.

Si tratta, perciò, di raccogliere tutti i dati disponibili per definire le caratteristiche dell’evento che è stato segnalato. Si approfondiscono: la plausibilità della relazione temporale e biologica con la vaccinazione, la frequenza con cui l’evento si manifesta in relazione al vaccino somministrato rispetto alla frequenza con cui lo stesso evento si può riscontrare nella popolazione generale e si valuta la coesistenza di altre condizioni che possano determinare o concorrere all’insorgenza della reazione.

Sulla base delle prove disponibili, tutte queste analisi insieme consentono di valutare la probabilità per cui un vaccino e quel certo evento associato nel tempo siano legati da un rapporto di causa, cioè la probabilità per cui quella certa reazione sia stata causata dal vaccino¹.

Questo processo di valutazione, che consente di discriminare via via nel gran numero di segnali preso in considerazione in partenza, può produrre tre possibili interpretazioni:

 correlabile: l’associazione causale fra evento e vaccino è considerata plausibile;

 non correlabile: altri fattori possono giustificare l’evento;

 indeterminata: l’associazione temporale è compatibile, ma le prove non sono sufficienti a supportare un nesso di causalità.

Le eventuali segnalazioni prive di informazioni sufficienti, per cui sono necessari ulteriori approfondimenti, si definiscono non classificabili.

La sorveglianza sulla potenziale associazione fra un certo evento e un vaccino tiene conto anche di valutazioni più generali.

Per esempio si mettono a confronto il numero di segnalazioni di sospetta reazione avversa in seguito alla somministrazione del vaccino rispetto alle segnalazioni di quella stessa reazione avversa dopo la somministrazione di un qualsiasi altro farmaco, per cercare di mettere in luce se un certo evento venga segnalato più frequentemente per un certo medicinale.

L’analisi osservato/atteso permette invece di confrontare la frequenza con cui, in una determinata finestra temporale, un evento si osserva in relazione alla vaccinazione, rispetto alla frequenza con cui lo stesso evento si osserva nella popolazione generale.

Entrambe le valutazioni permettono di identificare la possibilità di una potenziale associazione, che in quel caso sarebbe da approfondire ulteriormente.

1 per approfondimento: http://www.who.int/vaccine_safety/publications/AEFI_aide_memoire.pdf?ua=1

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I dati elaborati e descritti in questi report devono essere considerati come descrittivi di un processo dinamico in continua evoluzione.

HIGHLIGHTS

Al 26 agosto 2021 sono state inserite 119 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal vaccino e dalla dose somministrata.

Le segnalazioni riguardano soprattutto Comirnaty, che è stato il più utilizzato, e solo in minor misura Vaxzevria;

i vaccini Spikevax (ex COVID19 Vaccino Moderna) e COVID19 Vaccino Janssen risultano meno utilizzati.

L’andamento delle segnalazioni e i relativi tassi sono sostanzialmente stabili nel tempo.

La maggior parte degli eventi avversi segnalati sono classificati come non gravi (86,1% circa) che si risolvono completamente e solo in minor misura come gravi (13,8%), con esito in risoluzione completa o miglioramento nella maggior parte dei casi.

Nel periodo in esame, circa il 45% del totale delle dosi somministrate è stato utilizzato per completare il ciclo vaccinale (seconde dosi), prevalentemente con il vaccino Comirnaty.

Per tutti i vaccini, gli eventi avversi più segnalati sono febbre, stanchezza, cefalea, dolori muscolari/articolari, reazione locale o dolore in sede di iniezione, brividi e nausea.

Il tasso di segnalazione della vaccinazione con schedula mista

è di 41 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate, la maggior parte non grave e con esito in risoluzione completa o miglioramento.

La distribuzione per tipologia degli eventi avversi non è sostanzialmente diversa fra i due vaccini utilizzati.

Il tasso di segnalazione nella fascia di età tra i 12 e i 19 anni è di 22 eventi avversi ogni 100.000 dosi somministrate.

La distribuzione per tipologia degli eventi avversi non è sostanzialmente diversa da quella osservata per tutte le altre classi di età.

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SOSPETTE REAZIONI AVVERSE A VACCINI COVID19

Periodo di riferimento 27/12/2020 - 26/08/2021

SOSPETTE REAZIONI AVVERSE GRAVI/NON GRAVI

LO 0,1% DELLE SOSPETTE REAZIONI AVVERSE NON È DEFINITO

GRAVI

13,8^%

NON GRAVI

86,1^%

DOSI

SOMMINISTRATE

76.509.846 Comirnaty 71%

Spikevax 11%

Vaxzevria 16%

Vaccino Janssen 2%

91.360 Comirnaty 67%

Spikevax 8%

Vaxzevria 24%

Vaccino Janssen 1%

SOSPETTE REAZIONI AVVERSE

119 segnalazioni

ogni

100.000 dosi somministrate

TASSO DI SEGNALAZIONE

16-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+

SOMMINISTRAZIONI PER FASCE D’ETÀ

16-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+

TASSO DI SEGNALAZIONE PER FASCE D’ETÀ

TASSO DI SEGNALAZIONE

PER DOSE 153 78

1^a dose 2^a dose

SOMMINISTRAZIONI

PER DOSE 54,9% 45,1%

1^a dose 2^a dose

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ANALISI DEI DATI

DATABASE DI RIFERIMENTO:RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA (RNF) PERIODO IN ESAME:27/12/2020-26/08/2021

I vaccini attualmente autorizzati e utilizzati in Italia nella campagna di vaccinazione per COVID-19 sono 4:

- Comirnaty (Pfizer/BioNTech), vaccino a mRNA autorizzato dal 22/12/2020 e utilizzato dal 27/12/2020;

- Spikevax (Moderna), vaccino a mRNA autorizzato dal 07/01/2021 e utilizzato dal 14/01/2021;

- Vaxzevria (AstraZeneca), vaccino a vettore virale ricombinante autorizzato dal 29/01/2021 e utilizzato dal 01/02/2021;

- COVID-19 Vaccino Janssen (Janssen Cilag), vaccino a vettore virale autorizzato dal 12/03/2021 e utilizzato dal 22/04/2021.

Alla data del 26/08/2021, sono state inserite complessivamente nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza 91.360 segnalazioni di evento avverso successivo alla vaccinazione su un totale di 76.509.846 dosi di vaccino, con un tasso di segnalazione di 119 ogni 100.000 dosi somministrate.

La distribuzione delle segnalazioni e delle dosi somministrate per tipologia di vaccino è riportata nella tabella 1.

Comirnaty è il vaccino attualmente più utilizzato nella campagna vaccinale italiana (71%), seguito da Vaxzevria (16%), Spikevax (11%) e COVID-19 Vaccino Janssen (2%) ². In linea con i precedenti Rapporti, la distribuzione delle segnalazioni per tipologia di vaccino ricalca quella delle somministrazioni (Comirnaty 67%, Vaxzevria 24%, Spikevax 8%, COVID-19 vaccino Janssen 1%).

Tabella 1 - Segnalazioni, dosi somministrate e relativi tassi per vaccini COVID-19 attualmente autorizzati

Vaccino COVID-19 Segnalazioni al 26/08/2021

Dosi somministrate al 26/08/2021

Tasso di segnalazione (per 100.000 dosi

somministrate)

Intervallo di Confidenza al

95%

Comirnaty 61.281 54.226.752 113 112-114

Spikevax 7.056 8.762.697 80 78-82

Principio attivo mRNA 17

Vaxzevria 21.790 12.093.073 180 178-182

Janssen 1.224 1.427.324 85 80-90

Totale 91.368* 76.509.846 119 118-120

*il numero totale delle segnalazioni per vaccino commerciale non corrisponde al totale delle schede presenti nella RNF ma è maggiore in quanto in otto schede sono indicati due vaccini sospetti (dopo vaccinazione eterologa)

2 Il numero di dosi somministrate al 26/08/2021 è reso disponibile dal Ministero della Salute al seguente link:

https://github.com/italia/covid19-opendata-vaccini; l’estrazione dei dati è stata effettuata in data 29/08/2021 Cos’è il tasso di segnalazione?

Il tasso di segnalazione è il rapporto fra il numero di segnalazioni inserite nel sistema di Farmacovigilanza rispetto al numero di dosi somministrate, al momento dell’estrazione dei dati. Questo valore viene riportato come numero di segnalazioni che si osservano ogni 100.000 dosi somministrate, in maniera tale da ottenere una misura standardizzata e confrontabile del funzionamento del sistema.

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L’andamento nel tempo delle segnalazioni rispetto alle dosi somministrate (figura 1a) e al numero di dose (1^a o 2^a dose; figura 1b) per tutti i vaccini è sovrapponibile a quello riportato nei precedenti Rapporti, con un minore incremento delle segnalazioni rispetto all’aumento del numero di somministrazioni, anch’esse in calo nel mese di agosto, ed è stabile negli ultimi mesi. Si ricorda che tale andamento è una fotografia delle segnalazioni presenti nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza al momento dell’estrazione dei dati e può modificarsi nel tempo.

Figura 1a - Distribuzione delle segnalazioni inserite nella RNF per data di insorgenza dell’evento, in funzione delle dosi di vaccino somministrate

Figura 1b - Distribuzione delle segnalazioni inserite nella RNF per data di insorgenza dell’evento, relative alla 1^a o alla 2^a dose, in funzione delle dosi di vaccino somministrate

0 100000 200000 300000 400000 500000 600000 700000

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

dosi somministrate

numero delle segnalazioni

insorgenza eventi avversi dosi somministrate

0 100000 200000 300000 400000 500000 600000

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000

dosi somministrate

numero delle segnalazioni

segnalazioni 1a dose segnalazioni 2a dose 1a dose somministrata 2a dose somministrata

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Distribuzione per età, sesso e tipologia di segnalatore

Distribuzione per età

L’età media delle persone che hanno avuto un sospetto evento avverso è 48,3 anni (età mediana di 48 anni). Il tasso di segnalazione in base all’età e al numero di dose è riportato nella figura 2.

Figura 2 - Distribuzione del tasso di segnalazione per fasce d’età in relazione alla 1^a o 2^a dose somministrata

Come già riportato negli studi clinici pre-autorizzativi e nei precedenti Rapporti, il tasso di segnalazione è maggiore nelle fasce di età comprese tra i 20 e i 60 anni, per poi diminuire nelle fasce d’età più avanzate e nei giovanissimi, con un andamento simile dopo 1^a e 2^a dose.

Distribuzione per sesso

A fronte di una esposizione sovrapponibile fra i sessi (52% delle dosi somministrate nel sesso femminile e 48% nel sesso maschile), il 72% delle segnalazioni riguarda le donne (164/100.000 dosi somministrate) e il 27% gli uomini (69/100.000 dosi somministrate), indipendentemente dal vaccino e dalla dose somministrati (il sesso non è riportato nell’1% delle segnalazioni, fig. 3). Tale andamento è osservabile anche negli altri Paesi europei.

Figura 3 - Distribuzione per sesso delle segnalazioni inserite nella RNF

26 177 230 218 196 114 79 65 60

15 116 137 120 106 46 21 28 41

12-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 >90

tasso segnalazione 1a dose tasso segnalazione 2a dose

sesso M 27%

sesso F 72%

N/A 1%

sesso M sesso F N/A Rapporto numero 8 - Periodo dal 27/12/2020 al 26/08/2021

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Questa differenza si mantiene pressoché costante nelle varie classi di età (fig. 4).

Figura 4 - Distribuzione per sesso ed età delle segnalazioni inserite nella RNF

Distribuzione per tipologia di segnalatore e tempo di insorgenza

Nella figura 5 è riportata la distribuzione per tipologia di segnalatore. Circa il 72% delle segnalazioni proviene da operatori sanitari, prevalentemente medici e farmacisti, mentre circa il 27% da paziente/cittadino, con un modesto incremento rispetto ai mesi precedenti. Il 96% circa di queste segnalazioni è di tipo spontaneo.

Figura 5 - Tipologia di segnalatore delle schede di segnalazione inserite dall’inizio della campagna vaccinale

La distribuzione delle segnalazioni in base al tempo di insorgenza rispetto alla vaccinazione è riportata in tabella 2.

Tabella 2 - Distribuzione delle segnalazioni per tempo di inizio sintomi rispetto alla data di vaccinazione TEMPO DI INSORGENZA N° SEGNALAZIONI %

0 giorni 42.968 47%

1 giorno 26.877 29%

2-7 giorni 10.694 12%

>7 giorni 6.840 7%

Non definibile 3.981 4%

Totale 91.360 100%

12-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89

>90

M F

MEDICO; 38,98

FARMACISTA;

18,96 ALTRO

OPERATORE;

14,20 CITTADINO;

27,37

AVVOCATO; 0,18 FORZE ARMATE;

0,31

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Come riportato nei precedenti Rapporti, indipendentemente dal vaccino, dalla dose e dalla tipologia di evento, la reazione si è verificata nella maggior parte dei casi (80% circa) nella stessa giornata della vaccinazione o il giorno successivo e solo più raramente l’evento si è verificato oltre le 48 ore successive.

Distribuzione per gravità ed esito

L’86,1% delle segnalazioni inserite al 26/08/2021 è riferita a eventi non gravi, con un tasso di segnalazione pari a 103/100.000 dosi somministrate e il 13,8% a eventi avversi gravi, con un tasso di 13 eventi gravi ogni 100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal tipo di vaccino, dalla dose somministrata (1^a o 2^a dose) e dal possibile ruolo causale della vaccinazione (la gravità non è riportata nello 0,1% delle segnalazioni).

I tassi di segnalazione degli eventi avversi gravi per i singoli vaccini sono: 13 casi ogni 100.000 dosi di Comirnaty, 14 ogni 100.000 dosi di Spikevax, 33 ogni 100.000 dosi di Vaxzevria e 19 ogni 100.000 dosi di Janssen. Come già riportato nei precedenti Rapporti, anche gli eventi avversi gravi segnalati si verificano soprattutto nelle prime 48 ore dopo la vaccinazione (circa il 53% dei casi), mentre più raramente si osservano nelle settimane successive (circa il 41% dei casi). Nel restante 6% dei casi, le informazioni sono insufficienti a stabilire il tempo di insorgenza dell’evento avverso rispetto alla

segnalazione, nonostante le richieste di follow up effettuate. La maggior parte delle segnalazioni gravi sono classificate come “altra condizione clinicamente rilevante”, ovvero hanno allertato il soggetto e/o il segnalatore senza determinare un intervento specifico in ambiente ospedaliero.

Nella figura 6 è riportata la distribuzione delle segnalazioni per gravità, con il dettaglio del criterio di gravità per le reazioni gravi relative a tutti i vaccini.

Figura 6 - Distribuzione per criterio di gravità delle segnalazioni inserite nel periodo in esame (nello 0,1% delle segnalazioni il criterio di gravità non è indicato)

NON GRAVE

86,1% ALTRA COND.

CLINICAMENTE RILEVANTE

7,6%

DECESSO 0,61%

INVALIDITA' 0,73%

OSPEDALIZZAZIONE 4,0%

PERICOLO DI VITA 0,82%

GRAVE 13,8%

Quando una segnalazione è considerata grave?

La gravità delle segnalazioni viene definita in base di criteri standardizzati che non sempre coincidono con la reale gravità clinica dell’evento. Un evento è sempre grave se causa ospedalizzazione, pronto soccorso, pericolo immediato di vita, invalidità, anomalie congenite, decesso, altra condizione clinicamente rilevante. Alcuni eventi avversi, inoltre, vengono considerati sempre gravi se presenti in una lista pubblicata e periodicamente aggiornata dall’Agenzia Europea dei Medicinali, sotto il nome di IME list (Important Medical Events, per es. febbre alta).

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Come riportato nella figura 7, la maggior parte delle segnalazioni (70% circa) si riferisce a eventi avversi non gravi, con esito “risoluzione completa” (guarigione) o “miglioramento” già al momento della segnalazione. Il 56% circa delle segnalazioni gravi riporta come esito la “risoluzione completa”

o il “miglioramento” dell’evento e il 26% risulta non ancora guarito al momento della segnalazione.

Figura 7 - Distribuzione per esito delle segnalazioni inserite nel periodo in esame

Si ricorda che l’esito delle segnalazioni è in continuo aggiornamento, attraverso la richiesta di informazioni di follow up. La distribuzione per esito non presenta differenze significative fra i vaccini attualmente in uso.

Segnalazioni gravi e nesso di causalità.

Al momento della stesura di questo Rapporto, il nesso di causalità secondo l’algoritmo dell’OMS è stato inserito nel 74% (9.324/12.600) delle segnalazioni di eventi avversi gravi, indipendentemente dall’esito ed è risultato correlabile alla vaccinazione nel 42% di tutte le segnalazioni gravi valutate (3.909/9.324), indeterminato nel 35% (3.302/9.324) e non correlabile nel 20% (1.845/9.324). Il 3%

(268/9.324) delle segnalazioni valutate è inclassificabile, per mancanza di informazioni sufficienti.

Decessi e nesso di causalità.

Complessivamente, 555 di queste segnalazioni gravi (al netto dei duplicati, ovvero dei casi per cui è stata inserita più di una segnalazione) riportano l’esito “decesso” con un tasso di segnalazione di 0,73/100.000 dosi somministrate, indipendentemente dalla tipologia di vaccino, dal numero di dose e dal nesso di causalità, tasso simile a quello riportato nel Rapporto precedente. La distribuzione di questi casi ad esito fatale per tipologia di vaccino è riportata in tabella 3.

Il 48,5% dei casi riguarda donne, il 50,8% uomini mentre lo 0,7% (4 schede) non riporta questo dato.

L’età media è di 76 anni (range 18-104 anni). Il tempo intercorrente tra la somministrazione e il decesso varia da due ore fino a un massimo di 133 giorni, ove riportato. In 381 casi il decesso è registrato dopo la prima dose e in 174 dopo la seconda.

Continuano a non essere segnalati decessi a seguito di shock anafilattico o reazioni allergiche importanti, mentre è frequente che il decesso si verifichi a seguito di complicanze di malattie o condizioni già presenti prima della vaccinazione.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

NON GRAVI GRAVI TOTALE

RISOLUZIONE COMPLETA ADR

RISOLUZIONE CON POSTUMI

MIGLIORAMENTO

DECESSO

NON ANCORA GUARITO

NON DISPONIBILE

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Tabella 3 - Distribuzione delle segnalazioni con esito decesso per tipologia di vaccino

VACCINO Casi fatali Tassi per 100.000 dosi somministrate

Comirnaty 345 0,64

Spikevax 92 1,05

Vaxzevria 94 0,78

Janssen 24 1,68

Totale 555 0,73

Il 71,3% (396/555) delle segnalazioni con esito decesso presenta una valutazione del nesso di causalità con l’algoritmo dell’OMS, in base al quale il 58.8% dei casi (233/396) è non correlabile, il 32,3% (128/396) indeterminato e il 5,3% (21/396) inclassificabile per mancanza di informazioni sufficienti. Complessivamente, 14 casi (3,5%) sui 396 valutati sono risultati correlabili (circa 0,2 casi ogni milione di dosi somministrate), di cui 7 già descritti nei Rapporti precedenti. Le rimanenti 7 segnalazioni si riferiscono a 3 pazienti ultraottantenni con condizione di fragilità per pluripatologie, deceduti per COVID-19 dopo aver completato il ciclo vaccinale (in due casi 3 settimane prima e in un caso 39 giorni prima dell’evento fatale), 3 pazienti deceduti per complicanze di un evento di natura trombotica associato a trombocitopenia e 1 paziente deceduto per complicanze di porpora trombotica trombocitopenica.

Distribuzione per numero di dose

Nel periodo in esame, circa il 45% delle dosi somministrate è stato utilizzato per completare il ciclo vaccinale (seconde dosi), prevalentemente con il vaccino Comirnaty.

Nella tabella 4 sono riportati i tassi di segnalazione di sospetti eventi avversi per tipologia di vaccino e numero di dose.

Tabella 4 - Distribuzione delle segnalazioni per numero di dose

Vaccino

Tasso di segnalazione

relativo alla 1^a dose (per 100.000

dosi somministrate)

Intervallo di Confidenza

al 95%

relativo alla 2^a dose (per 100.000

al 95%

cumulativo (per 100.000

al 95%

Comirnaty 131 130-132 93 92-94 113 112-114

Spikevax 94 91-97 61 58-63 80 78-82

Vaxzevria 314 310-318 23 22-24 180 178-182

Janssen 86 81-91 - - 86 81-91

Tutti i vaccini 153 152-154 78 77-79 119 118-120

Come già osservato nei precedenti Rapporti, per i vaccini Comirnaty e Spikevax non sono state osservate sostanziali differenze dei tassi di segnalazione fra 1â e 2â dose, che risultano in linea con il tasso cumulativo. Per il vaccino Vaxzevria, invece, il tasso di segnalazione relativo alla 2â dose continua a essere significativamente inferiore rispetto a quello relativo alla 1â dose.

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Distribuzione per tipologia di evento

I grafici 8, 9, 10 e 11 riportano in ordine di frequenza le tipologie di evento segnalato in base alla Classe Sistemico-Organica (SOC) per i quattro vaccini utilizzati, indipendentemente da dose e nesso di causalità. Poiché una singola scheda di segnalazione può riportare più eventi, il numero totale degli eventi è maggiore del numero totale di segnalazioni.

Vaccino Comirnaty (Pfizer/BioNTech)

L’analisi della distribuzione per tipologia degli eventi avversi a seguito di vaccinazione con Comirnaty non ha osservato sostanziali differenze rispetto ai precedenti Rapporti.

Le sospette reazioni avverse più frequentemente segnalate rientrano nelle patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione, soprattutto reazioni nel sito di inoculazione, febbre e stanchezza/astenia, seguite dalle patologie del sistema nervoso, prevalentemente cefalea e parestesie, dalle patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, per la maggior parte dolore muscoloscheletrico e dalle patologie gastrointestinali, in genere nausea, vomito e diarrea.

Figura 8 - Distribuzione degli eventi avversi dopo vaccino Comirnaty in base alla classe sistemico-organica (SOC)

0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 40000

Problemi di prodotto Patologie congenite, familiari e genetiche Circostanze sociali Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Patologie endocrine Patologie epatobiliari Procedure mediche e chirurgiche Patologie renali e urinarie Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Esami diagnostici Patologie dell'occhio Patologie dell'orecchio e del labirinto Patologie cardiache Disturbi psichiatrici Infezioni ed infestazioni Patologie vascolari Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie gastrointestinali Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie del sistema nervoso Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

DECESSI GRAVI NON GRAVI NON INDICATO Come vengono classificati gli eventi avversi nelle segnalazioni?

Gli AEFI sono inseriti in RNF secondo un dizionario specifico, denominato MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) che prevede termini preferiti (concetti medici unici come segni, sintomi, malattie, ecc…), successivamente raggruppati secondo relazioni di equivalenza (termini sinonimi) e di gerarchia. Il livello più elevato di organizzazione è rappresentato dalle classi sistemico-organiche (SOC), che raggruppano gli eventi per cause (p.

es.: infezioni ed infestazioni), sede (p. es. patologie gastrointestinali) e scopo (p. es.: procedure mediche e chirurgiche).

(15)

Resta invariata la proporzione fra segnalazioni gravi (10% circa) e non gravi (89% circa). Nell’1% dei casi la gravità non è definita. La distribuzione per tipologia degli eventi avversi gravi non si discosta significativamente da quella di tutti gli eventi.

Eventi avversi gravi correlabili a Comirnaty

Circa 4 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate di Comirnaty sono gravi correlabili alla vaccinazione (4 ogni 100.000 prime dosi e 3 ogni 100.000 seconde dosi). In base al criterio di gravità, il 74% sono state inserite come “gravi – altra condizione clinicamente rilevante”, il 20% come ospedalizzazione e il 3% come pericolo di vita. La risoluzione completa della reazione avversa è riportata come esito nel 54% di queste segnalazioni e il miglioramento nel 26%.

L’iperpiressia si conferma l’evento avverso grave correlabile più comunemente segnalato (circa 1,5 casi ogni 100.000 dosi somministrate), seguito da dolori articolari e muscolari, cefalea e astenia, tutte con un tasso di circa 1 caso ogni 100.000 dosi somministrate. Questi sintomi sono molto spesso associati fra loro in un quadro di sindrome simil-influenzale, senza sostanziali differenze fra prima e seconda dose. Meno frequenti sono le reazioni ansiose alla vaccinazione (più spesso reazioni lipotimiche), le parestesie diffuse e le linfoadenopatie, ciascuna con una frequenza di circa 0,5 casi ogni 100.000 dosi somministrate. Molto rare sono le reazioni anafilattiche (3 casi ogni milione di dosi somministrate), la miocardite/pericardite (2 casi ogni milione di dosi somministrate) e le paralisi del facciale (1 caso ogni milione di dosi somministrate).

Spikevax (ex-COVID19 Vaccino Moderna)

La distribuzione per tipologia degli eventi avversi a seguito di vaccinazione con Spikevax è sovrapponibile a quella osservata nei precedenti Rapporti.

Figura 9 - Distribuzione degli eventi avversi dopo vaccino Spikevax in base alla classe sistemico-organica (SOC)

-200 300 800 1300 1800 2300 2800 3300 3800 4300 4800

Patologie congenite, familiari e genetiche Circostanze sociali Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Patologie endocrine Procedure mediche e chirurgiche Patologie epatobiliari Patologie renali e urinarie Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Esami diagnostici Disturbi psichiatrici Patologie dell'occhio Infezioni ed infestazioni Patologie dell'orecchio e del labirinto Patologie cardiache Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie vascolari Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie gastrointestinali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie del sistema nervoso Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

DECESSI GRAVI NON GRAVI NON INDICATO

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La maggior parte dei sospetti eventi avversi segnalati sono relativi alle patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione, soprattutto febbre, dolore in sede di iniezione, stanchezza/astenia, seguiti dalle patologie del sistema nervoso, per la maggior parte cefalea, dalle patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo, come mialgie, artralgie e dolore muscoloscheletrico, e dalle patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, prevalentemente eritema, rossore e reazioni orticarioidi.

Le reazioni non gravi rappresentano circa l’83% del totale delle segnalazioni e quelle gravi il 16%

(nell’1% dei casi la gravità non è definita), in linea con quanto osservato nel precedente Rapporto.

La distribuzione per tipologia degli eventi avversi gravi non si discosta significativamente da quella di tutti gli eventi.

Eventi avversi gravi correlabili a Spikevax

Circa 3 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate di Spikevax sono gravi correlabili alla vaccinazione, senza differenze fra prima e seconda dose.

In base al criterio di gravità, il 68% di queste segnalazioni sono state inserite come “gravi – altra condizione clinicamente rilevante”, il 23% come ospedalizzazione e il 5% come pericolo di vita. La risoluzione completa della reazione avversa è riportata come esito nel 44% di queste segnalazioni e il miglioramento nel 30%.

L’evento avverso grave correlabile più comunemente segnalato è l’iperpiressia, con un tasso di segnalazione di circa 1,5 casi ogni 100.000 dosi somministrate, seguito da cefalea, dai dolori articolari e muscolari e dalle reazioni ansiose alla vaccinazione (soprattutto a tipo lipotimia o reazione vegetativa), tutte con un tasso di segnalazione di circa 1 caso ogni 100.000 dosi somministrate. Anche per il vaccino Spikevax, iperpiressia, dolori articolari e muscolari e cefalea si associano spesso fra loro in un quadro di sindrome simil-influenzale, senza sostanziali differenze fra prima e seconda dose. Più rare sono l’astenia e le linfoadenopatie con un tasso di circa 0,5 casi ogni 100.000 dosi somministrate. Molto rare sono le reazioni anafilattiche, con un tasso di segnalazione di circa 2 casi per milione di dosi somministrate e le miocarditi/pericarditi con un tasso di circa 1 caso ogni milione di dosi somministrate.

Vaccino Vaxzevria (AstraZeneca)

Anche per il vaccino Vaxzevria, la distribuzione dei sospetti eventi avversi successivi a vaccinazione è in linea con quella riportata nei precedenti Rapporti.

Le sospette reazioni avverse più segnalate rientrano nella classe organo-sistemica delle patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione (soprattutto febbre, reazioni locali nel sito di inoculazione e stanchezza/astenia), seguite dalle patologie del sistema nervoso, (prevalentemente cefalea) e dalle patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (per la maggior parte dolori muscoloscheletrici), spesso in associazione fra loro e con l’aumento della temperatura.

(17)

Figura 10 - Distribuzione degli eventi avversi dopo vaccino Vaxzevria in base alla classe sistemico-organica (SOC)

Circa l’81% delle segnalazioni al vaccino Vaxzevria è stato inserito come non grave e il 18% come grave (nell’1% dei casi la gravità non è definita)^,con unadistribuzione per tipologia di evento che non si discosta significativamente da quella riportata in figura 10.

Eventi avversi gravi correlabili a Vaxzevria

Sono state osservate circa 11 segnalazioni gravi correlabili ogni 100.000 dosi somministrate di Vaxzevria (11 ogni 100.000 prime dosi somministrate e 1 ogni 100.000 seconde dosi somministrate).

Il 72% di queste segnalazioni sono gravi – altra condizione clinicamente rilevante, il 19% come ospedalizzazione e il 5,4% come pericolo di vita. La risoluzione completa della reazione avversa è riportata nel 44% di queste segnalazioni e il miglioramento nel 30%.

Gli eventi avversi gravi correlabili più comunemente segnalati sono l’iperpiressia (7 casi ogni 100.000 dosi somministrate), seguita da cefalea e dolori articolari e muscolari, entrambi con un tasso di segnalazione di circa 4 casi ogni 100.000 dosi somministrate. Relativamente frequente è anche l’astenia, con un tasso di circa 2 casi ogni 100.000 dosi somministrate. Come per gli altri vaccini, questi sintomi sono spesso associati fra loro in un quadro di sindrome simil-influenzale che compare più frequentemente dopo la prima dose. Più raramente sono state segnalate lipotimie e reazioni vagali (1 caso ogni 100.000 dosi somministrate). Fra gli eventi avversi molto rari rientrano le neuropatie acute e subacute (fra cui la Sindrome di Guillain-Barré), le trombosi venose intracraniche o in sede atipica con piastrinopenia (VITT) e la trombocitopenia idiopatica, già oggetto di approfondimenti più ampi a livello europeo. Per tutte e tre queste reazioni avverse, si stima un tasso di segnalazione a livello nazionale di circa 1 caso ogni 1.000.000 di dosi somministrate. Il tasso di

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000

Problemi di prodotto Patologie congenite, familiari e genetiche Circostanze sociali Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Patologie endocrine Procedure mediche e chirurgiche Patologie epatobiliari Disturbi del sistema immunitario Patologie renali e urinarie Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Disturbi del metabolismo e della nutrizione Infezioni ed infestazioni Patologie del sistema emolinfopoietico Esami diagnostici Disturbi psichiatrici Patologie dell'occhio Patologie cardiache Patologie dell'orecchio e del labirinto Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie vascolari Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie gastrointestinali Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie del sistema nervoso Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

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segnalazione per le reazioni anafilattiche è sovrapponibile a quello riportato nei precedenti Rapporti (2 casi ogni milione di dosi somministrate).

COVID-19 Vaccino Janssen

Rimane sovrapponibile ai precedenti Rapporti anche la distribuzione per tipologia dei sospetti eventi avversi successivi a vaccinazione con COVID-19 Vaccino Janssen, con la maggior parte delle segnalazioni che rientrano nelle patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione, come febbre, reazioni locali in sede di iniezione e stanchezza/astenia, seguiti dalle patologie del sistema nervoso (prevalentemente cefalea) e dalle patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo (per la maggior parte mialgie e artralgie).

Figura 11 - Distribuzione degli eventi avversi dopo vaccino COVID-19 Vaccino Janssen in base alla classe sistemico- organica (SOC)

Il 78% delle segnalazioni al vaccino COVID-19 Vaccino Janssen è stato inserito come non grave e il 19% come grave (nell’1% dei casi la gravità non è stata definita), senza sostanziali differenze relative alla distribuzione per tipologia di reazione.

Eventi avversi gravi correlabili a COVID-19 Vaccino Janssen

Circa 4 segnalazioni ogni 100.000 dosi sono risultate gravi correlabili alla vaccinazione, il 48% delle quali inserite come gravi – altra condizione clinicamente rilevante, il 40% come ospedalizzazione e l’8% come pericolo di vita. La risoluzione completa della reazione avversa è riportata come esito nel 25% di queste segnalazioni e il miglioramento nel 42%.

La numerosità delle segnalazioni gravi correlabili è tuttora molto bassa (27 segnalazioni), per il numero limitato di dosi attualmente somministrate. Pertanto, i tassi di segnalazione continuano a risentire della bassa esposizione, non si sono modificati rispetto al precedente Rapporto e non sono

0 100 200 300 400 500 600 700

Circostanze sociali Patologie endocrine Procedure mediche e chirurgiche Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Patologie epatobiliari Disturbi del sistema immunitario Patologie renali e urinarie Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Disturbi psichiatrici Esami diagnostici Patologie del sistema emolinfopoietico Patologie cardiache Patologie dell'orecchio e del labirinto Infezioni ed infestazioni Patologie dell'occhio Patologie vascolari Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie gastrointestinali Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie del sistema nervoso Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

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al momento consolidati. Nonostante ciò, la reazione avversa grave correlabile più frequentemente osservata è l’iperpiressia (circa 3 casi ogni 100.000 dosi somministrate), seguita dalle artromialgie diffuse (circa 2 casi ogni 100.000 dosi somministrate), frequentemente associate fra loro. Il numero di casi di trombosi venosa cerebrale o in sede atipica con piastrinopenia, di polineuropatie acute o subacute o di reazioni di tipo allergico grave è molto esiguo e comporta un tasso di segnalazione a livello nazionale inferiore a 1 caso ogni 1.000.000 di dosi somministrate.

Vaccinazione eterologa

Complessivamente, al 26/08/2021, sono state effettuate 604.865 vaccinazioni cosiddette eterologhe a persone al di sotto di 60 anni che avevano ricevuto il vaccino Vaxzevria come prima dose. Per completare il ciclo vaccinale è stato utilizzato il vaccino Comirnaty nel 76% dei casi e il vaccino Spikevax nel 24%.

Rispetto a tale modalità di vaccinazione con schedula mista, sono state inserite 248 segnalazioni con un tasso di segnalazione di 41 ogni 100.000 dosi somministrate. L’80% delle reazioni si è verificato con Comirnaty (43 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate) e il 20% con Spikevax (33 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate). Diversamente dalla distribuzione generale degli eventi avversi, il 51% circa delle segnalazioni proviene da cittadini e il 49% da operatori sanitari.

L’83% delle segnalazioni è riportato come non grave e il 17% come grave. L’esito risoluzione completa al momento della segnalazione è stato riportato nel 48% dei casi e il miglioramento nel 22% dei casi.

La distribuzione per tipologia degli eventi avversi non è sostanzialmente diversa fra i due vaccini utilizzati. In linea con le segnalazioni relative ai vaccini a mRNA, gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono la febbre, le reazioni nel sito di inoculazione e i dolori articolari e muscolari diffusi. Più raramente sono state segnalate linfoadenopatia diffusa ed eruzioni cutanee generalizzate.

Vaccinazione nella fascia di età 12-19 anni

Alla data del 26/08/2021, sono stati utilizzati per la vaccinazione negli adolescenti i vaccini Comirnaty (la cui indicazione è stata estesa a partire dai 12 anni dal 31/05/2021) e Spikevax (approvato a partire dai 12 anni di età dal 28/07/2021), mentre i vaccini Vaxzevria e COVID-19 Vaccine Janssen sono autorizzati a partire dai 18 anni. Alla stessa data, sono state somministrate 3.798.938 dosi di vaccino in adolescenti di età compresa fra 12 e 19 anni, di cui il 77% di prime dosi e il 23% di seconde dosi. L’89,6% circa delle dosi utilizzate in questa fascia di età sono relative al vaccino Comirnaty, il 9% al vaccino Spikevax, lo 0,4% al vaccino Vaxzevria e l’1% al vaccino Janssen.

Complessivamente, per la fascia di età 12-19 anni sono state inserite 838 segnalazioni di sospetto evento avverso con un tasso di segnalazione di 22 eventi avversi ogni 100.000 dosi somministrate (645 segnalazioni dopo la 1^a dose, con un tasso di segnalazione di 26 eventi avversi ogni 100.000 dosi somministrate, e 193 segnalazioni dopo la 2^a dose, con un tasso di segnalazione di 15 eventi avversi ogni 100.000 dosi somministrate). Il 76,5% circa delle segnalazioni è stato inserito come non grave e il 23,4% come grave (lo 0,1% delle segnalazioni non riporta questa informazione). Il 62%

circa delle segnalazioni gravi riporta come esito al momento della segnalazione una risoluzione completa dell’evento o un miglioramento.

(20)

La distribuzione per tipologia degli eventi avversi non è sostanzialmente diversa da quella osservata per tutte le altre classi di età. In particolare, gli eventi avversi più frequentemente segnalati sono la cefalea, l’astenia, la febbre e le reazioni locali nel sito di inoculazione, indipendentemente dalla tipologia di vaccino, dal numero di dose e dalla gravità. Considerato il limitato numero di segnalazioni gravi ricevute (5 casi ogni 100.000 dosi somministrate), la valutazione della distribuzione per tipologia di evento e relativa valutazione del nesso causale risulta al momento ancora poco rappresentativa. Circa 1 segnalazione ogni 100.000 dosi somministrate è risultata grave correlabile alla vaccinazione, senza sostanziali differenze al momento rispetto al Rapporto precedente (frequentemente sindrome simil-influenzale, più raramente reazioni vaso-vagali e miocardite o pericardite).

(21)

Considerazioni generali sui dati L’andamento nel tempo dei principali parametri analizzati nei vari Rapporti finora pubblicati è sintetizzato nella tabella 5. Tabella 5 – Dati riassuntivi Rapporto#1-Rapporto#8 Rapporto #1Rapporto #2Rapporto #3Rapporto #4Rapporto #5Rapporto #6Rapporto #7Rapporto #8 al 26/01/2021al 26/02/2021al 26/03/2021al 26/04/2021al 26/05/2021al 26/06/2021al 26/07/2021al 26/08/2021 dosi somministrate1.564.0904.118.2779.068.349 18.148.39432.429.61149.512.79965.926.59176.509.846 segnalazioni eventi avversi 7.33730.01546.237 56.110 66.258 76.208 84.322 91.360 tasso di segnalazione 469729510309204154128119 tasso di segnalazione per sesso maschile29342429917611688 73 69 tasso di segnalazione per sesso femminile561907645404272209175165 tasso di segnalazione 1a dose515773496299211164160*153 tasso di segnalazione 2a dose22578554033319013486*78 tasso di segnalazione reazioni gravi 34 44 36 27 21 18 16 16 tasso di segnalazione gravi per sesso maschile22 28 23 18 15 13 12 12 tasso di segnalazione gravi per sesso femminile42 54 44 33 26 23 20 20 tasso di segnalazione reazioni gravi senza casi con criterio “clinicamente rilevante”

8,9 8,1 8,5 8,8 7.97.57.07.0