dell acromegalia M. Parolin, F. Dassie, R. Olivetti, G. Mazziotti, P. Maffei target biochimici

1 Criteri di cura dell’acromegalia

M. Parolin, F. Dassie, R. Olivetti, G. Mazziotti, P. Maffei

1

In questo capitolo si aff ronteranno in generale i principali obiettivi della terapia dell’acromegalia, partendo dalle raccomanda- zioni delle Linee Guida e da quanto emerso nelle Consensus Conferences, evidenziando novità e spunti di rifl essione partendo dalla letteratura più recente.

target bioCHimiCi

Negli ultimi 20 anni, la gestione del paziente aff etto da acromegalia è stata profondamen- te rivoluzionata dalla defi nizione di specifi ci standard diagnostici-terapeutici applicabili in maniera universale ⁴, in quanto prima del 1999 i criteri sia diagnostici ma soprattutto terapeutici erano non defi niti e come tali non riproducibili. GH e IGF-1 rappresentano oggi i marcatori biochimici per la diagnosi, la ge- stione e il monitoraggio dell’acromegalia. Un concetto importante defi nito dalla Consensus Conference di Cortina ⁴ e ripreso poi successi- vamente dalle altre linee guida ^{3, 5}, è la necessità di utilizzare sia il GH che l’IGF-I come marca- tori di malattia e di risposta alla terapia. Quello che oggi noi chiamiamo concetto di risposta binaria si basa su presupposti fi siopatologici e La terapia dell’acromegalia comprende di-

versi obiettivi non sempre raggiungibili con unico approccio terapeutico: il controllo bio- chimico di malattia, il controllo della crescita tumorale e dei suoi eff etti compressivi locali, il controllo dei sintomi e delle comorbidità, il miglioramento della qualità di vita e la ri- duzione della mortalità ^{1, 2}. L’acromegalia può essere curata con diverse modalità di tratta- mento che consistono principalmente in una terapia chirurgica e/o farmacologica e/o ra- diante. Ognuno di questi trattamenti presen- ta vantaggi e svantaggi e non tutti i pazienti necessitano di tutte e tre le opzioni terapeu- tiche per ottenere un controllo di malattia.

Idealmente solo la terapia chirurgica è capace di rimuovere totalmente la massa tumorale senza necessità di ulteriori cure comportando quindi una guarigione rapida e completa del paziente.

Le modalità e la sequenza di trattamento sono state ben defi nite negli ultimi anni dalle principali società scientifi che internazionali anche nel corso di “Consensus Conferences”

che hanno portato alla stesura di documenti di consenso condivisi ³. Da segnalare inoltre le Linee Guida dell’AACE del 2011 ¹ e dell’En- docrine Society del 2014 ².

2

CRITERI DI CURA DELL’ACROMEGALIA

nee guida ⁴, quando si utilizzavano dosaggi ra- dioimmunologici, venivano considerati sicuri valori di GH random inferiori a 2,5 µg/l e di GH nadir inferiore a 1,0 µg/l in corso di curva da carico con glucosio (OGTT). Con l’avven- to delle metodiche di dosaggio ultrasensibili è stato proposto di ridurre i cut-off a 1,0 µg/l e 0,4 µg/l, rispettivamente per GH random e GH nadir in corso di OGTT ⁵, sebbene ad oggi non esistano studi di correlazione tra que- sti nuovi criteri biochimici e mortalità dei pa- zienti acromegalici. Al di là, tuttavia, degli spe- cifici cut-off, è risultata evidente negli ultimi anni la necessità di una standardizzazione ed armonizzazione dei dosaggi ormonali in quan- to oggi abbiamo a disposizione numerosi kit con risultati spesso contrastanti ^{10, 11}. Questo concetto è valido non solo per il GH ma anche per l’IGF-I. Per quest’ultimo infatti esistono due aspetti critici, uno correlato alla comples- sità del dosaggio che richiede la separazione e l’estrazione dell’ormone dalle proteine di tra- sporto e l’altra dalla scarsa adeguatezza degli intervalli di normalità che andrebbero definiti in ciascun laboratorio su almeno 700 soggetti sani stratificati per decadi di età ⁵. In attesa che vengano definiti rigorosi criteri di standardiz- zazione inter-laboratori dei dosaggi di GH ed IGF-I, l’indicazione attuale è quella di cercare di centralizzare il più possibile la gestione del paziente con acromegalia identificando un la- boratorio di riferimento per tutto il periodo di monitoraggio della malattia in corso di tratta- mento.

Un terzo aspetto che emerge dalla anali- si dei dati della letteratura e dall’acquisizione delle raccomandazioni delle linee guida è la necessità di adattare i criteri di risposta biochi- mica al tipo di trattamento dell’acromegalia.

Come si accennava all’inizio, oggi abbiamo a disposizione molte opzioni terapeutiche che richiedono un approccio specifico per valutare la risposta biochimica. Nei pazienti trattati con neurochirurgia, il riscontro di un GH nadir

<0,4 µg/l in corso di OGTT nelle prime setti- mane post-intervento fornisce una informazio- ne valida ed affidabile per definire la remissio- ne dell’acromegalia, anche in presenza di valori clinici. Il GH è un marker diretto dell’adeno-

ma ipofisario mentre l’IGF-I rappresenta un marcatore di attività periferica. Da un punto di vista strettamente clinico-prognostico, studi epidemiologici hanno dimostrato in manie- ra inequivocabile una stretta correlazione tra elevati livelli circolanti sia di GH che IGF-I e la mortalità dei pazienti acromegalici ^{6, 7} che risulta significativamente ridotta dalla stretta normalizzazione dei valori ormonali. Il con- cetto di risposta biochimica binaria è stato messo in discussione negli ultimi anni in rela- zione al fatto che in una percentuale non tra- scurabile di pazienti (circa il 30%) si osserva una risposta discordante del GH e dell’IGF-I alle terapie dell’acromegalia. La situazione più frequente è quella in cui sono presenti elevati livelli di IGF-1 con “normali” livelli di GH.

Il significato diagnostico e l’impatto clinico- prognostico correlati alla risposta biochimica discordante sono ancora incerti, anche se al- cuni ritengono che l’IGF-I possa essere con- siderato un marcatore più affidabile di attività di malattia rispetto al GH ² in relazione ad una più stretta correlazione con alcuni end-point clinici come il metabolismo glucidico ⁸. Altri invece ritengono che, soprattutto per i pazienti in trattamento con analoghi della somatosta- tina (SSA), la valutazione del GH possa for- nire maggiori informazioni soprattutto per quel che oggi definiamo “acromegalia extra- epatica”, ossia quella condizione caratterizzata dalla persistenza di malattia attiva quale effetto del GH in eccesso a livello dei tessuti periferi- ci pur in presenza di valori circolanti normali di IGF-I. Sulla base di questi aspetti, rimane ancora controverso come si debbano gestire i pazienti con risposta biochimica discordante e sicuramente al momento l’unico approccio ragionevole è quello di mantenere uno stretto follow-up ⁵ tenendo conto non solo dei dati biochimici ma anche di aspetti clinici correlati ai sintomi e alle comorbidità ⁹.

Un secondo aspetto emerso negli ultimi anni e che è stato preso in considerazione dalle linee guida che si sono succedute nel tempo è quello di dover adattare i criteri biochimici alle nuove metodiche di dosaggio ⁵. Nelle prime li-

2 Terapia chirurgica

P. Pacca, M. Zoli, F. Zenga, D. Mazzatenta

10

dell’adenoma infl uenzano signifi cativamente la possibilità di remissione. Sono stati quindi sviluppati specifi ci strumenti clinici fi nalizzati ad una più rapida identifi cazione dell’acrome- galia e delle comorbilità tipiche ^{2, 3}, e test bio- chimici sempre più raffi nati per la valutazione di GH e IGF-I ⁴, con conseguente ridefi nizio- ne dei cut-off diagnostici basali e dopo test con carico di glucosio (OGTT) per la diagnosi e la defi nizione di cura ⁵, seppure alcuni aspetti diagnostici importanti rimangano dibattuti.

Dal punto di vista terapeutico, la chirurgia rappresenta oggi il gold standard per la gran parte dei tumori GH-secernenti (fi nalizzata all’exeresi radicale nei micro e macroadenomi intrasellari, e debulking nei macroadenomi ad estensione extrasellare, con oltre il 95% dei pa- zienti operati per via transnasosfenoidale), per i vantaggi in termini di remissione e costi rispetto ad altre terapie, e l’ottimo profi lo di sicurezza ⁶.

TECNICA ENDOSCOPICA ENDONASALE 2D HD E 3D HD

Il primo infruttuoso tentativo di exeresi di un adenoma ipofi sario in un paziente acro- megalico fu eseguito nel 1893 dai neurochi- eFFiCACiA

L’acromegalia è una patologia rara (prevalen- za ed incidenza stimate in Europa 2,8-13,7 casi/100,000 abitanti e 0,2-1,1 casi/100,000 abitanti/anno; età mediana alla diagnosi 40,5- 47 anni, simili tra i due sessi ¹) causata dal persistente incremento dei livelli di ormone della crescita (growth hormone, GH) e del suo eff ettore insulin-like growth factor 1 (IGF-1), sostenuto in >90% dei casi da un adenoma ipofi sario GH-secernente.

Dal punto di vista clinico, l’acromegalia si caratterizza per la presenza di modifi cazioni somatiche, iperplasia/ipertrofi a degli organi interni, patologie metaboliche, cardiovascola- ri, respiratorie, riproduttive e neoplastiche, a loro volta responsabili di un netto incremento della mortalità, oltre ad alterazioni neurologi- che e del visus dovute alla crescita della lesione ipofi saria ^{2, 3}. Essendo la presentazione clinica insidiosa (i.e. sintomi aspecifi ci e talvolta lievi), la patologia rimane sottostimata e la diagnosi è spesso ritardata (in media 4,5-5 anni dalla comparsa dei sintomi), con importanti riper- cussioni terapeutiche e prognostiche, in quan- to solo parte delle manifestazioni/comorbilità sono reversibili con la terapia, e le dimensioni

3 Terapia farmacologica

V. Cambria, C. Urbani, N. Prencipe, F. Bogazzi, R. Cozzi

18

3.1 analoghi della somatostatina di prima generazione

(octreotide, lanreotide)

dominante di SSTR2 e SSTR5 a livello dei tumori somatotropi è alla base dell’effi cacia clinica di octreotide e lanreotide sia nel ridur- re l’ipersecrezione di GH e della sua molecola eff ettrice, l’Insulin Growth Factor 1 (IGF1), sia nel controllare la crescita tumorale.

Numerosi studi hanno valutato gli eff etti di octreotide e lanreotide nel trattamento dell’a- cromegalia.

EFFICACIA

Efficacia biochimica

Gli SSA si sono dimostrati estremamente ef- fi caci nel controllare l’ipersecrezione di GH e di IGF1 riducendone i livelli nella maggior parte dei pazienti (solo una minima quota, infatti, risulta completamente non responsiva a questa categoria di farmaci).

Le percentuali di controllo biochimico da parte degli SSA di prima generazione (defi ni- to come normalizzazione dei livelli di IGF1 per range d’età e riduzione di GH <2,5 µg/l), sono ampiamente divergenti rispecchiando le diversità degli studi presenti in letteratura per tipologia del disegno sperimentale (caratte- Gli analoghi della somatostatina (SSA), in

particolare quelli di prima generazione octre- otide e lanreotide, sono diff usamente utilizza- ti per il trattamento medico dell’acromegalia.

Il loro eff etto è mediato dall’interazione con le 5 sottoclassi del recettore della somatostatina, (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 ed SSTR5), scoperti tra il 1992 e il 1994 ¹. Il legame della somatostatina e degli SSA agli SSTR attiva nu- merose vie di trasduzioni del segnale. Gli eff etti inibitori sulla secrezione di GH sono mediati principalmente dall’inibizione dell’adenila- to ciclasi e dall’inibizione del canale del Ca⁺⁺

e dall’attivazione di quelli del K⁺, con l’eff etto netto di ridurre i livelli citoplasmatici di Ca⁺⁺.

Gli SSA hanno diversa affi nità per ciascun sottotipo recettoriale; octreotide e lanreotide legano preferenzialmente SSTR2 e SSTR5, hanno moderata affi nità per SSTR3 e bas- sa affi nità per SSTR1 e SSTR4; al contrario il più recente multi-ligando pasireotide si lega con più alta affi nità ai sottotipi SSTR1, SSTR2, SSTR3 e SSTR5. Nell’uomo, i tu- mori GH secernenti esprimono più fre- quentemente SSTR2 (più del 95%), SSTR5 (più dell’85%), SSTR3 e SSTR1 (entrambi espressi in più del 40%). SSTR4, invece, è stato isolato raramente ². L’espressione pre-

31

3.2 Dopamino-agonisti (cabergolina)

L.F.S. Grasso, M. Di Cera, A. Colao, R. Pivonello

tuttavia nel corso degli anni si è sempre più li- mitato il suo utilizzo a causa di un’incompleta risposta biochimica, una scarsa tolleranza dei pazienti al farmaco e la necessità di multiple somministrazioni giornaliere. La BRC ad oggi non rientra tra i farmaci raccomandati nel trattamento dell’acromegalia, essendo ef- fi cace in appena il 10% dei pazienti. La ca- bergolina (CAB) è il dopamino-agonista più utilizzato oggi, è anch’esso un ergot-derivato, caratterizzato da un’elevata selettività per i re- cettori D2e da una più lunga durata d’azione (circa 65 ore) che ne permette una sommi- nistrazione da una a tre volte la settimana.

Rispetto alla BRC, la CAB è nota per essere più effi cace e meglio tollerata nel trattamento di pazienti con adenoma ipofi sario. La CAB è ampiamente utilizzata da più di tre decadi nel trattamento della malattia di Parkinson e nell’iperprolattinemia, pochi studi sono stati invece condotti per valutare l’effi cacia di que- sto farmaco nel trattamento dell’acromegalia, principalmente a causa della maggiore effi ca- cia degli SSA nel trattamento dell’acromega- lia che hanno portato ad uno scarso utilizzo della CAB nella pratica clinica. La CAB inol- tre pur rappresentando un’opzione terapeuti- ca nella terapia medica dell’acromegalia viene utilizzata fuori indicazione, non essendo mai stata richiesta l’autorizzazione all’immissione in commercio per questa patologia.

risulTaTi BioCHiMiCi

In accordo alle linee guida sulla terapia dell’acromegalia, la CAB è indicata in pa- In condizioni fi siologiche, la dopamina

stimola la secrezione di GH a livello ipofi sa- rio, tuttavia più di 30 anni fa è stato dimo- strato che i dopamino-agonisti (DA) hanno un eff etto paradosso in pazienti aff etti da adenoma ipofi sario GH-secernente, soppri- mendo la secrezione di GH. I meccanismi che determinano questo eff etto inibitorio dei DA ad oggi sono ancora sconosciuti. È stata inoltre ampiamente dimostrata l’espressione dei recettori dopaminergici (DR) negli ade- nomi ipofi sari GH-secernenti, in particolare del sottotipo D2 che risulta essere il sottoti- po maggiormente espresso. I DA rappresen- tano, infatti, i primi farmaci utilizzati nella terapia dell’acromegalia. Tuttavia l’utilizzo di questi farmaci è stato progressivamente ridotto negli anni, grazie all’introduzione degli analoghi della somatostatina (SSA), farmaci in grado di normalizzare i livelli di GH e IGF-I in una percentuale signifi cati- vamente maggiore di pazienti. Ad oggi, i DA vengono utilizzati in pazienti selezionati, con concomitante iperprolattinemia o con mo- desta attività di malattia, soprattut to ad alte dosi ed in associazione con gli SSA.

effiCaCia

Tra i DA, la bromocriptina (BRC) è un far- maco ergot-derivato con proprietà di agonista del recettore dopaminergico D2, con un’e- mivita relativamente breve (12-14 ore), per cui va assunta in due o tre somministrazioni giornaliere. La BRC era storicamente usata come terapia di prima linea per l’acromegalia,

3.3 GH antagonista: il Pegvisomant

M. Ragonese, S. Cannavò, S. Chiloiro, A. Giampietro, A. Bianchi, L. De Marinis

36

parte dei metodi di dosaggio di corrente uti- lizzo, e in parte al reale incremento dei livelli di GH endogeno causato dalla riduzione del feedback negativo, conseguente al decremen- to della concentrazione di IGF-1 ². È impor- tante ricordare, comunque, che l’improvviso aumento dei livelli di GH durante terapia con Peg-V può anche rappresentare un indicatore di crescita del tumore ipofi sario ¹.

L’obiettivo della terapia con Peg-V consiste nella stabile normalizzazione dei livelli sierici di IGF-1. Tuttavia, affi nché tale valutazione sia attendibile è necessario che si disponga di un affi dabile metodo di determinazione delle concentrazioni di IGF-1: problemi di stan- dardizzazione dei dosaggi (per la disponibilità in commercio di kit con diff erenti metodo- logie di analisi) e la diffi coltà di identifi care un corretto intervallo di normalità (essendo specifi co per età e, secondo alcuni, anche per sesso) possono compromettere la corretta va- lutazione dell’effi cacia del trattamento ¹.

I trial clinici controllati, condotti in gran parte prima della commercializzazione del farmaco, hanno dimostrato che il trattamen- to con Peg-V è potenzialmente capace di nor- malizzare i livelli di IGF-1 in oltre il 90% dei pazienti trattati ³, mentre studi clinici post- marketing hanno messo in evidenza una per- centuale di pazienti pienamente responsivi alla terapia decisamente inferiore, raramente superiore al 70% ². Questa diff erenza di rispo- sta alla terapia, fra trial clinici e studi condotti

“nella vita reale”, può trovare una spiegazione nella frequente prescrizione di dosi di farma- co non pienamente adeguate alle reali esigenze del paziente, nella inerzia che alcuni medici Il Pegvisomant (Peg-V) ha rappresentato

la seconda rivoluzione, dopo l’introduzione degli analoghi della somatostatina (SSA), nel trattamento farmacologico dell’acrome- galia.

Complessivamente, i pazienti candidati a questo tipo di trattamento rappresentano fi no a circa il 40% di tutti gli acromegalici non curati dalla chirurgia ¹.

Il meccanismo d’azione del Peg-V con- templa il blocco stabile del recettore del GH (GHR) sia a livello epatico che di tutti i tessuti capaci di secernere IGF-1 in seguito alla stimolazione esercitata dal GH. Pertanto, il farmaco svolge un’azione di antagonismo nei confronti di tale or- mone ².

Il blocco del recettore provoca come ef- fetto diretto la riduzione della secrezione di IGF-1, consentendo il controllo della ma- lattia e il miglioramento del quadro clinico nel 60-90% dei casi ^{1, 3}.

eFFicacia

risultati bioCHimiCi

Per la valutazione della effi cacia della terapia con Peg-V l’unico parametro valido nella co- mune pratica clinica è il livello circolante di IGF-1 ¹. I livelli sierici di GH non sono ridot- ti dal farmaco e, anzi, vanno incontro (soprat- tutto durante il periodo iniziale di trattamen- to) ad un sostenuto incremento imputabile in parte alla cross-reazione del GHR-anta- gonista con il GH endogeno, nella maggior

45

3.4 Nuovi analoghi della

somatostatina: pasireotide

F. Gatto, S. Frara, C. Campana, D. Ferone, A. Giustina

quanto osservato per octreotide. Questo processo può portare a una maggior quota di recettore biologicamente attivo presente sulla membrana cellulare, anche dopo tratta- mento prolungato ^{4, 5}.

Pasireotide è utilizzato nel trattamen- to dell’acromegalia nella sua formulazione long-acting (LAR), sviluppata coniugando la molecola con polimeri biodegradabili ⁶. Questa tecnologia, già testata e largamente utilizzata per la formulazione di octreotide LAR, permette il rilascio del farmaco per un periodo di tempo prolungato (un’iniezione ogni 4 settimane) e il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche stabili (steady- state) già dopo la terza somministrazione ^{2, 7}. Efficacia: risultati

BiocHimici E cliNici

Nel 2014 è stato pubblicato uno studio di fase III, prospettico, randomizzato, in dop- pio cieco (studio C2305) volto a comparare Il pasireotide è un analogo della somato-

statina (SSA) di seconda generazione. La sua molecola è un cicloesapeptide a lunga emivi- ta (circa 24 h), metabolicamente stabile, che presenta un ampio spettro di affi nità per i re- cettori della somatostatina (SSTR) ¹. In par- ticolare, rispetto agli SSA di prima di gene- razione (octreotide e lanreotide), pasireotide mostra un’affi nità di legame maggiore per il recettore SSTR5 (>30 volte vs. octreotide e

>100 volte vs. lanreotide), e per i recettori SSTR1 e SSTR3. L’affi nità verso SSTR2 ri- sulta invece lievemente inferiore rispetto agli SSA di prima generazione, benché si attesti sempre su valori nell’ordine delle nanomoli (Tabella 3.4.I) ^{2, 3}.

Pasireotide presenta caratteristiche far- macologiche diff erenti rispetto agli SSA di prima generazione, soprattutto per quan- to riguarda le sue interazioni con SSTR2.

Dopo il legame con il recettore bersaglio, pasireotide determina infatti una minore desensitizzazione e un più rapido traffi cking intracellulare del recettore stesso rispetto a

tabella 3.4.i. affi nità di legame della somatostatina endogena (isoforma 14 aminoacidi, sriF-14), di octreotide, lanreotide e pasireotide per i diversi sottotipi di recettore della somatostatina (modifi cata da:

patersenn et al. ²).

caratteristica ligando sstr1 sstr2 sstr3 sstr4 sstr5

affi nità di legame* sriF-14 0.93±0.12 0.15±0.02 0.56±0.17 1.5±0.4 0.29±0.04 (eC50, nmol/l)

octreotide 280±80 0.38±0.08 7.1±1.4 >1000 6.3±1.0

lanreotide 180±20 0.54±0.08 14±9 230±40 17±5

pasireotide 9.3±0.1 1.0±0.1 1.5±0.3 >100 0.16±0.01

ssr: recettori della somatostatina; eC50: concentrazione che produce il 50% dell’effetto massimo del ligando.

*affi nità di legame espressa come media ± errore standard del valore eC50 espresso in nmol/l.

3.5

3.5.1

nuove prospettive

Alte dosi di analoghi della somatostatina in acromegalia somatostatina in acromegalia

M. Doga, S. Frara, A. Giustina, G. Mazziotti

52

plateau quando si utilizzano i dosaggi massi- mi convenzionali degli SSA di prima genera- zione (30 mg ogni 28 giorni per l’octreotide LAR e 120 mg ogni 28 giorni per il lanreotide ATG) ed esperienze condotte in pazienti con tumori neuroendocrini hanno evidenziato una signifi cativa variabilità delle concentra- zioni sieriche di principio attivo e solo par- ziale saturazione dei recettori della somatosta- tina a livello delle cellule tumorali quando si utilizzano i massimi dosaggi convenzionali di SSA ^{8, 9}. Questi dati hanno portato ad ipotiz- zare un miglioramento dell’effi cacia terapeu- tica dei SSA con dosaggi superiori a quelli convenzionali ⁹ e le attuali linee guida con- sigliano l’ottimizzazione del trattamento con SSA aumentando la dose oppure accorciando i tempi di somministrazione nei pazienti par- zialmente responsivi ai dosaggi convezionali ³. alte dosi di ssa: dati

di efficacia

Il primo studio osservazionale-non rando- mizzato che ha valutato in maniera specifi ca gli eff etti terapeutici degli SSA ad alto dosag- gio è stato condotto da Colao et al. su una coorte di pazienti acromegalici trattati con 3 dosaggi di octreotide LAR, 20, 30 e 40 mg ogni 28 giorni ¹⁰. Il braccio di trattamento era defi nito sulla base della risposta clinica, for- nendo quindi una informazione sulla risposta al trattamento nella real-life. Circa il 60% dei pazienti studiati richiedeva un aumento di dosaggio da 20 mg a 30 mg ogni 28 giorni dopo i primi 3 mesi di terapia e un altro 20%

Gli analoghi della somatostatina (SSA) di prima generazione (octreotide LAR e lanreotide ATG), rappresentano il gold standard farmacologico per il trattamento dell’acromegalia ^1-3. Un aspetto frequent- emente dibattuto nella comunità scientifi ca è quello che riguarda l’estrema variabilità di risposta biochimica al trattamento con SSA, con percentuali di successo che nei vari studi clinici passano dal 20-25% al 80-90% delle popolazioni studiate ⁴. Nella real-life le per- centuali di successo si attestano intorno al 30-40% ⁵. Se si analizzano in dettaglio le caratteristiche dei pazienti che non raggiun- gono i target biochimici in corso di terapia con SSA, si osserva come circa il 50-60% di essi presenti comunque una risposta parziale al trattamento farmacologico sia in termini di riduzione clinicamente signifi cativa dei valori di GH e IGF-I, sia di una riduzione delle dimensioni dell’adenoma ipofi sario

3, 6, 7. Questi pazienti non possono essere con- siderati resistenti ai SSA ma piuttosto vanno defi niti come “parzialmente responsivi” al trattamento farmacologico ⁶. I meccanismi alla base della resistenza parziale sono proba- bilmente diversi da quelli responsabili della resistenza completa. Possono entrare in gioco fattori correlati all’adenoma, quali alterata af- fi nità o distribuzione recettoriale ⁶; ma pos- sono anche entrare in gioco fattori correlati allo schema terapeutico del farmaco (dose e frequenza delle somministrazioni) in grado di condizionare la farmacocinetica dell’analogo e la saturazione dei recettori specifi ci ⁸. Infat- ti, studi di farmacocinetica e farmacodinami- ca hanno dimostrato che non esiste un eff etto

57

3.5.2 Terapia di combinazione

M. Martino, G. Arnaldi

reSiSTenZA AllA monoTerAPiA eD inDicAZioni

AllA TerAPiA combinATA

I farmaci attualmente utilizzati nel trattamen- to dell’acromegalia comprendono gli analoghi della somatostatina (SSA) octreotide, lanreo- tide ATG e pasireotide, il dopamino-agonista (DA) cabergolina e l’antagonista recettoriale del GH pegvisomant (Peg-V) ².

Dosi convenzionali di octreotide a rilascio prolungato (octreotide LAR 20-30 mg/28 giorni) o lanreotide ATG (60-120 mg/28 gior- ni) normalizzano l’IGF-1 nel 38-85% dei casi e riducono i livelli di GH a <2,5 μg/l nel 33- 75% dei casi (l’ampia variabilità tra gli studi in termini di risposta alla terapia è, almeno in parte, dovuta ai diff erenti criteri di selezione dei pazienti); uno shrinkage tumorale signifi ca- tivo (>20% del volume) è stato documentato nel 66% e 63% dei pazienti trattati rispettiva- mente con octreotide LAR e lanreotide ATG ¹. Fattori predittivi positivi di risposta sono sesso femminile, età avanzata, ipointensità T2 alla RM, elevata espressione tumorale dei re- cettori tipo 2 della somatostatina, elevata po- sitività immunoistochimica AIP, basso indice Ki67, pattern tumorale densamente granula- to alla microscopia elettronica. Pazienti con mutazioni del gene AIP o con acrogigantismo X-linked mostrano invece resistenza totale o parziale agli SSA.

Nonostante la defi nizione di resistenza al trattamento sia tuttora controversa, nei casi di risposta clinico-biochimica parziale o assente (40-50% dei pazienti) e/o di shrinkage tumo- rale assente o non signifi cativo dopo almeno Nei pazienti acromegalici il mancato

controllo di malattia si associa ad un tasso di mortalità doppio rispetto alla popolazione generale, per cause cardiovascolari, respira- torie e neoplastiche. L’eccesso di mortalità può essere corretto con la riduzione dell’or- mone della crescita (GH) e la normalizza- zione dei livelli di insulin-like growth factor 1 (IGF-1) ^{1, 2}.

Normalizzazione biochimica, riduzione della mortalità, controllo dei sintomi e della massa tumorale e conservazione della funzio- ne ipofi saria residua costituiscono i principali obiettivi terapeutici nell’acromegalia. Nono- stante non vi sia ancora accordo sui target di GH ed IGF-1 che meglio correlano con prevenzione delle comorbidità ed inversione del rischio di mortalità, il controllo di ma- lattia è correntemente defi nito come IGF-1 nella norma secondo i range attesi per età e sesso, GH random <1 μg/l e/o GH nadir du- rante carico orale di glucosio (OGTT) dopo chirurgia ipofi saria <1,0 μg/l (o, in relazione al saggio usato, <0,4 μg/l). Data la variabilità dei saggi per GH ed IGF-1, è cruciale valu- tare il singolo paziente con le stesse modalità per tutta la durata di trattamento ^1-3.

La chirurgia ipofi saria rappresenta la strategia di prima linea, con un tasso di re- missione iniziale variabile da 40-50% (ma- croadenoma) a 75-85% (microadenoma).

La terapia medica è usualmente intrapresa a scopo adiuvante in caso di insuccesso chirur- gico, ma anche come prima scelta quando le possibilità di guarigione chirurgica sono scarse o nulle. La radioterapia è considerata terapia di terza linea ^{1, 3}.